ENFERMEDAD HEMOLITICAENFERMEDAD HEMOLITICADEL RECIEN NACIDODEL RECIEN NACIDO

Bioq. Ma. Soledad Caldirola

Bioq. Ma. Eugenia Rodríguez

ENFERMEDAD HEMOLITICAENFERMEDAD HEMOLITICADEL RECIEN NACIDODEL RECIEN NACIDO

Es la destrucción de los hematíes Es la destrucción de los hematíes fetales producida por aloanticuerpos fetales producida por aloanticuerpos

de la madre que atraviesan la de la madre que atraviesan la placenta.placenta.

Estos Ac’s reaccionan con un antígeno Estos Ac’s reaccionan con un antígeno de origen paterno presente sobre los de origen paterno presente sobre los hematíes del feto y ausente de los hematíes del feto y ausente de los

eritrocitos maternos.eritrocitos maternos.

Causas de SensibilizaciónCausas de Sensibilización

1.1. Transfusiones fetomaternasTransfusiones fetomaternas• Anteparto Anteparto • En el partoEn el parto

2.2. Procesos PatológicosProcesos Patológicos• AbortoAborto• Embarazo ectópicoEmbarazo ectópico• Traumatismo abdominalTraumatismo abdominal• Desprendimiento de PlacentaDesprendimiento de Placenta

3.3. Procedimientos ObstétricosProcedimientos Obstétricos• Biopsia vellocidades corialesBiopsia vellocidades coriales• AmniocentesisAmniocentesis

4.4. Trasfusión de sangre incompatibleTrasfusión de sangre incompatible (Raro) (Raro)

Clasificación de las Clasificación de las Anemias Hemolíticas InmunesAnemias Hemolíticas Inmunes

“Medicina Interna”-Farreras/Rozman- Sección 14 – Ed.13*

AutoanticuerposAutoanticuerpos: : Ac contra Ag’s Ac contra Ag’s propiospropios

AloanticuerposAloanticuerpos: : reconocen Ag’s que reconocen Ag’s que nono pertenecen al individuo pertenecen al individuo

– Naturales o EspontáneosNaturales o Espontáneos– Adquiridos o InmunesAdquiridos o Inmunes

Tipos de AnticuerposTipos de Anticuerpos

Anticuerpos Naturales:Anticuerpos Naturales:

1.1. RegularesRegulares::--Presentes constantemente en todos los individuos Presentes constantemente en todos los individuos que NO poseen el Ag correspondienteque NO poseen el Ag correspondiente

ej. aglutininas anti-A y anti-Bej. aglutininas anti-A y anti-B tipo IgM (ppal)tipo IgM (ppal)

2.2. IrregularesIrregulares::

- - los que no pertenecen al Sist. ABOlos que no pertenecen al Sist. ABO

--no presentes de manera constante (no presentes de manera constante (título muy título muy

bajobajo))

ej. aglutininas anti-Lewisej. aglutininas anti-Lewis

Anticuerpos Adquiridos:Anticuerpos Adquiridos:

Como respuesta a estímulo Como respuesta a estímulo antigénicoantigénico

– TransfusiónTransfusión– EmbarazoEmbarazo– ej. Ag’s D, E y c, Kellej. Ag’s D, E y c, Kell

tipo IgGtipo IgG

ATRAVIESAN PLACENTA

Mecanismo de HemólisisMecanismo de Hemólisis IgMIgM

- Aglutinan a los hematiesAglutinan a los hematies- Lisis por activación del complementoLisis por activación del complemento

HEMÓLISIS INTRAVASCULARHEMÓLISIS INTRAVASCULAR IgGIgG -No -No

provocan aglutinaciónprovocan aglutinación -Se fijan a membrana del glóbulo rojo -Se fijan a membrana del glóbulo rojo

