rak pŁucae-onkologia.am.wroc.pl/docs/nowotwory pluca i srodpiersia... · 2010-01-04 · rak...
TRANSCRIPT
PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.
WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”
RAK PŁUCA I NOWOTWORY ŚRÓDPIERSIA
RAK PŁUCA: EPIDEMIOLOGIA Polska / rocznie
Zachorowalność ~ 20 000
M ~ 16 000/ K ~ 4 000
Wskaźnik przeżyć 5-letnich < 10%
Umieralność / zachorowalność w Polsce 1965-2004
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1960 1970 1980 1990 2000 2010
mężczyźni/zgony
kobiety/zgony
mężczyźni/zachor
owania
kobiety/zachorow
ania
wszystkie grupy wieku
* Wojciechowska i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku, Warszawa 2006
RAK PŁUCA: ETIOLOGIA
-Palenie tytoniu - 90% wszystkich zachorowań-Azbest-Chrom-Arsen-Krzemionka-Radon-Węglowodory aromatyczne-Promieniowanie jonizujące-Czynniki genetyczne
RAK PŁUCA
Zmniejszenie zachorowalnościi umieralności w wielu krajach związane jest z ograniczeniempalenia tytoniu
RAK PŁUCA: TYPY HISTOLOGICZNE
DRP
NDRP
20%
80%
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) 80% Rak płaskonabłonkowy 30%
Rak gruczołowy 35%
Rak wielkokomórkowy 10%
Inne rzadkie typy histologiczne 5%
Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) 20%
RAK PŁUCA:TYPY HISTOLOGICZNE (1)
1. Rak płaskonabłonkowy brodawkowy, jasnokomórkowy, drobnokomórkowy, bazaloidny
2. Rak anaplastyczny drobnokomórkowy mieszany
3. Rak gruczołowy: zrazikowy brodawkowy oskrzelikowo-pęcherzykowy lity, z produkcją śluzu mieszany + warianty: (wysokozróżnicowany
płodowy , śluzowy, torbielowaty śluzowy, z komórek sygnetowatych, z komórek jasnych
4. Rak anaplastyczny wielokomórkowy + warianty: neuroendokrynny bazaloidny typu lymphoepithelioma z komórek jasnych rabdoidny
5. Rak mieszany (gruczołowo-płaskonabłonkowy)
6. Rakowiak (typowy i atypowy)
7. Raki gruczołów oskrzelowych (śluzowo-naskórkowy, gruczołowo-torbielowaty i inne)
8. Inne typy
RAK PŁUCA:TYPY HISTOLOGICZNE (2)
RAK PŁUCA: STOPIEŃ ZAAWANSOWANIA
40%
20% 20%
20%
75%
25%
IV I/II
III A
III B
LD
EDNDRP
–I/II - 20%
–III - 40%
–IV - 40%
DRP
–LD - 25%
–ED - 75%
RAK PŁUCA: EPIDEMIOLOGIA
>65 r. ż.
<65 r. ż.
>70 r. ż.
<70 r. ż.
