recreational bupropion abuse in a teenager

4
Letters to the Editors Long-term suppression of viral replication despite low plasma saquinavir concentrations in the CHEESE Study There is a growing interest in therapeutic drug monitoring TDM) of protease inhibitors PIs) as a potential tool to optimize the treatment of HIV-infection, as recently discussed in this journal [1]. A prerequisite for the introduction of TDM is the de®nition of minimal effective concentrations. To date, the target concentrations of the PIs are largely unknown. Proposed minimal effective concentrations for the PI saquinavir range from 100 to 200 ng ml x1 [1]. Results from the CHEESE study, how- ever, suggest that the threshold concentration may be even lower for antiretroviral naive HIV-1-infected patients concomitantly treated with zidovudine AZT) and lamivudine 3TC). In the CHEESE study, antiretroviral naive patients were treated with saquinavir soft-gelatin capsules 1200 mg three times daily or indinavir 800 mg three times daily), in combination with AZT 200 mg three times daily plus 3TC 150 mg twice daily [2]. To explore pharmacokinetic± pharmacodynamic PK±PD) relationships, blood samples for the quanti®cation of saquinavir were obtained at regular intervals. Plasma concentrations of saquinavir were determined with a sensitive and validated assay [3]. The accuracy of this assay was con®rmed in a cross- validation with a commercial contract laboratory using a radioimmunoassay. Three patients experienced virological treatment failure prior to week 48 one had two plasma saquinavir con- centrations below 100 ng ml x1 , one had no concentrations below 200 ng ml x1 , and no saquinavir concentrations were available from the remaining patient). Twenty-two patients median baseline plasma HIV-1 RNA concentra- tion viral load) 4.99 log 10 copies/ml), completed 48 weeks follow-up. After 48 weeks, 19/22 patients 86%) had a plasma viral load below 50 copies/ml. A total of 151 plasma saquinavir concentrations were available ranging from undetectable four samples from three patients) to 3792 ng ml x1 median 145 ng ml x1 ) Figure 1). No PK±PD relationships were observed, possibly due to a lack of statistical power. Surprisingly, however, a potent and durable suppression of viral replication <50 copies/ml) was observed in 86% of the patients, despite low plasma saquinavir concentrations throughout the study period. When applying the proposed threshold concentrations of 100 and 200 ng ml x1 , the proportion of patients with at least one `suboptimal' saquinavir con- centration was 77 and 91%, respectively. Fifteen patients continued the study drugs beyond 48 weeks. After a median follow-up of 93 weeks range 62±106 weeks), 13/15 patients 87%) maintained a plasma HIV-1 RNA concentration below 50 copies/ml, despite continuing low plasma saquinavir concentrations median concentration 52 ng ml x1 ). The satisfactory antiviral response may be explained by the intracellular pharmacokinetics of saquinavir. Com- pared with other protease inhibitors, saquinavir showed the most pronounced accumulation in peripheral blood mononuclear cells, resulting in a 5.45-fold higher expo- sure intracellularly as compared with plasma [4]. The intracellularly saquinavir concentration may be a better predictor of the virological response to therapy than the plasma concentration, since viral replication takes place within cells. Despite low plasma concentrations, saquinavir con- tributed to the virological response. A decline in plasma viral load of 2.4 log 10 copies/ml was observed after 24 weeks [2], whereas previous studies of AZT plus 3TC in naive patients showed only a drop of about 1.1 log 10 copies/ml after 24 weeks [5]. Recent results from a randomized, prospective study on TDM the ATHENA trial), suggested that antiretroviral naive HIV-1-infected patients may bene®t from TDM of indinavir and nel®navir [6]. TDM of PIs seems thus an attractive option to optimize antiretroviral therapy, and is increasingly advocated as the next tool in the management of HIV-1-infected patients. We argue, however, that more knowledge on the PK±PD relationships of saqui- navir is required, before the introduction of TDM in daily Time post ingestion (h) 0 2 Plasma concentration (ng ml –1 ) 1000 10 100 10000 4 6 8 200 100 Figure 1 Scatterplot of the saquinavir plasma concentrations n=151) obtained from 22 HIV-1 infected patients at regular intervals during a 48 week period. The patients used saquinavir soft gelatin capsules 1200 mg three times daily plus zidovudine and lamivudine. The dotted lines represent threshold concentrations of 100 and 200 ng ml x1 . f 2002 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 53, 211±214 211

