resistencia en hiv bioq. maría eugenia ochiuzzi bioq. ariel gianecini htal. francisco j. muñiz
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RESISTENCIA EN HIV
Bioq. María Eugenia Ochiuzzi Bioq. Ariel Gianecini Htal. Francisco J. Muñiz
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. Linfocitos T . Células Dendríticas
. Linfocitos B . Stem Cells
. Macrófagos . Células NK
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CCR5 Infecta Macrófagos
Expresión en etapas tempranas
Expresión en etapas tardías
Infecta Linfocitos
VIRUS R5
VIRUS X4CXCR 4
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C5/X4
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Cuasiespecies
10 – 10 Virus/día 9 10
“Fitness” Viral
10 Mutaciones/día6
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Viral Sex
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SUBTIPOS VIRALES
Cuasiespecies
Viral Sex
Formas Recombinantes Circulantes
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B/F
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INHIBIDORES DE TR
INHIBIDORES DE FUSIÓN/ENTRAD
A
INHIBIDORES DE
INTEGRASA
INHIBIDORES DE P
ANTIRETROVIRALESANTIRETROVIRALES
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NRTI NRTI (Inhibidores nucleosídicos/ nucleotídicos de TR)
NucleosídicosNucleosídicos::-Análogos de timidina: -Análogos de timidina: Zidovudina (AZT ) Stavudina (D4T) Zidovudina (AZT ) Stavudina (D4T)
-No análogos de timidina: -No análogos de timidina: Lamivudina (3TC) Didanosina (DDI) Lamivudina (3TC) Didanosina (DDI) Zalcitabina (DDC) Abacavir (ABC) Zalcitabina (DDC) Abacavir (ABC) Emtricitabina (FTC)Emtricitabina (FTC)
Nucleotídicos:Nucleotídicos:Tenofovir (TFV)Tenofovir (TFV)
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NNRTI NNRTI (Inhibidores no nucleosídicos de TR)
Nevirapina Efavirenz Delavirdina Nevirapina Efavirenz Delavirdina Etravirina Etravirina ((NVP) (EFV) NVP) (EFV) (D(DLV ) (LV ) (TMC 125)TMC 125)
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INHIBIDORES DE INHIBIDORES DE PROTEASAPROTEASA
Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Indinavir (IDV) Nelfinavir (NFV) Amprenavir (APV) Fosamprenavir (APV)Nelfinavir (NFV) Amprenavir (APV) Fosamprenavir (APV)Lopinavir (LPV) Atazanavir (ATV)Lopinavir (LPV) Atazanavir (ATV)Tipranavir (TPV) Tipranavir (TPV) Darunavir (TMC 114) Darunavir (TMC 114)
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INHIBIDORES DEINHIBIDORES DEENTRADAENTRADA
-Inhibidores de -Inhibidores de attachmentattachment-Antagonistas de los -Antagonistas de los co-receptoresco-receptores-Inhibidores de -Inhibidores de fusiónfusión
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membrana viral
gp120
gp41
A
Inhibidores de fusiónInhibidores de fusión Enfuvirtide (T-20)Enfuvirtide (T-20)
Inhibidores de attachmentInhibidores de attachmentBMS-488,043, TNX-355BMS-488,043, TNX-355
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Inhibidores de CCR5/CXCR4Inhibidores de CCR5/CXCR4
Inhibidores de CXCR4: AMD-11070Inhibidores de CXCR4: AMD-11070Inhibidores de CCR5: AK602, PRO 140, SCH-C, SCH-D, TAK-652, UK-427857Inhibidores de CCR5: AK602, PRO 140, SCH-C, SCH-D, TAK-652, UK-427857
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INHIBIDORES DE LAINHIBIDORES DE LAINTEGRASAINTEGRASA
INHIBIDORES DE MADURACIÓNINHIBIDORES DE MADURACIÓN
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Terapia ARVTerapia ARV:: - clínica del paciente- clínica del paciente - CD4 - CD4 -carga viral -carga viral
* * Indicado Indicado : CD4 ‹ 300 cél/: CD4 ‹ 300 cél/μμl y/o l y/o paciente sintomáticopaciente sintomático
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HAARTHAART: TERAPIA COMBINADA : TERAPIA COMBINADA ALTAMENTE ACTIVA ALTAMENTE ACTIVA
NRTIs NRTIs NNRTI/IPNNRTI/IP TDF + 3TC lovinapir/ ritonavir TDF + 3TC lovinapir/ ritonavir TDF + FTC fosamprenavir/ TDF + FTC fosamprenavir/ ritonavirritonavir ABC + 3TC efavirenz ABC + 3TC efavirenz nevirapine nevirapine
AZT + 3TC saquinavir/ ritonavir AZT + 3TC saquinavir/ ritonavir
AZT + FTCAZT + FTC
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Efectos adversos:Efectos adversos:
.toxicidad mitocondrial .alteraciones GI .toxicidad mitocondrial .alteraciones GI .pancreatitis .toxicidad .pancreatitis .toxicidad medular medular .alteraciones renales .hepatotoxicidad .alteraciones renales .hepatotoxicidad .alteraciones del .alteraciones del SNC .polineuropatía SNC .polineuropatía periférica .alteraciones neurológicas .acidosis periférica .alteraciones neurológicas .acidosis láctica láctica .alteraciones hematológicas .reacciones de .alteraciones hematológicas .reacciones de alergiaalergia.necrosis avascular .osteopenia, .necrosis avascular .osteopenia, osteoporosis osteoporosis .dislipemia .hiperglucemia.dislipemia .hiperglucemia.lipodistrofia .lipodistrofia
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Efectos adversos:Efectos adversos:
..toxicidad mitocondrial .alteraciones GI .pancreatitis .toxicidad medular .alteraciones renales .hepatotoxicidad.hepatotoxicidad .alteraciones del .alteraciones del SNC .polineuropatía SNC .polineuropatía periférica .alteraciones neurológicas .acidosis periférica .alteraciones neurológicas .acidosis láctica láctica .alteraciones hematológicas .reacciones de .alteraciones hematológicas .reacciones de alergiaalergia.necrosis avascular .osteopenia, .necrosis avascular .osteopenia, osteoporosis osteoporosis .dislipemia .hiperglucemia.dislipemia .hiperglucemia.lipodistrofia .lipodistrofia
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Efectos adversos:Efectos adversos:
.toxicidad mitocondrial .alteraciones GI .toxicidad mitocondrial .alteraciones GI .pancreatitis .toxicidad .pancreatitis .toxicidad medular medular .alteraciones renales.alteraciones renales .hepatotoxicidad hepatotoxicidad .alteraciones del .alteraciones del SNC .polineuropatía SNC .polineuropatía periférica .alteraciones neurológicasperiférica .alteraciones neurológicas . .acidosis acidosis lácticaláctica .alteraciones hematológicas .reacciones de .alteraciones hematológicas .reacciones de alergiaalergia.necrosis avascular .osteopenia, .necrosis avascular .osteopenia, osteoporosis osteoporosis .dislipemia .hiperglucemia.dislipemia .hiperglucemia.lipodistrofia .lipodistrofia
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Efectos adversos:Efectos adversos:
.toxicidad mitocondrial .alteraciones GI .toxicidad mitocondrial .alteraciones GI .pancreatitis .toxicidad .pancreatitis .toxicidad medular medular .alteraciones renales .hepatotoxicidad .alteraciones renales .hepatotoxicidad .alteraciones del .alteraciones del SNC .polineuropatía SNC .polineuropatía periférica .alteraciones neurológicas .acidosis periférica .alteraciones neurológicas .acidosis láctica láctica .alteraciones hematológicas .reacciones de .alteraciones hematológicas .reacciones de alergiaalergia.necrosis avascular .osteopenia, .necrosis avascular .osteopenia, osteoporosisosteoporosis .dislipemia .hiperglucemia.dislipemia .hiperglucemia.lipodistrofia .lipodistrofia
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FracasoFracasoterapéuticoterapéutico
Variantes Variantes ResistentesResistentes
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cuasiespecies virales originales
presión de selección ejercida por drogas
clon resistente
clones resistentes
tiempo
niv
ele
s d
e R
NA
vir
al
cuasiespecies virales nuevas
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RESISTENCIA PRIMARIARESISTENCIA PRIMARIA
*10-20%: Europa y USA*10-20%: Europa y USA
*2003-2004: NRTI: 7.1%*2003-2004: NRTI: 7.1% NNRTI: 9.1% NNRTI: 9.1% IP: 3.2% IP: 3.2%
*7.7% :Argentina*7.7% :Argentina
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InfecciónInicio de
tto
Resistente
Mutaciones primarias
Mutaciones secundarias
Replicación continua
tiempo
Sensible
Resistente
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Resistencia Resistencia a NRTIa NRTI
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ResistenciResistencia a a NRTIa NRTI
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Mutaciones - NRTIMutaciones - NRTI
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ResistenciResistencia a a NNRTIa NNRTI
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Mutaciones - NNRTIMutaciones - NNRTI
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Resistencia a IPResistencia a IP
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ResistenciaResistencia a Inhibidores de Entradaa Inhibidores de Entrada
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Fenómenos asociados a Fenómenos asociados a Resistencia:Resistencia:
-R cruzada-R cruzada
-Reversión de la R -Reversión de la R
-R múltiple: MDR-R múltiple: MDR
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Fenómenos asociados a Fenómenos asociados a Resistencia:Resistencia:
-R cruzada-R cruzada
-Reversión de la R -Reversión de la R