NDRP
50%50%
30-40%60-70%
Mediana wieku, rozpoznanie: 68 lat
RAK PŁUCA: WYNIKI LECZENIA Późne rozpoznanie
Pierwotne zaawansowanie
III ~ 40%
IV ~ 40%
Zły stan sprawności
Choroby współistniejące
Wiek
>65 r. ż. ~ 50%
>70 r. ż. ~ 30-40%
Ograniczona dostępność RTH
Niewielki udział leczenia skojarzonego
NDRP: WYNIKI LECZENIA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
I II III R III NR IV
60
–7
5%
25
–5
0%
15
–3
0%
5 –
15
%
TNM
RAK PŁUCA: POPRAWA WYNIKÓW LECZENIA Rozpoznanie i ustalenie stopnia zaawansowania
Optymalna kwalifikacja chorych do leczenia na podstawie oceny stopnia zaawansowania, wydolności, chorób współistniejących
Wykorzystanie badań obrazowych i procedur diagnostycznych
TK/MRI/PET/USG
Mediastinoskopia/wideotorakoskopia
Właściwa kwalifikacja do leczenia chirurgicznego
Postępowanie skojarzone
ROZPOZNANIE: OBJAWY
Objawy miejscowe
Kaszel
Duszność
Krwioplucie
Ból w klatce piersiowej
Nawrotowe lub przedłużające się zapalenie płuc
Chrypka
Zaburzenia połykania
Ból barku
Objawy ogólne Bóle stawów
Osłabienie ogólne
Ubytek masy ciała
Podwyższenie ciepłoty ciała
Zaburzenie czucia powierzchownego
Objawy zakrzepowego zapalenia żył
Inne objawy zespołów paraneonowotworowych
ROZPOZNANIE
Objawy związane ze zwężeniem lub obturacją oskrzeli
Powiększenie węzłów chłonnych
Objawy płynu w jamie opłucnowej
Objawy płynu w worku osierdziowym i naciekania mięśnia sercowego
Objawy zespołu żyły głównej górnej
Powiększenie wątroby
Objawy paraneonowotworowe
Objawy ze strony OUN i obwodowego układu nerwowego
DIAGNOSTYKA RADIOLOGICZNA
Konwencjonalna radiografia
Obecność cienia krągłego
Zmiana zarysu wnęki
Zaburzenia powietrzności o charakterze zarówno rozedmy, jak i niedodmy
Zmiany naciekowe
ALGORYTM DIAGNOSTYCZNYRaki położone centralnie
Rtg klp w dwóch projekcjach
Niedodma,zmiany zapalne
Poszerzony zarys wnęki/śródpiersia
TK z kontrastem
Obecność guza-pobranie materiału
histologicznego
Wynik +Leczenie
Wynik (+)Leczenie
Bronchoskopia z biopsją
Na podstawie:Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.
Pojedynczyguzek w Rtg klp.
TK klp.
Guzek>10mm lubwzmocnieniekontrastowe
Biopsja guzka
Guzek do 10 mm
Bez wzrostuWzrost guzka
Kontrola za 4-6 m-cy
Biopsja
Wzrost guzka
Kontrola: 12 m-cy
Bez wzrostu
Biopsja
ObserwacjaJassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.
ALGORYTM DIAGNOSTYCZNYRaki położone obwodowo
BADANIA DIAGNOSTYCZNE Badanie cytologiczne plwociny
Badanie cytologiczne popłuczyn oskrzelowych
Biopsja przez ścianę oskrzeli
Badanie cytologiczne wysięku opłucnowego lub/i biopsja opłucnej
Biopsja zmienionych węzłów chłonnych
Mediastinoskopia
Bronchofiberoskopia fluorescencyjna z biopsją
Torakoskopia
Biopsja ogniska przerzutowego
Torakotomia (po wyczerpaniu wszystkich możliwości)
NDRP: STADIUM OPERACYJNE
Standardowe leczenie
Zabieg chirurgiczny u chorych bez przeciwwskazań
Radykalna RTH u chorych z przeciwwskazaniami do zabiegu chirurgicznego
Uzupełniająca CTH oparta o DDP u wybranych chorych w stopniu II – IIIA
Korzyści z CTH uzupełniającej u chorych w stopniu I
?
NDRP: MIEJSCE CHIRURGIINDRP
Resekcja
Mediastinoskopia
Mediastinotomia
EBUS/EUS
TK
cN2 (+) cN2 (-)
pN (-)pN1, 2
CTH pooperacyjna Obserwacja
pN2 (-)
pN2 (+)pN3 (+)
CTH
pCR
RTH +
CTHniepCR
EBUS - przezskórna ultrasonografia
EUS - przezprzełykowa ultrasonografia
Na podstawie:Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.
