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REVISIÓN

Resumen

El síndrome de Rendu-Osler-Weber es un trastorno here-ditario de los vasos sanguíneos, con gran variedad de manifes-taciones clínicas que predisponen a fenómenos hemorrágicos (epistaxis, hemorragia digestiva) asociados a telangiectasias en piel y mucosas, acompañados generalmente de anemia ferropriva secundaria. Dichas manifestaciones generalmente subestiman la presencia de otras malformaciones arterioveno-sas en órganos como pulmón y cerebro, cuyas complicaciones pueden determinar un riesgo vital para el paciente. La sospe-cha dada por alguno de los eventos descritos, sumado a la presencia de antecedentes familiares con la misma patología, obligan a realizar la búsqueda activa de malformaciones arte-riovenosas en órganos potencialmente afectados para evaluar la posibilidad de un eventual tratamiento, el cual ante cual-quier tipo de manifestación, y según avala la literatura, sigue siendo sintomático.

Palabras clave: Síndrome de Rendu-Osler-Weber, telan-giectasia hemorrágica hereditaria, malformación arteriove-nosa.

Antonio Guglielmetti V.,1 Álvaro Rodríguez C.,a Rodrigo Conlledo V.,a Iván Vial P.21Depto. de Dermatología, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile, 2Unidad de Radiología, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar, Chile, a Interno de Medicina, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile

Síndrome de Rendu-Osler-Weber en Paciente Adulto: Reporte de un Caso y Revisión de la Literatura

Correspondencia: Antonio Guglielmetti Valenzuela.E-mail: [email protected]

Summary

Osler-Weber-Rendu syndrome is an inherited disorder of the vessels, with a great variety of clinical manifestations that predispose to hemorrhage (epistaxis, gastrointestinal bleeding) associated to telangiectasis in skin and mucoses, usually with secondary ferropenic anemia. Those manifestations generally underestimate the presence of other arteriovenous malforma-tions in organs like lungs and brain, where complications are of vital risk for the patient. The suspect given by any of the events described previously, added to the presence of family medical history for the same disorder, make necessary an active search of arteriovenous malformations in potentially affected organs to evaluate the possibility of an eventual treatment, which is for any type of manifestation and according to the literature, still symptomatic.

Key words: Osler-Weber-Rendu syndrome, hereditary hemorrhagic telangiectasia, arteriovenous malformation.

INTRODUCCIÓNEl síndrome de Rendu-Osler-Weber (ROW), también

conocido como Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (THH), es un trastorno hereditario de los vasos sanguíneos, de carácter autosómico dominante, con una gran variedad de manifestaciones clínicas que predisponen a la hemorragia y a la comunicación arteriovenosa. La epistaxis, los fenóme-nos hemorrágicos digestivos con anemia ferropriva secun-daria o sin ella, acompañados de telangiectasias en piel y mucosas, son los elementos clínicos más relevantes. Dichas manifestaciones aparecen con el paso de los años, siendo habitual, además, la presencia de malformaciones arte-riovenosas (MAV) en órganos como pulmón, cerebro e

hígado. Por ende, ante la sospecha dada por alguno de los eventos descritos o por el antecedente de familiares de primer grado con la misma patología, se deberá realizar un cuidadoso seguimiento por especialistas en búsqueda de compromiso en los órganos frecuentemente afectados.

CASO CLÍNICOPaciente de sexo femenino de 63 años, con sín-

drome de ROW en tratamiento permanente con ácido tranexámico, con historia de múltiples hospitalizaciones por episodios de hemorragia nasal y digestiva, acompañadas de anemia crónica, hipertensión arterial esencial e insuficien-cia cardiaca congestiva. Refiere antecedentes familiares de síndrome de ROW en madre, hermanos e hijos. Consultó en la unidad de urgencias por un cuadro de siete días de