HEMÓLISIS EXTRAVASCULARHEMÓLISIS EXTRAVASCULAR

Bioquímica de los Ac´sBioquímica de los Ac´s

IgG1IgG1 IgGIgG22

IgGIgG33

IgAIgA IgMIgM IgEIgE

Fijación del Complemen

to

++++ ++ ++++++

-- ++++++

--

Pasaje Placentario

++++ ++ ++ -- -- --

Afinidad del FcγR

++ -- ++ -- -- --

Membrana del Glóbulo RojoMembrana del Glóbulo Rojo

“Biological and Clinical aspects of ABO blood group system”

Eiji Hosoi- The Journal of Medical Investigation –Vol.55 (2008)

Grupos EritrocitariosGrupos Eritrocitarios

SistemaSistema AntígenosAntígenos HemólisisHemólisis

ABOABO A,B,AB,OA,B,AB,O SISI

RhRh D,C,c,E,eD,C,c,E,e SISI

MNSsMNSs M,N,S,sM,N,S,s SISI

LewisLewis Le(a),Le(b)Le(a),Le(b) Muy RaroMuy Raro

LutheranLutheran Lu(a),Lu(b)Lu(a),Lu(b) RaroRaro

KellKell K,k,KpK,k,Kp SISI

DuffyDuffy Fy(a),Fy(b)Fy(a),Fy(b) SISI

KiddKidd Jk(a),Jk(b)Jk(a),Jk(b) SISI

Sistema ABOSistema ABO

1900 - Karl Landsteiner 1900 - Karl Landsteiner – Aglutinación Aglutinación 3 grupos 3 grupos

AA BB 00

1902 – K. Landsteiner y A. Stürli1902 – K. Landsteiner y A. Stürli– Descifran un 4 grupo : ABDescifran un 4 grupo : AB

Premio Nobel en 1930Premio Nobel en 1930

SISTEMA ABOSISTEMA ABO El más importante de los Sist. sanguíneosEl más importante de los Sist. sanguíneos Cromosoma 9 : 7 exonesCromosoma 9 : 7 exones

– locuslocus ABO : Genes A y B ABO : Genes A y B

DIFERENTES DIFERENTES GLUCOSILTRANSFERASASGLUCOSILTRANSFERASAS

Herencia CODOMINANTEHerencia CODOMINANTE

Biosíntesis de los Ag’s ABOBiosíntesis de los Ag’s ABO

“Biological and Clinical aspects of ABO blood group system”Eiji Hosoi- The Journal of Medical Investigation –Vol.55 (2008)

“Grupos Sanguíneos A,B,0 y su frecuencia”

MARTÍNEZ I. Código Glicano. Hypatia - Revista de Divulgación Científico

Hipótesis AmbientalHipótesis Ambiental: BACTERIAS: BACTERIAS

– Ag’s similares que se exponen desde Ag’s similares que se exponen desde

el nacimientoel nacimiento

– Intestino, alimentos, polvo ambientalIntestino, alimentos, polvo ambiental

Aparecen entre el 4º y 6º mes de vidaAparecen entre el 4º y 6º mes de vida

No exclusivos del GR No exclusivos del GR

SUERO, SALIVA, SEMEN, ORINA, SUERO, SALIVA, SEMEN, ORINA,

LECHE Y LÍQUIDO AMNIÓTICOLECHE Y LÍQUIDO AMNIÓTICO

Anticuerpos naturales Anticuerpos naturales regularesregulares

FRECUENCIA MUNDIAL FRECUENCIA MUNDIAL GRUPOS SANGUÍNEOS GRUPOS SANGUÍNEOS

0

A

B

AB

47 %41 %

9 %3 %

Frecuencia de Grupos Frecuencia de Grupos Sanguíneos en el Hosp. De Sanguíneos en el Hosp. De

NiñosNiños

4%

30%

10%56%

NºTotal de Donantes- Año 2008: 4691

0

A

B

AB

SISTEMA RhSISTEMA Rh 1940 : Landsteiner y Wiener 1940 : Landsteiner y Wiener Cromosoma 1: 2 genes Cromosoma 1: 2 genes