Upload: jonathan-mccormick

Post on 06-Jul-2016

216 views

Category:

Documents


2 download

TRANSCRIPT

Page 1: Recreational bupropion abuse in a teenager

������� �� ��� �����

���� ���� ���������� �� ���� �������������� ��� ������ �������� ������������� ���� ������ ����

����� �� � ����� �������� �� ����� ����� ���� ��������

����� � ������ ��������� ����� �� � ������� �� �

������ ��� ��������� � ������������� �� �������

��������� �� ���� !����� "#$% & ����'������ �� ���

���������� � ��� �� ��� ��(����� � ������� �������)�

������������% � ����� ��� ������ ������������ �

��� ��� ��� ������ ��*��% �� ��� ������� �������)�

������������ �� ��� �� ��'����)�� ����� ��� #++ �

,++ �����# "#$% -������ ��� ��� .�//0/ ���� � ��

�)��� ������� ���� ��� �������� ����������� �� ��

�)�� ��� �� ��������)���� ���)� ����#���������

������� ���������� ������� ��� ���)����� �&1��

��� ����)����� �2�.�%

�� ��� .�//0/ ���� � ��������)���� ���)� �������

��� ������� ��� ��'����)�� ����������� �� ����� #,++��

����� ����� ���� �� ������)�� 3++�� ����� ����� ���� ��

�� ��������� ��� &1� ,++�� ����� ����� ���� ���

2�. #4+�� ���� ���� ",$% � �5 ��� ������*������6

������� ����� ��76��� ���������� �� ��� ��� ���

�� ��� '�����(����� � ��'����)�� ��� ������� ��

������� �����)���% ������ ������������ � ��'����)��

��� ���������� ��� � �������)� ��� )�������� ���� "2$%

��� ������� � ���� ���� �� ��(���� �� � �����

)�������� ��� � ��������� ������� ������� ����� �

������������� %

����� ������� �5 �������� )�������� ��������� �������

��� � ��* 83 ��� ��� � ����� ��'����)�� ���

���������� ��� #++ �����#� �� ��� � ������������

��� ,++ �����#� ��� � ��'����)�� ������������

��� �)������� ��� ��� ��������� �������% ���� ��

������� ������� �������� ����� ����# -9& ���������

��� �)���� ���� 8%:: ��#+ � ���;���� �� ����� 83 ��*�

����� % &���� 83 ��*�� #:;,, ������� �3<=� ��� �

����� )���� ��� ��� 4+ � ���;��% & ���� � #4#

����� ��'����)�� ������������ ��� �)������� �������

��� ������������ ���� ��� ��� ��� ����� �������� �

2>:, �����# ������� #84 �����#� �?����� #�%

9 �76�� ���������� � ��� ����)��� ����� ���

� � ���* � ����������� ��% 0�� ������� � ��)��� �

���� ��� ������� �� ������ � )���� �� �������

��4+ � ���;��� �� ����)�� �� 3<= � ��� ��������

��� ��� � ����� ��'����)�� ������������ ��������

��� ���� ����% @��� � � ��� ��� � ��� ��������

������������ � #++ ��� ,++ �����#� ��� � ���� �

������� ��� �� ����� �� A��� �����B ��'����)�� ���

��������� �� >> ��� :#=� ��� ����)�� % ?������ �������

�������� ��� ���� ����� �� �� 83 ��*�% &���� �

������ ����� � :2 ��*� ������ <,6#+< ��*���

#2;#4 ������� �3>=� ���������� � ����� ����# -9&

����������� ��� 4+ � ���;��� ��� ��� ��������� �

����� ��'����)�� ������������ ������� �����������

4, �����#�%

��� ���������� ����)���� ��� ��� �� �� �5 ������ �

��� ������������� ������*������� � ��'����)��% .��

���� ��� ���� ������ ���������� ��'����)�� ����

��� ��� ������� ����������� �� ��� ����� ���

��������� ������ ��������� �� � 4%84���� ������ �5 �

���� �������������� �� �� ���� ��� ����� "8$% ���

�������������� ��'����)�� ����������� �� �� � ������

������� � ��� )�������� ��� ��� � ����� ���� ���

����� ������������ ����� )���� �� ������� ��*�� ����

����� �����%

��� ��� � ����� ������������� ��'����)�� ���

�������� � ��� )�������� ��� ���% & ������� �� �����

)���� ��� � ,%8 ��#+ � ���;�� �� ����)�� �����

,8 ��*� ",$� ������ ��)��� ������� � &1� ���

2�. �� ���)� ������� ���� �� � �� � ����

#%# ��#+ � ���;�� ����� ,8 ��*� "4$%

-����� ������� ��� � ���������� �� ����)� ���� �

��� ���� &��/9& ������� ��������� ���� ��������)����

���)� ����#��������� ������� �� ����(� ��� ��� �

������)�� ��� ���(��)�� "<$% ��� � ��� ����� ���� ��

��������)� ��� � ������ ��������)���� ����� � ��� ��

����������� ��)����� �� ��� ��5� �� �� ��� ����������

� ����#��������� �������% @� ������ ��)��� ����

��� *������ � ��� �76�� ���������� � � ��'���

��)�� �� ��'������ ����� ��� ���������� � ��� �� ����

Time post ingestion (h)0 2P

lasm

a co

ncen

trat

ion

(ng

ml–1

)

1000

10

100

10000

4 6 8

200100

������ � 0������ �� � ��� ��'����)�� ����� ������������

���#4#� ������� ��� ,, ����# �������� ������� �� �������

�����)��� ������ � 83 ��* ����% ��� ������� ���� ��'����)�� ���

������� �� ����� #,++�� ����� ����� ���� ��� ���)����� ���

����)�����% ��� ����� ����� �� ������ �������� ������������

� #++ ��� ,++ �����#%

� ���� �������� ���� �� �� � ���� ���� �� ��� ������� ���

Page 2: Recreational bupropion abuse in a teenager

�������� ������� ��� �� !����(��% ��(����� � ������

������������ �� ��� �� ������� � ��)��� � ���� �

����������� ��������%

��� ������ ��� ��*� � ����* ��� ������ �� ����� ����������

� ��� .�//0/ 0��� C D% )�� E����� E% E��)������ 7% E���*����

.% &% E% E������ @% ������ �% �� F��� �% �������

�% G% �% ��� �������� G% -% G������� ?% �% 7��� �% �% 7 �����

9% D�������*� -% )�� D������ �% D% ��������� �% )�� ��� �������

.% -������� �% -�� -% 0��������� -% 0��!���� �% F% 0 �������

E% )�� ��� ���� /% @������������������ &% @�������*� ���

E% 1���% ���� �������� �� �� ���� � ��� ������� � ������

������� @������� ��� 0 ��� �� ��� � ��� 0��������� ������ �

&��0 -������� � ��� ����� ������ .������� �� &��0

-������� � �!��� #2+>�� ��� � -��� 9�������� E�� ��!�������

��� 9����������%

���� � ! ��� �����"#$% &���� ' ( ����� ������$)$�

*�� + ,�����$- &�� � ,�"���$% &�� � � ,�������$�

����� + ' ����������% �� .����� �� ��� ���������� !����#���������� ������ � ��� ������ ���� ���������� ��������

���������� ,���������� ������� ������� ������� ����������

��������� !��� �� "������ ��� ��� 2���������� �������� !��� ����

��������� !��� �� "������ ��� ��� ��� 8���������� "���� ��

������ �� ��������� ������� #�������� #�������� ��� #����������

-����)�� 4 G�� ,++#� ���� ��� #3 0� ������ ,++#

.���� ������C -�� �% F% )�� �����!*� ������� ����

��� H���� �� ����� F������ .�� ��� ��)���� � ���������

��������� 4+# 0� �� -��� H����� H9 7#� 3D<� .�����%

���%C <#2�>2>�32+8I ?�5C <#2�>2>�3<:<I /�����C �)�������!*J

������ ����%�%��

��������

# E��* �G� 7� 0�� F����� 0/� ���� .% ��� ��� �

����� ����� ���� �������� �� ��������� � ��� ��������%

$� % "��� ������ � ,++#I �C 2+#62+3%

, .��� 0����� G@�� 0�������� -� E����� ��� �� ��&

-�������� ����� �� ����� ��'����)�� ����������� �� �����

)����� ������)�� �� ��� � ��� �� ����� �.�//0/ 0��� �% ����

#:::I ��C ?426?43%

2 �����!* )�� -�F� ��������� -�@� ����� -� �� ��&

0���������� '���������)� ������������ � ��� ��� ������

��������� �� ����)��� ������)��� ���(��)��� �����)��� ���

��'����)�� �� ����� ����� � ��� ��� ����� ��������� ��'���

��������� � ��� �����)���� ��������% % "������� $ #::3I

���C #4:6#<3%

8 7� 0� ������ �� ������ ?� �� ��& ����������� ��

������������� ���� ����������� ������ ��� ������ ���������%

'�� "����� � � (���������� ��� )���������� ��� ����� .������

�D� K0&� ?������ 863� ,++# "&������� ,43$%

4 /�� GG� E���� 0D� G����* G� �� ��& ��������� ��� ����)������

���)������ � ��� �� ���� ����)� ������� ��� ,++64++

.�8� ����� �� ����� ����������% # ���� % !�� #::4I

���C #<<,6#<<:%

< E����� ��� ����� �@�� ����� G� �� ��& ����� ����� ����

�������� ����� � ���(��)�� �9?�� ��� ������)�� ����� ��

��������� ���)� ������� �� �)�� ����� ����� ����� �����

# ���C -������ ��� &��/9&% *�� +�� ��� "����� � � ���

����������� ��� *��������� E���� &����� &��������� G�� 36##�

,++# "&������� 2+$&

��������#����� �� �������� � �/0 ������������� ������� ��� ��� �������� ������������������� �������1

@� (�� ���� ��� �* ������ A��� ������*������� �

�������� �� ���� ����)� ������� �����)��� ��� ���

��������� ��)���� �������� ���� ���)�����B� ������� �

.���*� �� ��% "#$� ���'����� ��������� �� ���������� ���

������ �������� �����(����� ������ �������� ���

���)�����% 9�)���������� ��� � ������*������ )���

��� ��� ���� ���*� ��� �5 ������ � ��������� � ���

�� ����� ������%

�� ��� ���������� ��� ������ ����� A� �������� �

���� � ������ ��� ������ � ���)������ /?�� � ��������

������*�������� ��� ������ � �������� � � ����

��� ��� ��'�������� �� � ��� ��������� �� ��������B%

����� ����� �� � "��5 �������� � ��� �����

� ��� ����� ��� ��� ���� ����� ��� ���)� � �����

��)��� �&K.� ��� +6,8 � ����� ��������� ���� ����

.���*� �� ��& ��*� ������ ��� ������������� ��

���)����� � ��!����� ���� ����� �����)��� ��� ��������

���������� %

��� ������ � �� ������� �� *������ ��������

���� ���� ���)� � ������ ���(����� ��������� ���� ��

)���� � ����������� ����� � ������ ���� ��������� ��

����� ������ � ��������� ��� ���� � ��!��� ��� �����

�����)���%

�������� �� ������������� � ����� ���������)�����

)������� �� ������*������� ��� � � �� �� ��� �5�����)�

����������� ���� ���������� � ,62 �� ��� � �� ��������

��� ���� ��� ��������� � #46<+ �� ",� 2$% ���� ���� ������)� �� ����� �������� �� ��������%

