regolazione neuroendocrina del comportamento alimentare 13 regolazione compal... · il centro di...

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Regolazione Regolazione NeuroendocrinaNeuroendocrina

del Comportamento del Comportamento AlimentareAlimentare

La capacitLa capacitàà degli organismi di mantenere degli organismi di mantenere stabile il peso corporeo, anche per lunghi stabile il peso corporeo, anche per lunghi periodi, nonostante le variazioni quotidiane periodi, nonostante le variazioni quotidiane delldell’’introito calorico e della spesa energetica, introito calorico e della spesa energetica, rivela lrivela l’’esistenza di un controllo fisiologico del esistenza di un controllo fisiologico del bilancio energetico. bilancio energetico.

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La regolazione del peso corporeo La regolazione del peso corporeo èè in realtin realtààdeterminata da un equilibrio dinamico determinata da un equilibrio dinamico caratterizzato dal tentativo di bilanciare caratterizzato dal tentativo di bilanciare ll’’introito calorico ed il dispendio energetico introito calorico ed il dispendio energetico tramite una complessa regolazione del tramite una complessa regolazione del comportamento alimentare sia nel breve che nel comportamento alimentare sia nel breve che nel lungo termine.lungo termine.

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Interrelazione di diversi segnali, spesso Interrelazione di diversi segnali, spesso ridondanti.ridondanti.

Provenienti sia dal cervello sia dagli organi Provenienti sia dal cervello sia dagli organi periferici.periferici.

Doppio circuito retroattivo che mantiene sotto Doppio circuito retroattivo che mantiene sotto controllo il bilancio energetico attraverso la sua controllo il bilancio energetico attraverso la sua influenza sul comportamento alimentare. influenza sul comportamento alimentare.

Introito di Introito di cibocibo

Controllo a Controllo a Breve TermineBreve Termine

Controllo a Controllo a Lungo TermineLungo Termine

Tessuto AdiposoTessuto Adiposo

Fegato Fegato StomacoStomacoIntestino Intestino PancreasPancreas

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Due sistemi distinti che controllano quasi Due sistemi distinti che controllano quasi indipendentemente la fame e la sazietindipendentemente la fame e la sazietàà..

I segnali fisiologici che innescano lI segnali fisiologici che innescano l’’assunzione assunzione di cibo, ovvero ldi cibo, ovvero l’’appetito, la ricerca e la scelta, appetito, la ricerca e la scelta, sono infatti qualitativamente differenti rispetto a sono infatti qualitativamente differenti rispetto a quelli che la fanno cessare. quelli che la fanno cessare.

Sin dalla metSin dalla metàà del secolo scorso del secolo scorso èè noto che le noto che le aree implicate nel controllo di questi due aree implicate nel controllo di questi due sistemi risiedono nellsistemi risiedono nell’’ipotalamo.ipotalamo.

Sistema di controllo = Ipotalamo

Feedback = Asse Ipotalamo-EntericoVago e [Nutrienti]

Sistemi Integrativi = Aree Emotive e Associative

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IPOTALAMOIPOTALAMO

Il centro di controlloIl centro di controllo

Struttura del sistema nervoso centrale situata Struttura del sistema nervoso centrale situata nella zona centrale interna ai due emisferi nella zona centrale interna ai due emisferi cerebrali ai lati del III ventricolo.cerebrali ai lati del III ventricolo.

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Costituisce la parte ventrale del diencefalo e Costituisce la parte ventrale del diencefalo e comprende numerosi nuclei che controllano e comprende numerosi nuclei che controllano e integrano integrano

le funzioni vegetativele funzioni vegetativel'attivitl'attivitàà endocrinaendocrinala termoregolazionela termoregolazione

il sonnoil sonnoil bilancio il bilancio idroidro--salinosalinol'assunzione del cibol'assunzione del cibo

Inoltre, lInoltre, l’’ipotalamo, ipotalamo, èè anche coinvolto nel anche coinvolto nel controllo di emozioni, stati dcontrollo di emozioni, stati d’’animo e umore.animo e umore.

Eminenza mediana

Infundibolo

posteriormente dai corpi mammillari, posteriormente dai corpi mammillari, anteriormente dal chiasma ottico, anteriormente dal chiasma ottico,

superiormente dal solco ipotalamico e dal talamosuperiormente dal solco ipotalamico e dal talamoinferiormente dall'ipofisiinferiormente dall'ipofisi

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Regione Regione AnteroreAnterore:: Area Area PreotticaPreottica (PA), Nucleo Anteriore (AN), Nucleo (PA), Nucleo Anteriore (AN), Nucleo Soprachiasmatico (SCN), Nucleo Sopraottico (SON), Nucleo Soprachiasmatico (SCN), Nucleo Sopraottico (SON), Nucleo Paraventricolare (PVN). Paraventricolare (PVN). Regione mediale del Regione mediale del TuberTuber CinereumCinereum (gruppo (gruppo medio):medio): Nucleo Nucleo PeriventricolarePeriventricolare ((PeVNPeVN), Nucleo ), Nucleo DorsomedialeDorsomediale (DMN), (DMN), Nucleo Nucleo VentromedialeVentromediale (VMN) e Nucleo Arcuato (ARC), Nucleo (VMN) e Nucleo Arcuato (ARC), Nucleo PerifornicalePerifornicale (PFA), Area Laterale (LHA). (PFA), Area Laterale (LHA). Regione Posteriore:Regione Posteriore: Nucleo Nucleo posteriore (PN) e Corpo Mammillare.posteriore (PN) e Corpo Mammillare.