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evolución caracterizado por múltiples episodios espontá-neos y autolimitados de epistaxis de moderada cuantía, asociado a fatigabilidad, disnea de reposo y ortopnea de tres almohadas. Al examen físico destacaban cara y muco-sas pálidas con múltiples lesiones vasculares tipo nevus estelares en piel de mejillas, ambos pabellones auriculares, extremidades superiores y manos acompañados de lesiones similares en mucosa oral (lengua y paladar) (Figura 1 a-e). En el cuello se apreciaba ingurgitación yugular en 30°, con reflujo hepatoyugular presente. Al examen cardiopulmonar tenía un soplo aórtico eyectivo y murmullo pulmonar dis-minuido en ambas bases. Se tomaron exámenes de labo-ratorio, destacando una hemoglobina de 4,2 mg/dl (valor normal 12,3-15,3), hematocrito 14% (valor normal 35-47), eritrocitos 2,03 millones x mm3 (valor normal 3,9-5,8), e INR 1,32 (valor normal < 1,2). Traía con ella el informe de una endoscopía digestiva alta realizada previamente, donde era posible apreciar malformaciones vasculares en la mucosa del esófago y estómago (Figura 2). Ingresó con los diagnósticos de anemia crónica reagudizada secundaria a epistaxis e insuficiencia cardíaca descompensada, capacidad funcional II-III. Como plan inmediato se realizó hemosta-sia de la zona sangrante, estabilización hemodinámica en base a régimen de sueros y transfusión de tres unidades de glóbulos rojos, respondiendo favorablemente. Durante los primeros días de hospitalización, la paciente evolucionó con nuevos episodios de epistaxis, variando entre escasa y moderada cuantía, siendo tratados con expansión de volumen mediante sueros y múltiples transfusiones de glóbulos rojos, mejorando progresivamente sus parámetros hematológicos. Fue evaluada por Otorrinolaringología, y se sugirió mantener el taponamiento nasal como medida de sostén. Se decidió realizar estudio vascular completo con angioTAC de cerebro, tórax, abdomen y pelvis con con-traste, encontrándose múltiples malformaciones vasculares intra-hepáticas (Figura 3 a-c), asimetría renal (Figura 3 d y e) secundaria a hipoplasia de la arteria renal derecha (Figura 4 a), y origen anómalo de la arteria hepática común (Figura 4 b y c). Evolucionó favorablemente desde el punto de vista clínico y de laboratorio (últimos parámetros fueron hema-tocrito 28,3% y hemoglobina de 8,9 g/dl), por lo que se decidió su alta con controles periódicos por Hematología y Otorrinolaringología, sin modificación de su régimen far-macológico previo.

DISCUSIÓNEl síndrome de ROW es un desorden vascular genético

hereditario autosómico dominante, caracterizado por presen-tar lesiones telangiectásicas mucocutáneas, asociadas a epistaxis, hemorragia gastrointestinal y anemia ferropriva.(1) Dichas

Figura 1. (a) Múltiples lesiones purpúricas y telangiectásicas distribuidas en la superficie lingual. (b) Otra visión de la fotografía anterior, donde es posible apreciar telangiectasias de aspecto rojo rutilante, sugerentes de sangrado reciente. (c) Piel de la mejilla izquierda con varias lesiones telan-giectásicas, destacando una lesión papular de 1 x 1 cm en el centro de la mejilla. (d) Falange distal con lesión vascular telangiectásica. (e) Múltiples lesiones telangiectásicas de ± 0,5 mm en el dorso del pabellón auricular.

Figura 2. (a) Endoscopia digestiva alta. Es posible apreciar un área pequeña de color violáceo en la mucosa esofágica distal a 25 cm, cercana a la zona de unión con el estómago. (b) Imagen violácea compatible con angiectasia, a nivel del ángulo gastroesofágico. (c) Lesión petequial de ± 1 x 1 cm en el fondo gástrico, de aspecto vascular. (d) Amplificación de la lesión anterior. Se observa una lesión bien delimitada, rojiza, sin evidencia de sangrado activo, compatible con telangiectasia.