ZASADY LECZENIACHIRURGICZNEGO Usunięcie guza wraz z regionalnym układem
chłonnym
Zalecana resekcja blokowa
Marginesy odcięcia oceniane każdorazowo przez patomorfologa
Należy usunąć węzły chłonne wnęki i śródpiersia
RODZAJE ZABIEGÓW
Pneumonektomie
Lobektomie
Resekcje klinowesegmentektomia
Resekcje miejscowe
Pow
ikła
nia
i u
mie
raln
ość w
okre
sie
około
opera
cyjn
ym
Metoda zalecana
UMIEJSCOWIENIE NAWROTÓW
TNM Nawrót
Wznowa Przerzut
IAIBII
IIIA
10%10%12%15%
15%30%40%60%
Znaczna częstość rozsiewu po leczeniu chirurgicznym iwyniki randomizowanych badań
uzasadniają stosowanie leczenie uzupełniającego
KORZYŚCI Z UZUPEŁNIAJĄCEJ CTH
Badanie No
Korzyść w 5-
letnim OS
p Korzyści Schemat
IALT 1867 4% < 0.03 III (N2) DDP+Vinca/VP16
NCIC JBR. 10
482 15% 0.011 IIA i IIB (N1)
DDP+VRB
ANITA 840 8% 0.0131 II i IIIA DDP+VRB
MetaanalizaLACE
4879 5.3% <0.005 II i IIIA Z DDP (VRB)
CTH POOPERACYJNA:METAANALIZA LACE
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 > 6
61.0
48.857.1
43.5
3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6%
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 > 6
61.0
48.857.1
43.5
3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6%
Bezwzględna różnica
3 lata 5 lat
Czas od randomizacji (lata)
Prz
eżycie
(%
)
Przeżycie całkowite CTH (+)
CTH (-)
* Pignon i wsp. JCO 2006; 24 (supl 18): 366 (a7008)
NDRP: POOPERACYJNA RTH
* PORT META-ANALYSIS. Lancet 1998; 352: 257-263
HR
HR
TNM
I
II
III
N
0
1
2
PORT lepiej PORT gorzej
PORT lepiej PORT gorzej
Przeżycie wobec TNM / NPrawdopodobieństwo przeżycia
Przeżycie całkowite wg Kaplana-Meiera
Prz
eżyc
ie
Zdarzeń Ogółem
PORT /+/ 707 1056
PORT /-/ 661 1072
PORT /-/
PORT /+/
Miesiąc
Chorzy z ryzykiem
PORT /+/PORT /-/
10561072
743802
493541
340396
242295
160224
HR=1.21
p= 0.001
Metaanaliza PORT
W I i II stopniu RTH po doszczętnych resekcjach prowadzi do pogorszenia przeżycia
Rola RTH uzupełniającej w III stopniu - niepewna
RTH uzupełniająca jest rutynowo stosowana w przypadku resekcji mikroskopowo niedoszczętnych chociaż brak dowodów z badań randomizowanych wskazujących na korzyści z takiego leczenia
NDRP: POOPERACYJNA RTH
NDRP: RTH RADYKALNA
Metoda z wyboru u chorych nie kwalifikujących się do zabiegu chirurgicznego
Wyleczalność miejscowa: 50%
OS po 5 latach w stopniu I i II: 20%
Standardowa dawka: 66 - 70 Gy
Wybór techniki, dawki i frakcjonowania: indywidualny (po ocenie wydolności ogólnej i oddechowej)
RAK PŁUCA W STOPNIU III
Standardowe leczenie
Skojarzona CTH/RTH +/-zabieg chirurgiczny
Możliwe sekwencje leczenia
CTH → RTH
CTH/RTH
CTH → CTH/RTH
CTH/RTH → CTH
Optymalna sekwencja
leczenia
?