AA BB

LL’’ipotalamo ipotalamo èè attraversato da una fitta rete di attraversato da una fitta rete di vasi sanguigni ed vasi sanguigni ed èè collegato da fasci di fibre collegato da fasci di fibre nervose ad altre aree cerebrali:nervose ad altre aree cerebrali:

corteccia cerebralecorteccia cerebraletalamotalamo

corpo striatocorpo striatomesencefalomesencefalo

bulbobulbo

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L'ipotalamo svolge una duplice funzione: L'ipotalamo svolge una duplice funzione:

il controllo del sistema nervoso autonomoil controllo del sistema nervoso autonomo

il controllo del sistema endocrinoil controllo del sistema endocrino

I segnali fisiologici che innescano l’assunzione di cibo (appetito, ricerca, scelta), sono qualitativamente differenti rispetto a quelli che la fanno cessare.

In particolare nel secolo scorso fu sviluppato un modello a due centri:

Ipotalamo Laterale = Fame

Ipotalamo Ventromediale = Sazietà.

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PVH N. Paraventricolari

LHA Area Laterale

DMH Area DorsoMediale

VMH Area VentroMediale

ARC N. Arcuato

3V III Ventricolo

PVN N. Paraventricolari LH Area LateraleDMH Area DorsoMediale ARC N. ArcuatoVMH Area VentroMediale OC Chiasma Ottico

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Hetherington e Ramson 1940

Lesione dell’Ipotalamo Ventromedialeinduce:

Iperfagia

Obesità

Iperfagia in ratti con lesioni VMH

0

5

1015

20

25

3035

40

45

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37

Giorni

Cib

o in

gerit

o in

gr

VMH-XSham

A

Aumento di Peso in ratti con lesioni VMH

150

200

250

300

350

400

450

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37

Giorni

Peso

Cor

pore

o in

gr

VMH-XSham

B

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Anand e Brobeck 1951

Lesione dell’Ipotalamo Laterale determina:

inibizione nell’assunzione di cibo

anomalie comportamentali:

motilità incongrua rispetto alla ricerca del cibo

ridotta attenzione verso stimoli esterni.

Tale afagia era seguita da progressivo Tale afagia era seguita da progressivo deperimento che poi conduceva alla morte. Gli deperimento che poi conduceva alla morte. Gli autori conclusero che nellautori conclusero che nell’’area ipotalamica area ipotalamica laterale risiede un laterale risiede un ““centro della famecentro della fame””..

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Stimolazione dellStimolazione dell’’Ipotalamo Ipotalamo VentromedialeVentromedialeinduce:induce:

Soppressione del comportamento alimentareSoppressione del comportamento alimentare

Stimolazione dellStimolazione dell’’Ipotalamo Laterale Ipotalamo Laterale induce:induce:

Comportamento di ricerca del ciboComportamento di ricerca del cibo

IperfagiaIperfagia

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FAMEFAMELesione Afagia DenutrizioneLesione Afagia Denutrizione

Stimolazione Stimolazione IperfagiaIperfagia ObesitaObesita

SAZIETSAZIETÀÀLesione Lesione IperfagiaIperfagia ObesitaObesita

Stimolazione Afagia DenutrizioneStimolazione Afagia Denutrizione

Miller e col 1950, Miller e col 1950, TeitelbaumTeitelbaum 19571957

I ratti con lesioni al VMH, pur essendo I ratti con lesioni al VMH, pur essendo iperfagiciiperfagici, lo sono solo in presenza di cibo , lo sono solo in presenza di cibo gustoso ed inoltre sono meno motivati ad gustoso ed inoltre sono meno motivati ad ottenerlo.ottenerlo.

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WeigartenWeigarten e col 1983e col 1983

Il comportamento Il comportamento ““schizzinososchizzinoso”” dei ratti VMHdei ratti VMH--X X èè conseguenza dello stato di obesitconseguenza dello stato di obesitàà dei ratti, dei ratti, e non e non èè provocato direttamente dalle lesioni.provocato direttamente dalle lesioni.

Nonostante il modello a due centri discreti, Nonostante il modello a due centri discreti, anatomicamente separati, sia ormai stato anatomicamente separati, sia ormai stato smentito, le interconnessioni della rete smentito, le interconnessioni della rete neuronale che controllano gli stimoli della fame neuronale che controllano gli stimoli della fame e della saziete della sazietàà danno vita a due sistemi di danno vita a due sistemi di controllo, o centri funzionali, interagenti tra di controllo, o centri funzionali, interagenti tra di loro ma funzionalmente distinti, che possono loro ma funzionalmente distinti, che possono essere tuttora definiti come centro della fame e essere tuttora definiti come centro della fame e della sazietdella sazietàà. .

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LL’’azione dei neuroni ipotalamici azione dei neuroni ipotalamici èè indirizzata indirizzata pipiùù al controllo del bilancio energetico, che non al controllo del bilancio energetico, che non del comportamento alimentare direttamente, il del comportamento alimentare direttamente, il quale, come giquale, come giàà descritto descritto èè la risultante di un la risultante di un integrazione a piintegrazione a piùù livelli di controllo.livelli di controllo.

Nucleo Arcuato dellNucleo Arcuato dell’’ipotalamo due popolazioni ipotalamo due popolazioni di neuroni:di neuroni:

NPY/NPY/AgRPAgRP FameFame

POMC/CART SazietPOMC/CART Sazietàà

entrambe proiettano ad altre aree ipotalamiche entrambe proiettano ad altre aree ipotalamiche coinvolte nel controllo del bilancio energetico.coinvolte nel controllo del bilancio energetico.