– RHD → DRHD → D– RHCE → C, c, E, eRHCE → C, c, E, e

Aprox. 45 Ag’s: Aprox. 45 Ag’s: DD, , cc, E, e, C , E, e, C (90% de la clínica)(90% de la clínica) Herencia AUTOSOMICA DOMINANTEHerencia AUTOSOMICA DOMINANTE Proteínas de transporte y estructuralProteínas de transporte y estructural

Sistema KellSistema Kell

1946 Coombs y col. descubren el Ac’s Anti-K1946 Coombs y col. descubren el Ac’s Anti-K

Ubicado en el cromosoma 7Ubicado en el cromosoma 7

Incidencia del 9% en población caucásicaIncidencia del 9% en población caucásica

Ag Kell se encuentran en una glicoproteína de mb.Ag Kell se encuentran en una glicoproteína de mb.

Pertenece a la flia. endopeptidasas fijadores de ZnPertenece a la flia. endopeptidasas fijadores de Zn

Posee más de 30 Ag’s: Posee más de 30 Ag’s: KK,, k, Kpk, Kpaa, Kp, Kpbb, Js, Jsa a y Jsy Jsbb

Alto poder inmunogénico ppal: Alto poder inmunogénico ppal: KellKell (K) (K)

EHRNEHRN

IncompatibilidaIncompatibilidad ABOd ABO

Incompatibilidad Incompatibilidad

RhRh

IncompatibilidadIncompatibilidad KellKell

EH por Incompatibilidad EH por Incompatibilidad ABOABO

Madre grupo “0” y feto grupo “A” o Madre grupo “0” y feto grupo “A” o “B”“B”

Es la más frecuente de las EHEs la más frecuente de las EH Se debe a Ac’s Naturales Se debe a Ac’s Naturales (Anti-A y/o Anti B) (Anti-A y/o Anti B)

No depende de una isoinmunización No depende de una isoinmunización previaprevia

Puede afectarse al primer embarazoPuede afectarse al primer embarazo Generalmente moderadaGeneralmente moderada

EH por Incompatibilidad EH por Incompatibilidad ABOABO

Ac’s Naturales son principalmente IgMAc’s Naturales son principalmente IgM Poca cantidad de IgG atraviesa placentaPoca cantidad de IgG atraviesa placenta GR incompatibles barridos rápidamenteGR incompatibles barridos rápidamente

Poco contacto con SI materno Poco contacto con SI materno

Baja Inmunización maternaBaja Inmunización materna

Poco desarrollo de Ag’s A y B al nacerPoco desarrollo de Ag’s A y B al nacer Ag’s A y B NO son exclusivos del GRAg’s A y B NO son exclusivos del GR

Madre se sensibiliza en la primer gesta Rh+Madre se sensibiliza en la primer gesta Rh+

Segunda gesta: pasaje transplacentario de Segunda gesta: pasaje transplacentario de IgG anti Rh+IgG anti Rh+

EH por Incompatibilidad RhEH por Incompatibilidad Rh

Madre factor “Rh -” y feto “Rh +”Madre factor “Rh -” y feto “Rh +”

Es la más severaEs la más severaAg’s Rh son exclusivos del GRAg’s Rh son exclusivos del GR

EH por Incompatibilidad EH por Incompatibilidad Otros Sistemas: KellOtros Sistemas: Kell

Madre factor “Kell -” y feto “Kell +”Madre factor “Kell -” y feto “Kell +”

Gran cantidad de Ag’s en el GR fetal (10Gran cantidad de Ag’s en el GR fetal (10mama sem.) sem.)

Ac’s anti-Kell son principalmente IgG Ac’s anti-Kell son principalmente IgG

Son capaces de causar una profunda Son capaces de causar una profunda anemiaanemia en en el feto debido a la el feto debido a la inhibición de la inhibición de la

eritropoyesiseritropoyesis por sobre la hemólisis por sobre la hemólisis eritrocitariaeritrocitaria

Fisiopatología de Fisiopatología de EHRNEHRN

PrevenciónPrevención

Inmunoglobulina G anti Rh (D) humanaInmunoglobulina G anti Rh (D) humana

Desde 1960: Desde 1960: sensibilización : 14 % al 1-sensibilización : 14 % al 1-2%2%