Odległe
mikroprzerzutyZmiany
miejscowe
Chemioterapia
RTH i chirurgia
Heterogenna grupa chorych, stąd, różne opcje leczenia
„minimalne” N2 „masywne lub mnogie” N2
IIIB0
RAK PŁUCA W STOPNIU III
CTH/RTH: zaleca się CTH w schemacie dwulekowym z DDP, bardziej skuteczne leczenie skojarzone
Kandydatami do leczenia skojarzonego są chorzy w dobrym PS, bez ubytku masy ciała, wydolni oddechowo, z nowotworem o ograniczonym zasięgu
Przy dużej masie guza: indukcyjna CTH
Brak dowodów na skuteczność CTH konsolidującej
RAK PŁUCA W STOPNIU III
ZAAWANSOWANY NDRP
Standardowe leczenie
Programy dwulekowe oparte o pochodzne platyny
CTH bez pochodnych platyny w wybranych przypadkach
Leczenie ukierunkowane molekularnie
Rzeczywisty zakres korzyści
?
Ramsey, S. D. i wsp. J Clin Oncol; 22:4971-4978 2004
NDRP: OS U CHORYCH W III I IV STOPNIU
0
2
4
6
8
10
12
1970 1980 1990
Leczenie objawowe2-4 m-ce
CTH z DDP
6-8 m-cy
CTH z DDP
+
leki
III generacji
8-10 m-cyM
edia
na p
rzeżycia
(m
-ce)
* NSCLC CG. BMJ 1995 / Hotta i wsp. JTO 2007
CTH OPARTA O POCHODNE PLATYNY
CisplatynaKarboplatyna
Etopozyd
Winorelbina
Gemcytabina
Docetaksel/paklitaksel
Pemetreksed
+
CTH W LECZENIU PALIATYWNYM
• CTH wielolekowa z DDP / 2-3 cykle
• CTH jednolekowa (PS 2 / choroby towarzyszące / wiek > 70 lat)
• Cel leczenia: kontrola objawów / poprawa jakości życia
• Odpowiedź: 20-40%
• Przeżycie 1 rok: 20-40%, 2 lata: 5-10%
• Mediana przeżycia: 8-10 miesięcy
• CTH II linii – indywidualne wskazania
LECZENIE CHORYCH STARSZYCH Większa toksyczność CTH / RTH
Mniejsze rezerwy czynnościowe
Więcej chorób towarzyszących
Częściej upośledzony PS
Krótsza oczekiwana długość życia
Wskazana rozwaga w wyborze leczenia i staranna ocena wskaźnika ryzyko/korzyść
Cisplatyna/Karboplatyna
Etopozyd
Winorelbina
Gemcytabina
Docetaksel
Pemetreksed
+
+
+
CTH OPARTA BEZ POCHODNYCH PLATYNY
BADANIE MILES
VRB+GCB(n=232) 6 cykli
GCB (n=233)6 cykli
VRB (n=233)6 cykli
n=698NDRP IIIb-IVPS-0-2
VRB 30 mg/m² d 1,8
GCB 1200 mg/m² d 1,8
VRB 25mg/m²+GCB 1000mg/m² d 1,8
mediana wieku: 74PS-1&2 - 70%ch. dodatkowe ∼ 2
Wykonalność leczenia:-Mediana N° cykli: 3 vs 3 vs 3-Mediana czasu leczenia:
VRB: 11 tyg. (41% 6 cykli)GCB: 10,3 tyg. (39% 6 cykli)GCB+VRB: 10 tyg (38% 6 cykli)
-Leczenie zakończone przed 6 cyklem (PD/zgon): 42% vs 46% vs 39%z powodu toksyczności: 7% vs 7% vs 11%
Gridelli C. JNCI 2003 (362-371)
Perrone, F. i wsp. J Clin Oncol; 22: 5018-5020, 2004
WYNIKI LECZENIA CHORYCH Z PS 2
PS-2, n=130/698(18,6%)-Więcej zajętych narządów-więcej chorób dodatkowychWykonalność CTH -Mniejsza liczba cykliToksyczność -porównywalna
Wyniki u chorych PS 0 to 1 vs PS 2 -RR: 21-25% vs 11-15%-TTP: 19-20 vs 9-13 tyg. -OS: 33-44 vs 15-25 tyg.