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Le nuove evidenze sperimentali, pur Le nuove evidenze sperimentali, pur mantenendo una chiara distinzione nel controllo mantenendo una chiara distinzione nel controllo dei due stimoli, mostrano, quindi, una struttura dei due stimoli, mostrano, quindi, una struttura molto simile ad una rete neuronale complessa molto simile ad una rete neuronale complessa che controlla fame e sazietche controlla fame e sazietàà..

Interconnessioni tra i neuroni Interconnessioni tra i neuroni NPY/NPY/AgRPAgRP e POMC/CART del e POMC/CART del nucleo arcuato con gli altri nuclei nucleo arcuato con gli altri nuclei della regione mediana della regione mediana delldell’’ipotalamo. ipotalamo.

Nucleo Paraventricolare (PVN)Nucleo Paraventricolare (PVN)

Nucleo Nucleo DorsomedialeDorsomediale (DMN)(DMN)

Nucleo Nucleo VentromedialeVentromediale (VMN)(VMN)

Nucleo Arcuato (ARC)Nucleo Arcuato (ARC)

Nucleo Nucleo PerifornicalePerifornicale (PFA)(PFA)

Area Laterale (LHA).Area Laterale (LHA).

Neuroni Neuroni AnoressigeniAnoressigeni

NPY NPY AgRPAgRP

POMC POMC CARTCART

LHALHA

VMNVMN

DMNDMN Neuroni Neuroni OressigeniOressigeni

PVNPVN

ARCARC

PFAPFA

IIIIII

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Ipotalamo Ipotalamo MedialeMediale

Ipotalamo Ipotalamo LateraleLaterale

Nuclei Nuclei ParaventricolariParaventricolari

Bilancio Bilancio EnergeticoEnergetico

Stimoli Periferici Stimoli Periferici OressigeniOressigeni

Stimoli Periferici Stimoli Periferici AnoressigeniAnoressigeni

IPOTALAMOIPOTALAMO

NTSNTS

NPY NPY ArRPArRP

POMC POMC CARTCART

Nucleo ArcuatoNucleo Arcuato

Nervo Nervo VagoVago

Eminenza MedianaEminenza Mediana

MESENCEFAMESENCEFALOLO

Area Area PostremaPostrema

Comportamento Comportamento AlimentareAlimentare

SazietSazietàà FameFame

I neuroni oressigeni dellI neuroni oressigeni dell’’ipotalamo laterale sono ipotalamo laterale sono formati da due popolazioni di neuroni, che formati da due popolazioni di neuroni, che producono due differenti neurosecreti: producono due differenti neurosecreti:

OressinaOressina A (OXA) A (OXA)

Ormone Concentrante la melanina (MCH)Ormone Concentrante la melanina (MCH)

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Entrambi questi neuroni sono presenti in modo Entrambi questi neuroni sono presenti in modo uniforme alluniforme all’’interno di LHA e inviano interno di LHA e inviano terminazioni a diverse aree centrali coinvolte terminazioni a diverse aree centrali coinvolte negli stati motivazionali e nel movimentonegli stati motivazionali e nel movimento

LHA

Locus Coeruleus

N. Accumbens

Formazione Reticolare

ATV

Sostanza Grigia P.

Neocorteccia

Talamo

Midollo SpinaleSubstanzia Nigra

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In tutte queste strutture sono stati individuati i In tutte queste strutture sono stati individuati i recettori per OXA e MCH. recettori per OXA e MCH.

LL’’azione dei neuroni oressigeni OXA e MCH su azione dei neuroni oressigeni OXA e MCH su queste aree determina lqueste aree determina l’’attivazione del attivazione del comportamento di ricerca e ingestione del cibo. comportamento di ricerca e ingestione del cibo.

I neuroni OXA e MCH ricevono terminazioni I neuroni OXA e MCH ricevono terminazioni dai neuroni del nucleo arcuato: eccitatorie da dai neuroni del nucleo arcuato: eccitatorie da NPY/NPY/AgRPAgRP e inibitorie da POMC/CART.e inibitorie da POMC/CART.

Questi neuroni presentano inoltre una ricca Questi neuroni presentano inoltre una ricca espressione di recettori CB1 per gli espressione di recettori CB1 per gli endocannabinoidiendocannabinoidi, che come vedremo rivestir, che come vedremo rivestirààun ruolo importante nella mediazione della un ruolo importante nella mediazione della modulazione degli effetti edonistici del cibo sul modulazione degli effetti edonistici del cibo sul bilancio energetico.bilancio energetico.

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Area Laterale (LHA). Area Laterale (LHA).

CRH Neuroni CRH Neuroni AnoressigeniAnoressigeni

NPY NPY AgRPAgRP

POMC POMC CARTCART

LHALHA

VMNVMN

DMNDMNOXAOXA

PVNPVN

ARCARC

PFAPFA

IIIIII SF1SF1--PP

MCHMCH

Lo stimolo della sazietLo stimolo della sazietàà èè invece regolato dai invece regolato dai neuroni POMC/CART dei nuclei arcuati che neuroni POMC/CART dei nuclei arcuati che inibiscono gli OXA e gli MCH dellinibiscono gli OXA e gli MCH dell’’ipotalamo ipotalamo laterale e stimolano i neuroni anoressigeni dei laterale e stimolano i neuroni anoressigeni dei PVN. PVN.