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lesiones están constituidas por dilataciones de pequeños vasos, debido a defectos congénitos del tejido conectivo en el subendotelio. Presenta una incidencia que va desde 1/5.000 hasta 1/8.000 habitantes.(2) Las manifestaciones no están presentes al nacimiento y van desarrollándose con el curso de los años. Un 70% de los pacientes con síndrome de ROW ya ha presentado algún signo de la enfermedad a los 16 años,(3) y un 90%, a los 40 años.(2) En su patogénesis se han encontrado mutaciones en al menos cuatro genes; la mutación más importante se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9, específicamente en el gen de la endo-glina, llamada HTT1. La segunda mutación se ubica en el brazo largo del cromosoma 12, en un gen llamado ALK-1 (receptor de activina tipo kinasa 1), que constituye el HTT2. En los pacientes portadores del síndrome combinado de poliposis juvenil con ROW se describe una mutación del gen MADH4 en el cromosoma 18. Se ha descrito, además, la pres-encia de un nuevo gen en el cromosoma 5, que establecería el HTT3.(1, 2) La endoglina y ALK-1 codifican una glicopro-teína integral de membrana expresada en gran cuantía en las células del endotelio vascular, que actúa como receptor de superficie para el factor de crecimiento transformación (TGF- ), y que tendría una función primordial en el pro-

ceso de angiogénesis, y con ello, en la mantención de la integridad de dicho endotelio.(1-4)

En relación a las manifestaciones clínicas de la enfer-medad, la epistaxis es la forma de presentación más fre-cuente.(1, 5) Las telangiectasias mucocutáneas ocurren aproximadamente en un 75% de los casos, apareciendo generalmente a partir de los 20 años de edad, e incremen-tándose en tamaño y número con los años. Estos hallazgos evidentes con frecuencia subestiman otros aspectos de la enfermedad que pueden amenazar la vida, como MAV en pulmón, hígado y cerebro. Con la tecnología actual y el establecimiento de programas de tamizaje se ha esti-mado que por lo menos existe un 15%-33% de pacientes con MAV pulmonares,(6) un 41%-78% con compromiso hepático(7) y un 10%-20% con malformaciones cerebrales.(8) Las MAV pulmonares son asintomáticas en la mayoría de los pacientes;(9) sólo un tercio de los afectados tienen sín-tomas sugerentes de comunicaciones vasculares de dere-cha a izquierda con hipoxemia significativa.(10) A pesar de ésto son pacientes en riesgo de complicaciones; las más frecuentes son secuelas neurológicas secundarias a embo-lismos paradojales en el sistema nervioso central, absce-sos cerebrales secundarios a embolias sépticas, y crisis isquémicas transitorias en los pacientes con MAV pulmo-nares silentes.(9) En embarazadas incluso se describe un mayor riesgo de hemo y neumotórax.(9) Todo esto indica la necesidad de diagnosticar e intervenir tempranamente.

El compromiso hepático debe ser sospechado en

Figura 4. (a) AngioTAC abdominal con reconstrucción 3D, visión poste-rior-izquierda. Se observa la arteria renal derecha hipoplásica al compa-rarla con la arteria renal izquierda. (b) Visión anterior. Es posible ver una arteria hepática común de grueso calibre, ampliamente permeable, de trayecto tortuoso. Más abajo se encuentra la arteria renal izquierda. No es posible apreciar la arteria renal derecha, por encontrarse hipoplásica. (c) Visión posterior-derecha. La arteria mesentérica superior evidencia una variante que se bifurca y origina una gruesa arteria hepática tor-tuosa que se dirige al hilio del hígado. La rama inferior corresponde a la arteria mesentérica superior como tal, entregando la irrigación del intestino delgado.