Różnice pomiędzy grupamiNS !
OS, PS: 0/1
OS, PS: 2
CTH U CHORYCH STARSZYCH
CTH z pochodną platyny
Większa skuteczność
Większa toksyczność
Większe ryzyko zgonu
CTH z pochodną platyny należy rozważać w wybranych grupach
DDP w zmodyfikowanym schemacie lub w niższych dawkach
CTH bez pochodnej platyny
Mniejsza toksyczność
Wygoda podawania
CTH monolekowa vs wielolekowa -porównywalna skuteczność
Standard u chorych w wieku podeszłym
LECZENIE UKIERUNKOWANEMOLEKULARNIE
Czego możemy oczekiwać ?
Lepszego profilu toksyczności
Przynajmniej porównywalnej skuteczności
Wygody stosowania
Leki antyangiogenne
Bewacyzumab
Przeciwciało monoklonalne anty VEGF
Materiały informacyjne Roche
LECZENIE UKIERUNKOWANEMOLEKULARNIE
BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP
Autor Leczenie N Linia ORR PFS (m) OS (m)
Sandler2006
bew+ PXL+CBDCAvsPXL+CBDCA
878 I 35% vs 15%
6,2 vs 4,5 12.3 vs 10,3
Manegold2007(abstr.)
bew (7,5 mg)
+DDP+GCBvsbew (15 mg)
+DDP+GCBvsDDP+GCB
1043 I 34% vs 30% vs 20%
6,7 vs 6,5 vs 6,1m
13, 6 vs13,4 vs13,1 m
Dwa badania randomizowane III fazy, podobne schematyleczenia i dobór chorych, różny zakres korzyści
Bew + PC vs PCOS - 12,3 m vs 10,3 mHR - 0.79; P = 0.003
Bew + PC vs PCPFS - 6,2 m vs 4,5 mHR - 0.66; P < 0.001
Sandler A et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550
OS
(%
)P
FS
(%
)
miesiące
miesiące
Kryteria wykluczające:1. Przerzuty do OUN2. Rak płaskonabłonkowy3. Krwioplucie4. Naciekanie naczyń5. Stosowanie antykoagulantów6. Koagulopatie
BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP
• Optymalny schemat chemioterapii z bewacyzumabem
• Optymalna dawka bewacyzumabu
• Celowość i czas trwania podtrzymującego leczenia
bewacyzumabem
• Molekularne czynniki predykcyjne
• Bezpieczeństwo leczenia
• Predykcyjne czynniki dla toksyczności
• Możliwość kojarzenia z innymi lekami celowanymi
• Możliwość kojarzenia z radioterapią
• Możliwość wykorzystania w pooperacyjnym leczeniu
BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP
LECZENIE UKIERUNKOWANEMOLEKULARNIE
Leki anty-EGFR
Erlotynib
Gefitynib
Cetuksymab
Krejsa . Nat Rev Drug Disc. 2006
Angiogeneza
Proliferacja
TKI EGFR W NDRP:BADANIA RANDOMIZOWANE
BadanieInhibitor TK EGFR
Schemat przeżycia
(znamienne)
LECZENIE I LINII
TALENTTRIBUNEINTACT 1INTACT 2
ErlotynibErlotynibGefitynibGefitynib
CTH + E vs CTHCTH + E vs CTHCTH + G vs CTHCTH + G vs CTH
NieNie NieNie
LECZENIE II / III LINII
BR. 21ISELINTERESTHerbstHeymach
ErlotynibGefitynibGefitynibErlotynib
Vandetanib
E vs /-/G vs /-/G vs DXL
E + BEV vs CTH + BEV vs CTHV + DXL vs DXL
TakNieNieNieNie
1 HR i wartość p z uwzględnieniem czynników stratyfikacji przy randomizacji i statusu HER1/EGFR
Pra
wdopodobie
ńst
wo
Czas przeżycia (miesiące)
Erlotinib
Placebo
HR1 = 0,73 p < 0,001
Erlotynib (n=488)
Placebo (n=243)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)
6,7 4,7
Przeżycia 1-roczne (%) 31 21
1,00
0,75
0,50
0,25
0
0 5 10 15 20 25 30
Erlotynib vs /-/ w leczeniu II liniiBadanie BR. 21
Czas przeżycia całkowitego
* Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132
ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP
Badanie BR. 21KORZYŚCI KLINICZNE
HR = 0,77bez uwzględnienia czynników stratyfikacji p = 0,020z uwzględnieniem czynników stratyfikacji p = 0,040
Erlotynib: mediana = 12,1 tyg. (n = 363) Placebo: mediana = 8,1 tyg. (n = 182)
ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP
* Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132
WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE DLA TKI EGFR Kliniczne
Palenie tytoniu
Płeć żeńska (?)