I neuroni POM/CART sono direttamente inibiti I neuroni POM/CART sono direttamente inibiti dai NPY/dai NPY/AgRPAgRP e da e da ghrelinaghrelina, mentre sono , mentre sono stimolati dagli stimoli anoressigeni periferici, in stimolati dagli stimoli anoressigeni periferici, in particolare da particolare da leptinaleptina, insulina e stimolazioni , insulina e stimolazioni vagali.vagali.

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Inoltre nei nuclei Inoltre nei nuclei VentroVentro--MedialiMediali sono stati sono stati scoperti neuroni, denominati SF1scoperti neuroni, denominati SF1--P P ((SteroidogenicSteroidogenic FactorFactor 1 Positive 1 Positive NeuronsNeurons), che ), che proiettano verso il nucleo arcuato ed eccitando i proiettano verso il nucleo arcuato ed eccitando i neuroni POMC/CART agiscono come neuroni POMC/CART agiscono come rafforzatorirafforzatori dello stimolo di sazietdello stimolo di sazietàà. .

Tali neuroni vengono attivati direttamente da Tali neuroni vengono attivati direttamente da leptinaleptina e insulina e sono fondamentali per un e insulina e sono fondamentali per un corretto controllo del peso corporeo.corretto controllo del peso corporeo.

Il nucleo paraventricolare rappresenta un sito Il nucleo paraventricolare rappresenta un sito cruciale per il rilascio di segnali anoressigeni. cruciale per il rilascio di segnali anoressigeni. Al suo interno sono presenti neuroni che Al suo interno sono presenti neuroni che secernono una grande varietsecernono una grande varietàà di di neuropeptidineuropeptidi, , tra cui quelli che regolano ltra cui quelli che regolano l’’attivitattivitàà delldell’’ipofisi ipofisi anterioreanteriore

Ormone rilasciante la corticotropina (CRH)Ormone rilasciante la corticotropina (CRH)Ormone rilasciante la tireotropina (TRH) Ormone rilasciante la tireotropina (TRH)

con spiccata attivitcon spiccata attivitàà anoressizzante. anoressizzante.

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I neuroni anoressigeni dei PVN quindi I neuroni anoressigeni dei PVN quindi proiettano alla sostanza grigia proiettano alla sostanza grigia periacqueduttaleperiacqueduttalee alle aree del midollo spinale che controllano il e alle aree del midollo spinale che controllano il metabolismo. metabolismo.

Tuttavia il principale effetto di induzione della Tuttavia il principale effetto di induzione della sazietsazietàà in realtin realtàà èè mediato dallmediato dall’’inibizione da inibizione da parte dei neuroni POMC/CART sui neuroni parte dei neuroni POMC/CART sui neuroni OXA e MCH. OXA e MCH.







Area Laterale (LHA). Area Laterale (LHA).

CRH Neuroni CRH Neuroni AnoressigeniAnoressigeni

NPY NPY AgRPAgRP

POMC POMC CARTCART

LHALHA

VMNVMN

DMNDMNOXAOXA

PVNPVN

ARCARC

PFAPFA

IIIIII SF1SF1--PP

MCHMCH

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La sintesi e le secrezione di NPY La sintesi e le secrezione di NPY dall'ipotalamo aumenta in risposta al digiuno, dall'ipotalamo aumenta in risposta al digiuno, all'esercizio fisico, al deficit di insulina o di all'esercizio fisico, al deficit di insulina o di leptinaleptina. .

Il sistema neuronale Il sistema neuronale NPYergicoNPYergico avverte e avverte e risponde ad un'ampia serie di segnali risponde ad un'ampia serie di segnali metabolici e ormonali che vengono modificati metabolici e ormonali che vengono modificati dal decremento delle riserve energetiche. dal decremento delle riserve energetiche.

NeuropeptideNeuropeptide Y NPY Y NPY

Nei rattiNei ratti

SSomministrazione omministrazione i.c.v.i.c.v. acutaacutaAumento dellAumento dell’’iintroitontroito alimentarealimentare

SSomministrazioneomministrazione i.c.v.i.c.v. cronica cronica IIperfagiaperfagia

IIncrementoncremento ponderaleponderaleRRiduzione del dispendio energetico.iduzione del dispendio energetico.


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La somministrazione La somministrazione i.c.v.i.c.v. di NPY induce un di NPY induce un aumento di:aumento di:

InsulinemiaInsulinemia

LiposintesiLiposintesi nel fegato e del tessuto adiposonel fegato e del tessuto adiposo

Aumento della sensibilitAumento della sensibilitàà all'insulinaall'insulina

AttivitAttivitàà della della lipoproteinlipoprotein lipasi.lipasi.


LLa massima concentrazione di a massima concentrazione di NNPY nPY nei ei PVN PVN èèstata osservata prima e durante i pasti, stata osservata prima e durante i pasti, confermando confermando un un suo suo ruolo ruolo nnellell’’induzione induzione delldell’’assunzione alimentareassunzione alimentare..

IIl digiuno si l digiuno si èè dimostratodimostrato il principaleil principalestimolatore dellstimolatore dell’’espressione di NPYespressione di NPY negli negli animali.animali.


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II topi knockout per NPY risultano topi knockout per NPY risultano aavere unvere unpeso corporeo normale e mostrano variazioni peso corporeo normale e mostrano variazioni ponderaliponderali simili a quelle degli animali di simili a quelle degli animali di controllo sia in condizioni dicontrollo sia in condizioni di iperiper--alimentazione alimentazione sia in condizioni di digiunosia in condizioni di digiuno..