-R múltiple: MDR-R múltiple: MDR
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Fenómenos asociados a Fenómenos asociados a Resistencia:Resistencia:
-R cruzada-R cruzada
-Reversión de la R -Reversión de la R
-R múltiple: MDR-R múltiple: MDR
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Fenómenos asociados a la Fenómenos asociados a la Resistencia:Resistencia:
-R cruzada-R cruzada
-Reversión de la R -Reversión de la R
-R múltiple: MDR-R múltiple: MDR
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ENSAYOS DE RESISTENCIAENSAYOS DE RESISTENCIA
->10% de R primaria: realizar estudio de Resistencia->10% de R primaria: realizar estudio de Resistencia
-pacientes que no responden al tratamiento-pacientes que no responden al tratamiento
.‹ tiempo posible desde diagnóstico de HIV .‹ tiempo posible desde diagnóstico de HIV . . > 1000 copias/ml> 1000 copias/ml .no detectan especies minoritarias o .no detectan especies minoritarias o presentes presentes en SNC, tracto genital en SNC, tracto genital .no interrumpir el tratamiento .no interrumpir el tratamiento
ENSAYOS GENOTÍPICOS Y FENOTÍPICOSENSAYOS GENOTÍPICOS Y FENOTÍPICOS
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-Secuenciación directa: - Método de -Secuenciación directa: - Método de Sanger Sanger (ddNTP) (ddNTP) - Gene Chip - Gene Chip
-Mutaciones puntuales: - PCR alelo -Mutaciones puntuales: - PCR alelo específicaespecífica -LIPA -LIPA
GENOTIPOGENOTIPO
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Análisis de secuenciasAnálisis de secuencias
-HIV Genotyping System (Applied -HIV Genotyping System (Applied Biosystem)Biosystem)
-TrueGene (Visible Genetics)-TrueGene (Visible Genetics)
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Gene ChipGene Chip
-HIV PRT Gene Chip Assay -HIV PRT Gene Chip Assay (Affymetrix)(Affymetrix)
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* PCR alelo * PCR alelo específicoespecífico
*LIPA*LIPA
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INCONVENIENTESINCONVENIENTES
-diversidad genética del HIV1-diversidad genética del HIV1
-Interpretación del genotipo-Interpretación del genotipo
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Métodos FenotípicosMétodos Fenotípicos
IC 50 IC 90
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
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Métodos FenotípicosMétodos Fenotípicos
- Ensayos Convencionales
- Ensayos Virus Recombinantes
. Ensayo de Reducción de Placa o Foco Sincicial
. Inhibición de la Producción de Antígeno p24
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CMSP pac CMSP
Stock Viral
Cultivo Celular
P24/TR
Ensayo Convencional
Células Mononucleares Sangre Periférica. Requieren CMSP
donantes sanos
. Muy laboriosos y de alto riesgo
. Seleccionan subpoblaciones virales
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Línea Celular
Plasma/Suero CMSP
RT-PCR
TR PR
Vector Viral
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Cut-OffCut-Off
FC = Cut- Off FC > Cut- Off
Cut-Off Cut-Off
Respuesta Máxima
Respuesta Mínima
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Fenotipo VirtualFenotipo Virtual
BASE DE DATOS - Virco
Genotipo Fenotipo
RWFs MARs
Secuencia de nucleótidos de la muestra (ensayo genotípico de resistencia)
RLM cada droga ARV
Factor Ponderado de Resistencia
Mutaciones Asociadas a Resistencia
FC
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Propiedades
Determinación de sensibilidad
Interpretación de Resultados
Detección precoz de resist.
Información genética complementaria
Efecto de combinación de diferentes mutaciones
Sensibilidad para combianciones de drogas
Detección de cuasiespecies
Complejidad
M. Genotípicos
Indirecta
Compleja
SI
SI
NO
NO
Sencillas
M. Fenotípicos
Directa
Sencilla
NO
NO
SI
SI
Compleja
No variantes < 20% No variantes < 20%
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Complejidad Mutacional / Experiencia Tratamiento
Información Genotípica
Información Fenotípica
Utilidad Genotipo y Fenotipo
Fracaso Terapéutico
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ConclusionesConclusiones
Desarrollo de nuevas drogas de mayor potencia y menor toxicidad
Mejorar la potencia y farmacocinética de las drogas
Nuevas técnicas de menor complejidad y mayor facilidad de interpretación
Esquemas de dosificación mas simples
Detección precoz de mutantes resistentes emergentes
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