Typ gruczołowy (?)
Rasa żółta
Molekularne
Ekspresja EGFR (IHC)
Amplifikacja / polisomia EGFR
Mutacje EGFR
Inne mutacja (np. KRAS)
DROBNOKOMÓRKOWY RAK PŁUCA (DRP) 20-25% wszystkich
nowotworów płuca
Cechy neuroendokrynne
Szybki wzrost
Wczesny rozsiew
Szybka selekcja klonów chemioopornych
Złe wyniki leczenia
Chemiowrażliwość i promieniowrażliwość
DRP: EPIDEMIOLOGIA
Mężczyźni
Kobiety
Ogółem
Govindan, R. i wsp. J Clin Oncol; 24: 4539-4544, 2006
DRP % wszystkich RP
Mężczyźni
Kobiety
DRP % wobec płci
Zmniejszenie częstości występowania DRP
Wzrost zachorowalności u kobiet
DRP: WYNIKI LECZENIA
Leczenie CR% MS(tyg) 2OS (%)
Bez leczenia 0 10 0
Chirurgia 20 20 1
RTH (LD) 35 25 2
CTH -jednolekowa 2 20 0
-wielolekowa 50 45 5
CTH/RTH (LD) 50 45 10
DRP
LD – stadium choroby ograniczonej
Zmiany w obrębie połowy klatki piersiowej oraz w
Węzłach chłonnych wnęk (jedno lub obustronnie) i
Śródpiersia (jedno lub obustronnie) i
Nadobojczykowych (po stronie guza i przeciwnej)
Wysięk opłucnowy po stronie guza
ED - stadium choroby rozległej
Zmiany nie mieszczące się w definicji ED
DRP: OCENA ZAAWANSOWANIA Ocena guza
TK, MR, rtg, endoskopia, cytologia płynu osierdziowego i opłucnowego
Ocena regionalnych węzłów chłonnych
TK, MR, endoskopia, mediastinoskopia, torakoskopia, EUS, BAC
Ocena narządów stanowiących potencjalną lokalizację przerzutów
USG, TK jamy brzusznej; scyntygrafia, TK mózgu, biopsja szpiku, biopsja nadnerczy przy kwalifikacji do leczenia skojarzonego
LECZENIE DRP
Chemioterapia wielolekowa: 4-6 cykli
Monoterapia – chorzy w wieku podeszłym, upośledzony PS
Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD)
Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD) + RT OUN
DRP: CTHDDP /+/ vs DDP /-/
Metaanaliza 19 badań (4054 chorych)1814 DDP /+/ vs 2240 DDP /-/1513 LD vs 2531 ED
* Pujol i wsp. Br J Cancer 2000; 83: 8-15
DRP: LECZENIE SKOJARZONE
Częstość nawrotów miejscowych w LD po CTH > 50%
CTH + RTH daje lepsze wyniki leczenia niż CTH, u chorych w stadium LD
CTH (3 y OS): 8.9%
CTH+RTH (3 y OS): 14.3%(Pignon JP, Arriagada: N Eng J Med. 1992)
RTH w leczeniu stadium choroby ograniczonej
RTH klatki piersiowej
Bezwzględna różnica 5% ( 3lata)PCI /+/
RTH+CTH
CTH
* Pignon i wsp. NEJM 1992
RTH elektywna OUN
* Auperin i wsp. NEJM 1999
PCI /-/
Bezwzględna różnica 5,4% ( 3lata)
PCI /+/
DRP: RTH
Schemat CTH