AAttivazione di vie ttivazione di vie oressigeneoressigene alternative, al fine alternative, al fine di preservare ldi preservare l’’integritintegritàà allo stimoloallo stimolo della famedella fame

EvolutivamenteEvolutivamente fondamentale per lafondamentale per lasopravvivenza.sopravvivenza.

La sua produzione viene inibita da La sua produzione viene inibita da leptinaleptina e e insulina e sembra che il NPY provochi una insulina e sembra che il NPY provochi una fame con spiccata predilezione per i fame con spiccata predilezione per i carboidrati. carboidrati.


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I neuroni che secernono NPY coI neuroni che secernono NPY co--esprimono esprimono anche laanche la Agouti Related Protein (AgRP) Agouti Related Protein (AgRP) dotata di considerevoli azioni oresdotata di considerevoli azioni oressigenesigeneNPYNPY--iindipendenti.ndipendenti.

AgRP determina unAgRP determina un aumento dellaumento dell’’introito introito alimentare agendo come antagonistaalimentare agendo come antagonistaendogeno dei recettori per melanocortina endogeno dei recettori per melanocortina MCMC33 e MC4,e MC4, inibendo cosinibendo cosìì ll’’azione azione anoranoressizzanteessizzante di alphadi alpha--MSH (ormoneMSH (ormonestimolante i melanociti).stimolante i melanociti).

Agouti Related Protein (AgRP)Agouti Related Protein (AgRP)

La somministrazione La somministrazione i.c.v.i.c.v. acuta diacuta di AgRP AgRP nei roditori determina un incremento nei roditori determina un incremento delldell’’introitointroito calorico per sei giornicalorico per sei giorni

IlIl trattamento cronico determina untrattamento cronico determina unimportante aumento di pesoimportante aumento di peso

Rispetto al NPY, l'effetto del Rispetto al NPY, l'effetto del AgRPAgRP èèminore, ma piminore, ma piùù prolungato prolungato

Agouti Related Protein (AgRP)Agouti Related Protein (AgRP)

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I neuroni NPY/AgRP rappresentano il I neuroni NPY/AgRP rappresentano il bersaglio pibersaglio piùù importante dei segnali importante dei segnali oressanti e anoressanti centrali eoressanti e anoressanti centrali e periferici. periferici.

In particolare, essi sono inibiti da leptinaIn particolare, essi sono inibiti da leptina, , peptide YY (PYY) peptide YY (PYY) e insulinae insulina e attivati dal e attivati dal peptide oressante ghrelinpeptide oressante ghrelinaa. .

PProro--opiomelanocortina (POMC)opiomelanocortina (POMC)

Il geneIl gene della POMC della POMC èè espresso in diversi espresso in diversi tessuti quali ipotalamo,tessuti quali ipotalamo, ipofisi, sistema ipofisi, sistema immunitario e pelle. immunitario e pelle.

NellNell’’ipotalamo laipotalamo la POMC POMC èè espressa in espressa in particolare nelparticolare nelll’’ARCARC

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PPrecursore direcursore di molecole biologicamente molecole biologicamente attive:attive:

,, , e, e MSHMSH ((MelanocortinaMelanocortina))

ACTHACTH ((AdrenocorticotropinaAdrenocorticotropina))

endorfinendorfinee

LLipotrofinipotrofinee

POMC

Pro-ACTH -Lipoprotein

Big -MSH ACTH -Endorfina-Lipoprotein

-MSH CLIP -MSH-MSH

Schema che rappresenta le varie molecole Schema che rappresenta le varie molecole attive come neurotrasmettitori e/o neuro attive come neurotrasmettitori e/o neuro ormoni derivate dalla ormoni derivate dalla ProopiomelanocortinaProopiomelanocortina..

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MSH MSH èè un potente inibitore dellun potente inibitore dell’’introito introito calorico che agiscecalorico che agisce attraverso i recettori MC3 attraverso i recettori MC3 e MC4.e MC4.

Negli animali, la somministrazione centrale Negli animali, la somministrazione centrale di di MSH inibisce lMSH inibisce l’’assunzione di cibo e assunzione di cibo e riduce il peso corporeo.riduce il peso corporeo.


I topi knockout per la POMC mostrano un I topi knockout per la POMC mostrano un fenotipofenotipo obeso e iperfagico e presentano obeso e iperfagico e presentano unun’’ipoplasia surrenalica eipoplasia surrenalica e unun’’alterazione alterazione della pigmentazione cutanea. della pigmentazione cutanea.

SSomministrazione cronica giornalieraomministrazione cronica giornaliera di di alphaalpha--MSH inverte questi effetti e determina MSH inverte questi effetti e determina unun rapido calo ponderale. rapido calo ponderale.

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NNellell’’uomo, la somministrazioneuomo, la somministrazione cronica cronica intranasale di un frammento sintetico diintranasale di un frammento sintetico diMSH (MSH/ACTH 4MSH (MSH/ACTH 4--10) determina una 10) determina una lievelieve ma persistente riduzione del grasso ma persistente riduzione del grasso corporeo.corporeo.

Somministrazione endogena di Somministrazione endogena di cannabinoidicannabinoidi e e oppioidioppioidi aumentano laumentano l’’appetito e lappetito e l’’introitointroitocalorico attraverso lcalorico attraverso l’’attivazione attivazione del recettoredel recettoreCB1CB1..