La mujer NO debe estar sensibilizadaLa mujer NO debe estar sensibilizada Dentro de las 72 hs del nacimiento o Dentro de las 72 hs del nacimiento o

procedimientoprocedimiento Administración: IM o EVAdministración: IM o EV Dosis según Hemorragia Feto MaternaDosis según Hemorragia Feto Materna

Mecanismo de Acción – IgG Mecanismo de Acción – IgG anti Danti D

TratamientoTratamientoSegún sea Leve, Moderada o Severa:

LuminoterapiaLuminoterapia Terapia Farmacológica:Terapia Farmacológica:

- - Fenobarbital Fenobarbital : inductor enzimático: inductor enzimático- - Mesoporfirina Mesoporfirina : inhibe el catabol. del : inhibe el catabol. del

Hemo Hemo ExanguineotransfusiónExanguineotransfusión Transfusión postnatalTransfusión postnatal Transfusión IntrauterinaTransfusión Intrauterina Interrupción anticipada del embarazoInterrupción anticipada del embarazo

LUMINOTERAPIALUMINOTERAPIA

La LMT disminuye las concentraciones séricas La LMT disminuye las concentraciones séricas de la bilirrubina indirectade la bilirrubina indirecta

Es una reacción de fotooxidación y Es una reacción de fotooxidación y fotoisomerizaciónfotoisomerización

Los productos resultantes de estas reacciones Los productos resultantes de estas reacciones son solublesson solubles

Se excretan en la orina o en la bilis. Se excretan en la orina o en la bilis.

ExanguineotransfusiónExanguineotransfusión Elimina la Bb circulante y de los tejidosElimina la Bb circulante y de los tejidos Extrae Ac’s maternosExtrae Ac’s maternos Eliminación de productos tóxicos derivados de Eliminación de productos tóxicos derivados de

la hemólisisla hemólisis Extrae GR con PCD +Extrae GR con PCD + Se puede normalizar el Hto en RN anémicosSe puede normalizar el Hto en RN anémicos Reemplazo por Hb adulta con < afinidad por el Reemplazo por Hb adulta con < afinidad por el

O2O2

GR desplasmatizados, irradiados y filtrados,GR desplasmatizados, irradiados y filtrados, ABO compatibleABO compatible

PRUEBA DE COOMBSPRUEBA DE COOMBS

PCDPCD PCIPCI

BebéBebé --MadreMadre --

•PCD se realiza sobre los hematíes del bebé

•PCI se realiza con el suero de la madre

PCD (Prueba de Coombs Directa)

PCI (Prueba de Coombs indirecta)

MEDICINA TRANSFUSIONAL MEDICINA TRANSFUSIONAL (HNRG)(HNRG)

NEONATAL PEDIATRICA

< de 4 meses> de 4 meses

•Fase Globular

•Tipificación ABO y Rh

•Fase Sérica:

•DAI frente a panel globular comercial

•Fase Globular

•Tipificación ABO y Rh

•PAD (Coombs Directa)

•Elución de Ac’s

•Fase Sérica:

•DAI frente a panel globular comercial

(suero de la madre ó del RN)

HABILITA A TRANSFUNDIR

h/4 meses sin repetir

Placas de Gel para PCDPlacas de Gel para PCD

Grupo: 0 Rh +

EHRN por EHRN por incompatibilidad Rhincompatibilidad Rh

Embarazada

Grupo, Rh y DAI

Rh + Rh -

Coombs Ind –

Control Habitual

Grupo y Rh del padre

Rh +-

♀ no sensibilizada

IgG anti D

+

♀ sensibilizada

Control * c/ 21 días

Historia previa de inmunización ?