Figura 3. (a) AngioTAC de cerebro con reconstrucción 3D, sin altera-ciones evidentes. (b) y (c) AngioTAC abdominal y pelviana, donde se pueden ver múltiples zonas de refuerzo anómalo con el contraste en el espesor del hígado, en especial en situación periférica, con diámetros de hasta 1,1 cm, más evidentes en el segmento 6 del lóbulo derecho y en los segmentos 2 y 3 del lóbulo izquierdo, sugerentes de malformaciones vasculares. (d) y (e) Asimetría renal significativa, alcanzando diámetros mayores aproximados de 7,1 cm el riñon derecho y 11,2 cm el riñón izquierdo.


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pacientes con THH que tienen hepatomegalia, soplo hepático o pruebas de función hepática anormal, y su diagnóstico puede ser establecido por tomografía axial computada, resonancia nuclear magnética, eco Doppler o angiografía. El compromiso de las MAV se genera por comunicaciones entre la arteria y venas hepáticas, resultando en manifes-taciones que se dan conforme al tipo de comunicación, su tamaño y la magnitud de la disminución del flujo sanguíneo al hígado. Así, una gran comunicación de izquierda a dere-cha puede causar insuficiencia cardiaca de alto flujo; comu-nicaciones entre la vena porta y la vena hepática pueden generar encefalopatía hepática secundaria a un sangrado del tracto gastrointestinal, y malformaciones entre la arte-ria hepática y la vena porta pueden causar hipertensión portal con várices esofágicas como consecuencia.(7)

Las MAV cerebrales generalmente son silentes, y se pueden manifestar como cefalea (presente en un 50% de los pacientes con THH), convulsiones y/o accidentes cerebro-vasculares de ciertas zonas por efecto de robo, hiperviscosidad por policitemia o hemorragia, con clínica secundaria variada como déficits sensitivo-motores, diplopía, vértigo, etc.(8) El curso natural de los pacientes con THH que tienen MAV cerebrales es desconocido; por ende, resulta de importancia la evaluación dirigida de ellos, ya sea con imagenología no invasiva (RMN es actualmente el mejor método de evaluación) o asistencia en centros neurológicos de referencia. La THH debe ser sospechada en pacientes con las manifestaciones clínicas descritas, sobre todo si tienen algún familiar de primer grado con la misma patología.

Existen cuatro criterios diagnóstico de consenso(11)

1) Epistaxis espontánea o recurrente.2) Múltiples telangiectasias mucocutáneas.3) Compromiso visceral (MAV gastrointestinales, cerebrales, pulmonares y/o hepáticas).4) Un familiar de 1er grado con THH.

Se necesitan como mínimo tres criterios para estable-cer el diagnóstico definitivo de THH. Sin embargo, debiese existir la confirmación por un test genético formal que busque mutaciones de los genes afectados. Como ya se mencionó anteriormente, la búsqueda dirigida de altera-ciones vasculares en pacientes con THH no debe olvidarse, sobre todo en el contexto de síntomas poco comunes como dolor de pecho severo, hipertensión pulmonar o falla hepática. El manejo de la THH es preferentemente sintomático. Si los pacientes presentan sangrado con com-promiso hemodinámico se intentará estabilización, con eventual uso de tapones nasales en caso de epistaxis o ablación endoscópica en caso de hemorragia gastrointes-tinal.(5) La cirugía puede ser útil si se requiere un control

urgente del sangrado o en caso de enfermedad recurrente. Actualmente la terapia hormonal sistémica de estrógeno-progesterona en mujeres es una alternativa avalada por la literatura para el manejo del sangrado.(12) El tratamiento de la anemia ferropriva es el mismo de los pacientes sin THH conforme a la severidad del cuadro anémico. En relación a las telangiectasias cutáneas, la terapia láser ha demostrado una mejoría estética considerable, reduciendo el tamaño de los vasos sanguíneos. El láser de colorantes de pulso lento, el láser diodo de 940 nm de longitud de onda y el láser Nd Yag 1064 nm han demostrado buenos resultados de eficacia y tolerancia.(13, 14) En cuanto a las MAV, el trata-miento de las MAV pulmonares es la embolización de los vasos fuentes con balón o espirales metálicos,(15) no habién-dose encontrado aún un tratamiento médico efectivo. En el caso de las MAV hepáticas, se plantea la ligadura de la arteria hepática para disminuir la sintomatología, pero con el riesgo de producir necrosis hepática y/o biliar. Además, se ha utilizado el trasplante hepático como alternativa tera-péutica.(7) El manejo de las MAV cerebrales es complejo; aún no se cuenta con estudios que avalen el rendimiento del tratamiento conservador versus el quirúrgico, por lo que la decisión de intervención debiese ser tomada balan-ceando los riesgos de la lesión en comparación con los de la intervención misma. Ninguna de estas intervenciones mencionadas impedirá la eventual recurrencia del cuadro.