Schemat RTH:
naprzemiennie
jednoczasowo
sekwencyjnie
Dawki i frakcjonowanie RTH
Rola elektywnego napromieniania mózgu (PCI) w leczeniu skojarzonym
DRP: LECZENIE SKOJARZONE
DRP: SCHEMAT CTH
Najczęściej stosowanym schematem: PE (cisplatyna + etopozyd)
Zalecany także w leczeniu skojarzonym
Alternatywnym schematem CTH: CAV (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna)
Wyniki badań randomizowanych wskazują na przewagę PE vs CAV w DRP LD
Nie wykazano przewagi schematów trójlekowych wobec PE
DRP: CTH / RTH
CTH + RTH > CTHPerry i wsp. JCO 1999
MOS 15 m vs 11 m
2 OS 28% vs 12%
CTH + HF-RTH > CTH + RTHTurrisi i wsp. N Engl J Med. 2000
2 OS 47% vs 41%
5 OS 26% vs 16%
CTH + wczesna RTH > CTH + późna RTHJohnson i wsp. JCO 1998
5 OS 25% vs 16%
DRP - PCI Zmniejsza częstość nawrotów w OUN o > 50%
Wskazania: LD i ED (jeśli odpowiedź na CTH)
Korzyści w czasie przeżycia po 3 latach: 5,4%
Neurotoksyczność < 10%
Ryzyko powikłań zwiększa występowanie zespołów paraneoplazmatycznych oraz encefalopatii, palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu
Dawka: 25 Gy / 10 fr. lub 30 Gy / 15 fr.
Należy rozpocząć po zakończeniu CTH, aby zmniejszyć ryzyko powikłań
DRP - PCI
BADANIE EORTC 08993-22993
* Slotman i wsp. N Engl J Med 2007; 357: 664-672
Częstość objawowych przerzutów do mózgu
Całkowite przeżycie
Kontrola
KontrolaRTH RTH
OS
(%
)
Prz
erzu
ty d
o m
ózg
u (
%)
Miesiące Miesiące
ZdarzeniaKontrolaRTH
ZdarzeniaKontrolaRTH
Bezwzględna różnica – 25% (40% vs 15%) Bezwzględna różnica – 14% (27% vs 13%)
GUZY ŚRÓDPIERSIA
Pierwotne
Wtórne
Płuca
Przełyku
Żołądka
Rozmieszczenie anatomiczne:
Dorośli Dzieci__
54% śródpiersie przednie 43%
20% śródpiersie środkowe 18%
26% śródpiersie tylne 39%
GUZY ŚRÓDPIERSIA
Rzadkie nowotwory (< 2%)
Wzrost częstości zachorowań
Najczęściej występują w 3-5 dekadzie
M / K równy współczynnik zachorowalności
GUZY ŚRÓDPIERSIA
Śródpiersie przednie
Grasiczaki
Chłoniaki
Guzy germinalne
Raki
Śródpiersie środkowe
Chłoniaki
Nowotwory mezynchymalne
Raki
Śródpiersie tylne
Guzy neurogenne
Nowotwory mezynchymalne
Nowotwory endokrynne
GUZY ŚRÓDPIERSIA
Utkanie histologiczne
Neurogenne 25%
Grasiczaki 23%
Chłoniaki 15%
Guzy germinalne 12%
Now. endokrynne 8%
Now. mezynchymalne 8%
Pierwotne raki 6%
GUZY ŚRÓDPIERSIA
40% - bez objawów guza
Objawy niespecyficzne
Ból
Kaszel
Duszność
Objawy uciskowe