Rh -

Control habitual

Coombs Ind

Coombs Ind +

DAI

Manejo según

Ac identificado

CASO CLINICOCASO CLINICO Paciente masculino derivado del Htal.LujánPaciente masculino derivado del Htal.Luján F.N: 27/06/2008 (NT) F.N: 27/06/2008 (NT) Peso al nacer: 2.810 gr Talla: 49 cmPeso al nacer: 2.810 gr Talla: 49 cm Ictericia desde el 2do. ddvIctericia desde el 2do. ddv

29/06/829/06/8 30/06/0830/06/08 08/07/008/07/088

11/07/011/07/088

13/07/0813/07/08

HB g/dlHB g/dl -- -- -- 7,77,7 --

HTO %HTO % -- -- 28,028,0 22,622,6 25,025,0

Reti %Reti % -- -- -- 7,57,5 --

BT BT mg/dlmg/dl 16,0016,00 20,3620,36 11,011,0 13,1513,15 14,2014,20

BD mg/dlBD mg/dl -- -- -- 0,090,09 0,830,83

Comienza Comienza LMT por 7 LMT por 7

díasdías

DerivacióDerivación al n al

HNRGHNRG

Caso Clínico (cont.)Caso Clínico (cont.)

Antec de la madre:Antec de la madre:- N° de gestas: 2N° de gestas: 2- N° de cesáreas: 2N° de cesáreas: 2- Serología de rutina: (-) NegativaSerología de rutina: (-) Negativa- Grupo y Factor: Grupo y Factor: 0 Rh +0 Rh +

Al ingreso a nuestro Hospital:Al ingreso a nuestro Hospital:- Peso: 3,390 Kg Talla: 50 cmPeso: 3,390 Kg Talla: 50 cm- Piel: Patológica – Ictericia hasta raíz de los muslosPiel: Patológica – Ictericia hasta raíz de los muslos- Mucosas: Patológicas - IctericiaMucosas: Patológicas - Ictericia

14/07/0814/07/08 21/07/0821/07/08 6/08/086/08/08 7/08/087/08/08

HB g/dlHB g/dl 7,17,1 8,38,3 7,97,9

HTO %HTO % 21,321,3 24,024,0 23,323,3 3333

HCM HCM 34,534,5 31,231,2 --

VCMVCM 103103 90,790,7 --

Reti %Reti % 7,5 (3,2)7,5 (3,2) 2,62,6 --

ObsObs Po,Hcr,Ac, Po,Hcr,Ac, Dacrio, Ebl, Dacrio, Ebl, Esq, acanEsq, acan

PolPol

BT BT mg/dlmg/dl 12,2012,20 -- --

BD BD mg/dlmg/dl 0,790,79 -- --

LDH U/LLDH U/L 545545 -- --

TGRD Irrad. TGRD Irrad. 30 ml30 ml

Ac.Fólico-Ac.Fólico-Vit.ADCVit.ADC

TGRD Irrad.TGRD Irrad.

30 ml30 ml

Alta Alta p/controlp/control

TGRD TGRD Irrad.Irrad.

30 ml30 ml

Alta Alta DefinitivaDefinitiva

Diagnósticos diferencialesDiagnósticos diferenciales Anemia Hemolítica por:Anemia Hemolítica por:

Reticulocitos, Reticulocitos,

Bilirrubina Bilirrubina - formas de hemólisis en el frotisformas de hemólisis en el frotis

Otras :

- Membranopatías DG6PD, PK

- Hemoglobinopatía

- Infecciosas

Incompat. Grupo Incompat. Grupo (-)(-)Incompat. Factor Incompat. Factor (?)(?) - D : No- D : No - Resto (?)- Resto (?) - PDC +

Laboratorio de Hemoterapia e Laboratorio de Hemoterapia e InmunohematologíaInmunohematología

Protocolo Inmunohematologico del Paciente:Protocolo Inmunohematologico del Paciente:

- Grupo Sanguineo: Grupo Sanguineo: 0 Rh +0 Rh + (POSITIVO) (POSITIVO)- Genotipo más probable: CDe/cDEGenotipo más probable: CDe/cDE

- Se realiza la elución por PDC +Se realiza la elución por PDC +

- El eluado muestra la presencia de Alo-Ac El eluado muestra la presencia de Alo-Ac Irregular perteneciente al sistema de grupo Irregular perteneciente al sistema de grupo sanguíneo sanguíneo RhRh-Hr, de especificiad -Hr, de especificiad Anti-cAnti-c, y , y posible presencia de posible presencia de Anti-EAnti-E