CB1 CB1 èè cocoespressespressoo con CART e MSH con CART e MSH nelle aree nelle aree ipotalamicheipotalamiche centrali coinvolte nel controllo centrali coinvolte nel controllo del comportamento alimentare.del comportamento alimentare.

CocaineCocaine and and amphetamineamphetamine--regulatedregulatedtranscripttranscript (CART) (CART)

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CART CART èè coespresso in neuroni della POMC coespresso in neuroni della POMC nelnel ARC ed ARC ed èè direttamente modulato da direttamente modulato da leptinaleptina. .

EE’’ ancheanche espresso nel espresso nel PVNPVNLH LH

DMHDMHNTSNTS


LL’’iniezione iniezione i.c.v.i.c.v. di CART di CART èè seguitaseguita da una da una riduzione dellriduzione dell’’introito alimentare perfino introito alimentare perfino quandoquando coco--somministrato con NPY insieme asomministrato con NPY insieme a::

diminuzionediminuzione dedellalla [[insulinainsulina]] plasmaticplasmaticaa

diminuzionediminuzione dedellalla [[leptinaleptina]] plasmaticplasmaticaa

incrementoincremento delldell’’ossidazione lipidicaossidazione lipidica

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Orexina A (OXA) e B (OXB) sono due peptidi Orexina A (OXA) e B (OXB) sono due peptidi espressiespressi principalmente principalmente nel LH enel LH e datidati recenti recenti mostranomostrano la presenza di immunoreattivitla presenza di immunoreattivitàà per per OXAOXA anche a livello viscerale.anche a livello viscerale.

NellNell’’uomo, i livelli plasmaticiuomo, i livelli plasmatici di OXA di OXA aumentano durante aumentano durante

DigiunoDigiuno

IpoglicemiaIpoglicemia

OrexineOrexine

In condizioni di digiuno, la OXAIn condizioni di digiuno, la OXA::

inibisce la motilitinibisce la motilitàà gastrointestinalegastrointestinale

inibisceinibisce la risposta vagale alla colecistochinina la risposta vagale alla colecistochinina

èè coinvoltacoinvolta nella modulazione della secrezione nella modulazione della secrezione

di insulina e glucagone. di insulina e glucagone.

II livelli plasmatici di OXA sono risultatilivelli plasmatici di OXA sono risultati essere essere ridotti nellridotti nell’’obesitobesitàà

OrexineOrexine

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II topi knockout per letopi knockout per le orexine sono narcolettici, orexine sono narcolettici, indicando che questi peptidiindicando che questi peptidi sembrerebbero sembrerebbero

partecipare non solo al controllo dellpartecipare non solo al controllo dell’’omeostasi omeostasi tra appetito e peso, ma anche al controllo deltra appetito e peso, ma anche al controllo del

sonno.sonno.

OrexineOrexine

OXA sembra essere coinvolta anche nello OXA sembra essere coinvolta anche nello stimolare lstimolare l’’attivitattivitàà motoria spontanea e la motoria spontanea e la motilitmotilitàà. .

La sua azione sullLa sua azione sull’’assunzione del cibo assunzione del cibo sembrerebbe essere dovuta alla stimolazione dei sembrerebbe essere dovuta alla stimolazione dei neuroni MCH. neuroni MCH.

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Alcuni recenti studi su modelli animali Alcuni recenti studi su modelli animali suggeriscono anche un ruolo dellsuggeriscono anche un ruolo dell’’ orexinaorexinanellnell’’assunzione delle sostanze dassunzione delle sostanze d’’abuso. abuso.

Uno studio che riporta le variazioni cerebrali Uno studio che riporta le variazioni cerebrali riscontrate a livello dellriscontrate a livello dell’’ipotalamo dopo ipotalamo dopo somministrazione di sostanze stupefacenti ha somministrazione di sostanze stupefacenti ha dimostrato che ciascuna sostanza influisce in dimostrato che ciascuna sostanza influisce in modo specifico sul sistema dellmodo specifico sul sistema dell’’orexinaorexinaportando a diverse risposte fisiologiche e portando a diverse risposte fisiologiche e comportamentali. comportamentali.

autoauto--somministrazione della sostanzasomministrazione della sostanzaelaborazione degli stimoli associatielaborazione degli stimoli associati

sistema di gratificazione sistema di gratificazione stress collegato allstress collegato all’’astinenzaastinenza

possibile coinvolgimento di questo peptide nella possibile coinvolgimento di questo peptide nella mediazione degli effetti incentivanti del cibo. mediazione degli effetti incentivanti del cibo.

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Ormone Concentrante la Melanina Ormone Concentrante la Melanina (MCH)(MCH)

Nei mammiferi lNei mammiferi l’’espressione di MCH espressione di MCH èè ristretta ristretta ai neuroni dellai neuroni dell’’area ipotalamica laterale e della area ipotalamica laterale e della zona incerta (ZI), ma le fibre dei neuroni che zona incerta (ZI), ma le fibre dei neuroni che producono MCH proiettano ad ampie regioni producono MCH proiettano ad ampie regioni del sistema nervoso centraledel sistema nervoso centrale

Ruolo di Ruolo di neruromodulatoreneruromodulatore in unin un’’ampia varietampia varietààdi attivitdi attivitàà fisiologiche, prima fra tutte la fisiologiche, prima fra tutte la regolazione del comportamento alimentare. regolazione del comportamento alimentare.

Al pari di OXA iniezioni di MCH nellAl pari di OXA iniezioni di MCH nell’’LHA e in LHA e in altre regioni cerebrali stimolano il altre regioni cerebrali stimolano il comportamento alimentare.comportamento alimentare.