CONCLUSIÓNEl síndrome de ROW es una entidad clínica poco

frecuente, con una gran variabilidad en su presentación clínica, que puede ir desde el simple hallazgo de telangiec-tasias mucocutáneas, a la presencia de MAV en órganos de vital importancia. Por esto su correcto manejo reviste una importancia real para el pronóstico y superviviencia de los pacientes, e incluye, además del tratamiento sintomático, la búsqueda activa de MAV en parénquimas como pulmón, hígado y cerebro.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: from

molecular biology to patient care. J Thromb Haemost 2010; 8(7):1447-56. 2. Cole SG, Begbie ME, Wallace GM, Shovlin CL. A new locus for hereditary hae-

morrhagic telangiectasia (HHT3) maps to chromosome 5. J Med Genet 2005; 42(7):577-82.

3. Wallace GM, Shovlin CL. A hereditary haemorrhagic telangiectasia family with pulmonary involvement is unlinked to the known HHT genes, endoglin and ALK-1. Thorax 2000; 55(8):685-90.

4. Gu Y, Jin P, Zhang L, Zhao X, Gao X, Ning Y, et al. Functional analysis of muta-Functional analysis of muta-tions in the kinase domain of the TGF-beta receptor ALK1 reveals different mechanisms for induction of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Blood 2006; 107:1951.

5. Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, Geisthoff UW, McDonald J, Proctor DD,

Antonio Guglielmetti V. y cols.


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et al. International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. J Med Genet published online June 23, 2009.

6. Cottin V, Plaunchu H, Bayle JY, Barthelet M, Revel D, Cordier JF. Pulmonary Arteriovenous Malformations in Patients with Hereditary Hemorrhagic Telan-giectasia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:994-1000.

7. Garcia-Tsao G. Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT). J Hepatol 2007; 46:499-507.

8. Fulbright RK, Chaloupka JC, Putman CM, Sze GK, Merriam MM, Lee GK, et al. MR of hereditary hemorrhagic telangiectasia: prevalence and spectrum of cerebrovascular malformations. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 19:477.

9. Shovlin CL, Jackson JE, Bamford KB, Jenkins IH, Benjamin AR, Ramadan H, et al. Primary determinants of ischaemic stroke/brain abscess risks are inde-pendent of severity of pulmonary arteriovenous malformations in hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thorax 2008; 63:259.

10. Shovlin CL, Letarte M. Hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary

arteriovenous malformations: issues in clinical management and review of pathogenic mechanisms. Thorax 1999; 54:714.

11. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Wester-mann CJ, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 2000; 91:66.

12. Jameson JJ, Cave DR. Hormonal and antihormonal therapy for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2004; 114(4):705-9.

13. Nymann P, Hedelund L, Haedersdal M. Long-pulsed dye laser vs. intense pulsed light for the treatment of facial telangiectasias: a randomized controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24(2):143-6.

14. Tierney E, Hanke CW. Randomized controlled trial: Comparative efficacy for the treatment of facial telangiectasias with 532 nm versus 940 nm diode laser. Lasers Surg Med 2009; 41(8):555-62.

15. Gupta S, Faughnan ME, Bayoumi AM. Embolization for Pulmonary Arterio-venous Malformation in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Decision Analysis. Chest 2009; 136:849-858.

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