Laboratorio de Hemoterapia e Laboratorio de Hemoterapia e InmunohematologíaInmunohematología

Madre:Madre:- Grupo y factor: 0 Rh + (POSITIVO) Grupo y factor: 0 Rh + (POSITIVO) - Genotipo: DCe/DCe Genotipo: DCe/DCe - Inversa: anti A + anti B +Inversa: anti A + anti B +- Anticuerpos Irregulares:Anticuerpos Irregulares: anti-c + anti-c + anti-E +anti-E +

Laboratorio de Hemoterapia e Laboratorio de Hemoterapia e InmunohematologíaInmunohematología

Paciente: O + genotipo Paciente: O + genotipo CDe/CDe/ccDDEE

Madre: O + genotipo Madre: O + genotipo CDe/CDeCDe/CDe

La madre está sensibilizada para La madre está sensibilizada para los Ag que estan presentes en el los Ag que estan presentes en el GR del RN:GR del RN:

- c c - EE

14/07/0814/07/08 21/07/0821/07/08 6/08/086/08/08 7/08/087/08/08

HB g/dlHB g/dl 7,17,1 8,38,3 7,97,9

HTO %HTO % 21,321,3 24,024,0 23,323,3 3333

HCM HCM 34,534,5 31,231,2 --

VCMVCM 103103 90,790,7 --

Reti %Reti % 7,5 (3,2)7,5 (3,2) 2,62,6 --

ObsObs Po,Hcr,Ac, Po,Hcr,Ac, Dacrio, Ebl, Dacrio, Ebl, Esq, acanEsq, acan

PolPol

BTBT 12,2012,20 -- --

BDBD 0,790,79 -- --

LDHLDH 545545 -- --

TGRD Irrad. TGRD Irrad. 30 ml30 ml

Ac.Fólico-Ac.Fólico-Vit.ADCVit.ADC

TGRD Irrad.TGRD Irrad.

30 ml30 ml

Alta Alta p/controlp/control

TGRD TGRD Irrad.Irrad.

30 ml30 ml

Alta Alta DefinitivaDefinitiva

ConclusionesConclusiones

Seguimiento Inmunohematológico a Seguimiento Inmunohematológico a

toda mujer embarazadatoda mujer embarazada

Suministrar inmunoprofilaxis a toda Suministrar inmunoprofilaxis a toda

mujer Rh negativomujer Rh negativo

Manejo multidisciplinario: Obstetra, Manejo multidisciplinario: Obstetra,

Neonatólogo y Médico Neonatólogo y Médico

InmunohematólogoInmunohematólogo

Agradecimientos:

Al servicio de Hemoterapia del HNRGDr. Oscar CanleDr. Daniel DíazDra. Victoria Milano

Muchas Gracias…..Muchas Gracias…..

Prevalencia de Hemorragia Prevalencia de Hemorragia Feto-MaternaFeto-Materna

Momento del Momento del EmbarazoEmbarazo

Mujeres Mujeres

SensibilizadasSensibilizadas

Primer TrimestrePrimer Trimestre 3 %3 %

Segundo TrimestreSegundo Trimestre 12 %12 %

Tercer TrimestreTercer Trimestre 45 %45 %

Post-PartoPost-Parto 64 %64 %

Momento no Momento no detectadodetectado

76 %76 %

“Hematología Neonatal”-Hugo Donato y col.- (SAP)-Cap.5- Pág.91- Ed.2007

Progresión céfalo -caudal Progresión céfalo -caudal de la Ictericiade la Ictericia

Zona 1: 4 a 7 mg/dl;

Zona 2: 5 a 8,5 mg/dl;

Zona 3: 6 a 11,5 mg/dl;

Zona 4: 9 a 17 mg/dl;

Zona 5: > de 15 mg/dl.

Parodi y col. Revista Cátedra de Medicina. N° 151 – 2005