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LL’’espressione di MCH espressione di MCH èè incrementata da:incrementata da:

Difetti nella produzione o nel meccanismo Difetti nella produzione o nel meccanismo dd’’azione della azione della leptinaleptina in modelli animali di in modelli animali di

obesitobesitàà geneticagenetica

DigiunoDigiuno

Trattamento con inibitori del metabolismo dei Trattamento con inibitori del metabolismo dei carboidrati e dellcarboidrati e dell’’ossidazione degli acidi grassi. ossidazione degli acidi grassi.

I topi knockout per MCH consumano quantitI topi knockout per MCH consumano quantitààminori di cibo, rispetto ai topi normali, e sono minori di cibo, rispetto ai topi normali, e sono costantemente sottopeso.costantemente sottopeso.

I topi con mutazione che induce I topi con mutazione che induce unun’’iperproduzione di MCH sono iperproduzione di MCH sono iperfagiciiperfagici ed ed ingrassano.ingrassano.

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CorticotropinCorticotropin ReleasigReleasig HormonHormon(CRH)(CRH)

ormone rilasciante la corticotropinaormone rilasciante la corticotropina

originariamente individuato come fattore di originariamente individuato come fattore di rilascio (CRF), ed in seguito sono state rilascio (CRF), ed in seguito sono state determinate le sue funzioni sia come ormone determinate le sue funzioni sia come ormone polipeptidicopolipeptidico ipotalamico che come ipotalamico che come neurotrasmettitore. neurotrasmettitore.

CorticotropinCorticotropin ReleasigReleasig HormonHormon(CRH)(CRH)

Coinvolto sia nella risposta allo stress che nella Coinvolto sia nella risposta allo stress che nella regolazione del comportamento alimentare, regolazione del comportamento alimentare, mediando le risposte mediando le risposte anoressigeneanoressigene e quindi e quindi inducendo sazietinducendo sazietàà. .

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IL CRH IL CRH èè prodotto dalle cellule neuroendocrine prodotto dalle cellule neuroendocrine del nucleo paraventricolare delldel nucleo paraventricolare dell’’ipotalamo. ipotalamo. Come fattore di rilascio ormonale Come fattore di rilascio ormonale èè liberato liberato dalle terminazioni di tali neuroni nelldalle terminazioni di tali neuroni nell’’eminenza eminenza mediana dellmediana dell’’adenoipofisiadenoipofisi, e attraverso il flusso , e attraverso il flusso ematico (circolo portale dellematico (circolo portale dell’’adenoipofisiadenoipofisi) arriva ) arriva alle cellule alle cellule corticotropecorticotrope delldell’’adenoipofisiadenoipofisi. .

Induce rilascio di corticotropina (ACTH) e altre Induce rilascio di corticotropina (ACTH) e altre sostanze biologiche (sostanze biologiche (ββ--endorfina). endorfina).

Come neurotrasmettitore il CRH ha il compito Come neurotrasmettitore il CRH ha il compito di inviare segnali anoressanti, inibendo il di inviare segnali anoressanti, inibendo il comportamento alimentare e promuovendo il comportamento alimentare e promuovendo il senso di sazietsenso di sazietàà..

I recettori per il CRH sono stati trovati in I recettori per il CRH sono stati trovati in numerosi siti cerebrali coinvolti nella numerosi siti cerebrali coinvolti nella regolazione del comportamento alimentareregolazione del comportamento alimentare

Neuroni del PVNNeuroni del PVNNucleo centrale dellNucleo centrale dell’’amigdalaamigdala

StriatoStriatoLocus Locus ceruleusceruleus..

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La La GalaninaGalanina (GAL) (GAL) èè un un neuropeptideneuropeptide di 29 di 29 aminoacidi ampiamente distribuito nel SNC.aminoacidi ampiamente distribuito nel SNC.

Nei Mammiferi GAL e i suoi omologhi GALP Nei Mammiferi GAL e i suoi omologhi GALP ((GalaninGalanin LikeLike PeptidesPeptides) tra cui l) tra cui l’’AlarinaAlarina sono sono coinvolti nel controllocoinvolti nel controllo

della motilitdella motilitàà gastrointestinalegastrointestinaledel rilascio di insulina pancreatica del rilascio di insulina pancreatica

della stimolazione delldella stimolazione dell’’appetito appetito

Iniezioni di Iniezioni di AlarinaAlarina e altri GALP e altri GALP iperfagiaiperfagia consistente in ratti alimentati ad consistente in ratti alimentati ad libidumlibidum, ,

Topi knockout per GALP Topi knockout per GALP Dieta normale no differenza di pesoDieta normale no differenza di pesoPasti Veloci Ridotto introito alimentarePasti Veloci Ridotto introito alimentareDiete Diete IperlipidicheIperlipidiche minor aumento di pesominor aumento di peso

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La produzione di GALP La produzione di GALP èè influenzata dainfluenzata daLeptinaLeptina

ed ed èè mediata damediata da

NPYNPYOXA OXA

Dopamina (DOPA)Dopamina (DOPA)

GALP non GALP non èè necessario per la regolazione dello necessario per la regolazione dello stimolo della fame in condizioni normali,stimolo della fame in condizioni normali,

Interviene in risposta a situazioni metaboliche Interviene in risposta a situazioni metaboliche ed ambientali particolari, come nel caso della ed ambientali particolari, come nel caso della necessitnecessitàà di alimentarsi velocementedi alimentarsi velocemente

Provoca una fame di grassi. Provoca una fame di grassi.