�� � ������ ���� "8$� � ����� ����� ������*�������

��� ������� ������ �� �������� �����������

�������� ��� �� ���������� ������ ����)������ ���

����� ��� ��* �������� � � ��� �� ��� �����(�

����� ��� �� �� ���� ���� � ������� �� ��� �����

����������� ����� ��� ���� ��� "��5 �����

��� ��5� ���% &��� � ����������� �� ��������

&K. ��� ����)�� ������ ��� � � � �� �5������%

.���*� �� ��& � �� ������� ���� �������� ���� ����

�5 ����� �� ����� �� ���� ����� (����� � ����� �������

����������� ��'����� �� �������� ����� ����� ���)�����

�,,=� ������� ��� &K. �� ������� � )�� 4+=

������ ��� ������ � ���� �� �� �� ���'���� �������� �

� � �� ��)���� %�

���� �� �� �������

��� � ���� �������� ���� �� �� � ���� ���� �� ��� �������

Page 3: Recreational bupropion abuse in a teenager

&��� ��� ������*������� � �������� �� �����

������� ��������� �� ���� ����� �� ��� ��)� �������%

�� � ������ ������ ���� � ������� �� .D ��� � ���

��� ���� � �������� ��������� ��� � �� ��������� ��

���� � �5 ���� ��� ������ ����� ���� ������������

������ �������� ������������� "4$% ����� ������

���������� ��� ������� ������� �� ��� *������� �

�������� � �� �������� �� .D ��� ���� ��� � ��

����������� � .L�2&8% ��� ������� �� � ��� ����

��� ��M��� ��� � � ��� ������������ � �#������� � ����� �&&F�� ��� ��!� ������� ���� �� ������

��� �� ����� "<� >$% H�� ��� ������ ���� "3$ ���

�)������� ��� '���������)� �� ������ � ��� ��������

���� ��� �������� ���� �� �� �� ������ � ��� �

��� ���� ���� � ��� �� ���� �������� ����)�� �

��� �������� ���������� ���� ���������� .L�2&8 ��

��)�)�� �� ��� ��������� ����)����� ��� ��� ����

��������)���� ����� ��� ������������ ���� �% &� ������ �

���� � ����� �� ���������� ���� ��� � ��������

��� ��� ���� ��������� ":$&

��� ������� � .���*� �� ��& �?����� # "#$� ��� � ���

&K. � �� ���� � ��� �������� ���� ��� ����������

��������� �� �� ��� � �������� �� ��� �� ����

��������� � �������� � ���)�����% & ������ ��

&K.� ����� ����� ������*������ �������� ��� ��

��� � ������� �� ��� ���������� ��)�� �.L�2&8 �

�� � ������% &��� ��� ���� � �� ����)��� � ��������

�������� �� ���� (����� �� ��� ���������� �� � ����� � ��

��� �� ����� ��� ���� ���� ���������� ���� �� ��

���������% F�)�� ���� �������� �� ������������ �� � �����

��� ��5���� �(������������� ��� ���6���������� �

���� �� ��� ����� ��� �����(���� ��� ���� ��

��(��� � ��� �������� � ������������)� ���������� "#+$

���� ��� �� �5 ����%

&����� �������� ���� ��� ������ � �� ���

��� ���� �� ��� ���������� ��� &&F ������� ����

��� ���� � ��� ����� ��)��� � �������� �� � ������

� ���)���� � ��� .D ��������� �� � � �5������� ����

�����% ��� ��������� ���� ����� ������ ��������� �� � ���

.D ������� � ������� "##$% &������ ����� ��� �

� ���(� ���� ���� ��� ������ � ������� � ���)������

���� ������������ ��)���� �������� ���� ���������� ����

�� F@8,+3<>N� ��� ����� ���� � ����� ������

������ 3:= � :8=� "#,$%

?����� � ��� ������ � "��5 ��� &K. ��� )�� �����

�)�� �� ���� ����)������ �� ����� ��������� ����

�� ���� ����� � �������� ���������)����� )��������� ��

��� *�������% �� ���� �������� �� �� �� ��)������ � ���������

����� �������� ����� �������� � � �� ������

���� ��� ��� ������������ ���!����� ���(� �)������ �����

�� ��� ���������% @��� ����� �������� ��������� ���

������ ���� ���� ����� ���������� � �5 ��� ���

� � ����� ��� �����)��� �� �������������� � ���

�������� ��� ���)�����%

������ �����$% &��� � ��#��$ +���� ������1$+ 2������ ������ 3 ����� �����1���������� ������ ���� ,� ���� !��� ���� ��������� ��� $��-��

"������ .���� ��/ ���� ����� ��� #���������� ����� �� � ��

������ �� ��������� ���������� �������� �� 0'+01� ��

-����)�� ,8 �� ,++#� ���� ��� : H����� ,++#

.���� ������C �� -���� .��)� �� ������� � ������� �

0��� � ������� � ���� 0� 24><2+� K��)����� � @���������

0������� @& :3#:4� K0&% ���%C ,+< 482<>33I ?�5C ,+< 4822324I

/�����C ����J�%��������%���

��������

# .���*� 0�� ������ ?�� �!�� G� �� ��& ��� ������*�������

� �������� �� ���� ����)� ������� �����)��� ���

������������ ��)���� �������� ���� �������� ���)�����%

$� % "��� ������ � ,++#I �C ,#26,#>%

, 9����� ��� F������� D� @�����) /� &������ /%

�������*������� � �������� �� �������� �����������

���������C ��������������� � ����� ����� ��������% ��� % "���

������ � #:32I ��C 2<#62<<%

2 @�� 7� -��������!���� &� 0����� 0� �� ��& ���

������*������� � �������� �� ������ ���!���� ��� ����

�����% $� % "��� ������ � #::>I ��C 2,46228%

8 � �� 7-� ?���� �G-� @���� G�� 0�� � &&� ������� &�

E����� ?% 0���� ������ ������*������� ���

������� ������ �� �������� ����������� �������C

.� ����� � ���� � � ��� � �� �5 �������

�������� ��� ������������������ ���������� �% "���

������ � *��� #:::I � C <346<:8%

4 -��������!���� &� @�� 7� �� &@�� -�������* ��

.��)��� -� ���*�� F�% � ������ ������*�������

� �������� �� ���� �����C .��������������

� ������� ������ �������% $� % "��� ������ �

#:::I ��C 8264,%

< F����� �G� &������ .� ������ �?� �� ��& &� ���#����

�� � ����� �&&F� ��� ����� ����� ������� � ��������

�� ����� ������� ��� ���������� � �����% ��� % "��� ������ �

*��� ,+++I ��C 2468+%

> H�� 0� G����� �&� &����� ��% &� �� #����� �� � �����

��)��� �� &��0 ������� ����� ��� ����� ��������� ���������

��� ���)����� �1��� ��������% % � -��� ������ ��2 �����

#::2I C 42#6422%

3 .������� .� �������� �� ������5 F% ��������

����������� ���������% �� �� ������ � ��� � ��� ���� ����

� ��� �������� ����)�� � ��� ������O *��� ���� !���

,++#I ��C #62%

: E��� -� E����� D� ��������� .� �������� .� @��� G�

���� F% ��� ���� � ���� � ����� ��� �������������

��������� �� ��� ���������� ���� ��� � ��������C �� )���

������� ����� ��� ��� �)����� ���������� ���% ,����� "���

������ � #:::I ��C 8:864++%

#+ ������ G@� �� �G� �������* EE� �� ��& /��)����

�� ���#����� �� � ����� ������� ��� ����� � �����������

��� � ������ ��������� � ��'����)��% ���� !���3 ����� ,++#I

��C ,::62+2%

## ��� 7��� .��� D�� ���� 9% ��������.� G��� &�

E �� �� ������ @�% �������*������� ��� ����� �

���� �� �� �������

� ���� �������� ���� �� �� � ���� ���� �� ��� ������� ���

Page 4: Recreational bupropion abuse in a teenager

���������� ������ ��� �� ��� ��� ���� � F@8,+3<>N�

� �)�� ������������ ��)���� �������� ���� ��������%

��� % "��� ������ � ,++#I �C 3+463##%

#, ?���� �G-� 0�� � &&� � �� 7-� @���� G�� E����� ?%

0���� ������ ������*������� � �-�� ��� �0���������� ��

�������� ����������� �������% $� % "��� ������ � ,+++I

�C 8,>688+%

����������� .������� �.��� � � ��������

����� ��� � �� �� ��� � ���������� )����� � ���

������*��� ����� �� � �� ������������;1 ����

������ ������� �������� ��� � �� ��� � �����������

���% 0����(���� )����� ��� ��� � �� ��� � ������5����

"#$� ��� ������� ����)�� ���� ��� �������� �� � 5�� ���

����� ",$% & ���� � )����� �� �� ���� �� �� ��������� ����

� �* �� � �� �����)��� ��� ���� � �� � ���������%

& #2� ��� �� .�������� ���� ��� � ��� ����� �

���������� ������� ���� �������� ��� �)������ � � ���

���� ������� ��� �� � ��� � � ��� �� �������� �

��� ��������� ��� ����� ����������� ������� ���

�� � �� ������� �<++�� ����� ���� ��� �� ���� � �

������% 0�� ��� ���� �������� ���� ��� ������� ��� ��)�

��� � A������ ���� ���� �� ��������B� ��� ��� �������

�5 ���������% 0�� ��� � �������� ������% 0�� �������� ���

)����� #+ � ����� ��������� ��� �� �������� � ��� ����

�� ����% 9 ��)���� ������� ��� �� ���� ��� ��������

�5�������� ��)����� � ������������ )�� � ������� #< �

����% 0���� ������� ��� ��� ���������� ��� �����% 9

�������� � ������������ � ��� �� � �� ��� ����)���

��� ��� �� ���������� ��� ��� ������ �� %

E� � �� �� �������� �� ��*��� �������� ��� ����

����� )�������� �������� ����� ��� ����� � ���������

� ��� �� ��� ������� �� �������� ����� ��� "2$% �� �� �

��� ���� ������ ������� ���� �� ������ � ��� ��*���

�������� � ��� � ��������� ��� ������������ �������

�� ��� ����� "8$% -����� ���� �� ������ ��� ��������

�� � �� ��������� � ����� ��)��� ���� ���� ������ �����

����� ����������� ���� �������� ��� A���)���B ���������

��� '������� ��*���% ��� �������� �� ��� �����

������������ ��� ���� � ������� �� ��)���� ���� ���

�� � �� �� ����� ��� �������� � � ��� �5 ����

����� � ��� ������% ��� ����������� �(�� � �� � ��

��*�� �� �� ����*�� ��������� �� �����% ��� ��)����

�)���� ��� ����� �� ���� ������� �������� ��

����� ��5��� ��� ���������% ������� ����� �������

��)� ��(���� ���� �� � �� ��� �� �)��� ��

�� �����������*� � ��������� ������� "4$%

E� � �� )����� ��� ��)���� ���� �� ���� ��

����� ��� ������� � & ��� �� ��& "<$ � �� ��� � #8 ���

�� � �������� ������ #%4 ��� 2 �% & ����� )����� ���

���� ������� �� � ��� � �������� ,2 � ���� ��������

�� ��������� � 5�� ��� ������� ������ ",$% �� ��� �������

�������� ������ ��� �������� ���� ��)���� ������� �������

��� ����� ���� ������� ������� � ������ ��� �������� ���

�� ���� ">$%

���� ���� ������� ��� �5 ������� � �� � �� )���

��� �� ��� ��������� ������ ��� �� ������� ��� (���

��������� ���� � ����������� ��� � �� � ��% �����

�� � �)������ � ���� ��������� �� ��� ���� �5 ����������

��� �� � ��% ���� ������ ��� �� �5 ������� ���

������� ������� �� ��� ��� ������ �� ��)���� ������� ���

��� )�����% &������ �� � �� )����� �� ���� �� ���

��������� ������� ��� �������� �� �5���� ������� �

�� ���� ��(���%

&������� +������#����� (��� ��2������ ������ � ������ ��+ +#4

-����)�� 4 0� ������ ,++#� ���� ��� ,4 0� ������ ,++#

.���� ������C �� G% ��.����*� ���������� 0 ��������

-��������� ����� - �� ��(���� � ������ 0������� ��# #9N%

���%C +#>23 <,22##I ?�5C +#>23 8>28<,I /�����C !��������*J

����������%��

��������

# 0����� �� ���� G/� �������� 9% .�����5���� ��������� ���

�� � �� )�����% ��� ������� � !�� ,+++I � C #++%

, ������ .-� F�������� G� 0���* F% ?���� �� � �� )�����%

% *5� � "��� *5� � #::>I � C 2,#62,8%

2 G���� �/� D����� 0G� 9���� �&� �� ��& & ��������

����� � ��������� ������� �� � ��� � ������� �����

� ��� �� ��*��� ��������% # ���� % !�� #:::I

���C <346<:#%

8 F��5 @������% 6�3�� +17�� ������� ������� ��3���� 8 3������

���� ������9& 0����� � ������ .��������������� �� ,++#%

4 ������ D� F���(�� G% & �� ����� � �� � ���

��5���� �������� ��� ����� �� ��5�� ��������� �������%

��� ������� ��� #:32I ��C #::6,+4%

< & ��� 0� ����� G�% E� � �� )����� �� �� ���������%

�������� ������� � "��� ,++#I ��C #+86#+<%

> 0 ����� �&� -���*� /&� 7������* /�� �� ��& E� � ���

)�����C � 2� ��� ������������ ����� ����)� ���� ���%

�� % ������� � !�� #::8I ��C 82684%

���� �� �� ������

��� � ���� �������� ���� �� �� � ���� ���� �� ��� �������