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LL’’effetto effetto oressizzanteoressizzante di GAL sembrerebbe di GAL sembrerebbe mediato da altre molecole coinvolte nei circuiti mediato da altre molecole coinvolte nei circuiti neuronali responsabili dellneuronali responsabili dell’’edonismoedonismo

da alcuni oppioidi endogeni, in particolare gli da alcuni oppioidi endogeni, in particolare gli antagonisti dei recettori kantagonisti dei recettori k

dagli dagli endocannabinoidiendocannabinoidi

Gli Gli EndocannabinoidiEndocannabinoidi (EC)(EC)in particolare lin particolare l’’anandamideanandamide, ,

aumentano laumentano l’’appetito e lappetito e l’’introito caloricointroito calorico

attivazione di recettori specifici CB1 attivazione di recettori specifici CB1

espressi nelle aree ipotalamiche coinvolte nel espressi nelle aree ipotalamiche coinvolte nel controllo del comportamento alimentare. controllo del comportamento alimentare.

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Di Marzo e col 2001Di Marzo e col 2001

Somministrazione centrale di Somministrazione centrale di leptinaleptina

riduzione dei livelli degli riduzione dei livelli degli endocannabinoidiendocannabinoidi a a livello ipotalamicolivello ipotalamico

Di Marzo e col 2001Di Marzo e col 2001

Blocco del recettore CB1 Blocco del recettore CB1

inibisce nei roditori linibisce nei roditori l’’iperfagiaiperfagia indotta dal indotta dal digiuno prolungato. digiuno prolungato.

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Cota e col 2003Cota e col 2003nei topinei topi

DelezioneDelezione di CB1 di CB1

IpofagiaIpofagiaRiduzione del peso corporeoRiduzione del peso corporeoRiduzione della massa grassaRiduzione della massa grassa

Modelli knockout per NPY e per Modelli knockout per NPY e per AgRPAgRPnon sono caratterizzati da un fenotipo magronon sono caratterizzati da un fenotipo magro

La dimostrazione sperimentale di una massa La dimostrazione sperimentale di una massa corporea ridotta in topi knockout per il recettore corporea ridotta in topi knockout per il recettore CB1 suggerisce fortemente che gli EC giochino CB1 suggerisce fortemente che gli EC giochino un ruolo cruciale nella regolazione dellun ruolo cruciale nella regolazione dell’’introito introito alimentare e del bilancio energetico.alimentare e del bilancio energetico.

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DigiunoDigiuno

Concentrazione degli EC aumenta Concentrazione degli EC aumenta

Livello critico in grado di promuovere il Livello critico in grado di promuovere il comportamento alimentare comportamento alimentare

Diminuisce in conseguenza del pastoDiminuisce in conseguenza del pasto

Tali variazioni delle concentrazioni degli EC in Tali variazioni delle concentrazioni degli EC in rapporto alle condizioni di nutrizione si rapporto alle condizioni di nutrizione si riscontrano esclusivamente riscontrano esclusivamente

MesolimbicoMesolimbico EdonisticaEdonistica

Ipotalamo EnergeticaIpotalamo Energetica

gli EC sono prodotti in situ e gli EC sono prodotti in situ e ““al bisognoal bisogno””

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Gli Gli endocannabinoidiendocannabinoidi ipotalamici sono espressi ipotalamici sono espressi prevalentemente dai neuroni dellprevalentemente dai neuroni dell’’ipotalamo ipotalamo laterale e sono laterale e sono coco--localizzatilocalizzati con OXA e MCH.con OXA e MCH.

NellNell’’ipotalamo di animali obesi i livelli di ipotalamo di animali obesi i livelli di endocannabinoidiendocannabinoidi sono aumentati. sono aumentati.

Trattamento con Trattamento con leptinaleptina

riduce i livelli di EC riduce i livelli di EC sia negli animali obesi che normopesosia negli animali obesi che normopeso

il sistema il sistema cannabinoidecannabinoide ipotalamico sia ipotalamico sia responsivoresponsivo ai segnali di sazietai segnali di sazietàà provenienti dalla provenienti dalla periferia. periferia.

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Attualmente, si ritiene, quindi, che il sistema Attualmente, si ritiene, quindi, che il sistema EC controlli lEC controlli l’’assunzione di cibo a due livelli. assunzione di cibo a due livelli.

Aumentano il desiderio e il consumo di cibo Aumentano il desiderio e il consumo di cibo tramite il circuito tramite il circuito mesolimbicomesolimbico (Gratificazione) (Gratificazione)

Modulano la produzione di sostanze Modulano la produzione di sostanze oressigeneoressigene//anoressigeneanoressigene a livello della livello dell’’ipotalamoipotalamo

Nuclei ArcuatiNuclei Arcuatistimolano la produzione di NPY stimolano la produzione di NPY

inibiscono i neuroni POMC/CART inibiscono i neuroni POMC/CART

PVNPVNinibiscono i neuroni anoressigeni CRHinibiscono i neuroni anoressigeni CRH

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Il controllo del bilancio energetico viene Il controllo del bilancio energetico viene modulato inoltre da altri neurotrasmettitori modulato inoltre da altri neurotrasmettitori

gli oppioidi endogeni, gli oppioidi endogeni, la la dopamminadopamminala serotoninala serotonina

regolazione neuroendocrina del comportamento alimentare 13 regolazione compal... · il centro di...

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