Miastenia (40%)
GUZY ŚRÓDPIERSIAOBJAWY
Wywiad i badanie fizykalne
Badania radiologiczne
rtg klatki piersiowej
TK
Badania izotopowe
USG
MR
Badania endoskopowe
GUZY ŚRÓDPIERSIAROZPOZNANIE (1)
Badania serologiczne
Guzy zarodkowe (AFP, beta HCG)
Rakowiak (ACTH)
Neuroblastoma, pheochromocytoma (katecholaminy)
Guzy mezynchymalne (hiperinsulinemia)
Biopsja
Chirurgiczne metody inwazyjne
Mediastinoskopia
Mediastinotomia
Torakotomia
ROZPOZNANIE (2)GUZY ŚRÓDPIERSIA
GRASICZAK
Najczęstsze obok chłoniaków guzy sródpiersia
Grasiczaki inwazyjne i nieinwazyjne
Grasiczaki inwazyjne
Względnie powolny przebieg
Zdolność naciekania miejscowego (wszczepy do płuc i opłucnej 30-60%)
Przerzuty w chwili rozpoznania - 10%
GRASICZAK: OBJAWY
1/3 - bezobjawowy guza śródpiersia (stwierdzone w rtg klatki piersiowej)
1/3 - objawy miejscowe (kaszel, ból, zespół żyły głównej górnej, dysfagia)
1/3 - rozpoznanie podczas diagnostyki miastenii (MG)
GRASICZAK: ZESPOŁY PARANEOPLAZMATYCZNE Zespoły paraneoplazmatyczne występują u
około 70% chorych na grasiczaki
MG - 30-50% (10-15% chorych z MG - grasiczak)
Inne - 5-10%
Aplazja czerwonokrwinkowa
Hipogammaglobulinemia
Zapalenie naczyń
Toczeń, twardzina skóry, zapalenie wielomięśniowe
Obraz TK (guz miękkotkanowy, kalcyfikacje, lokalizacja - grasica, gładki brzeg, płaty)
Cechy wskazujące na złośliwy charakter guza
Inwazja naczyń
Guzki opłucnej
Otorebkowanie
Wycięcie zmiany - małe, otoczone torebką, „typowe” grasiczaki”
Biopsja chirurgiczna - duże, inwazyjne, „nietypowe” (ograniczona przednia mediastinotomia - zabieg Chambarlain’a)
GRASICZAK: ROZPOZNANIE
GRASICZAK: KLASYFIKACJA PATOLOGICZNA
Rdzeniasty
Mieszany
Z przewagą elementów korowych
Korowy
Dobrze zróżnicowany rak
Niezróżnicowany rak
Typ mieszany
Dobrze zróżnicowany rak
Z przewagą elementów korowych
Alexiev. Diagnostic Pathology 2007
Typ Histologiczna
A Grasiczak rdzeniasty
AB Grasiczak mieszany
B1 Grasiczak limfocytowy
B2 Grasiczak korowy
B3 Rak dobrze zróżnicowany
C Rak z cechami atypiiNowotwory o nietypowej histogenezie
GRASICZAK: KLASYFIKACJA HISTOLOGICZNA
GRASICZAKStopnie zaawansowania wg Masoka
Stopień I makroskopowo guz całkowicie
otorebkowany i/lub mikroskopowobez naciekania torebki
Stopień II makroskopowo naciek tkanki
tłuszczowej, i/lub mikroskopowy naciek torebki
Stopień III makroskopowo naciek narządów
sąsiednich (osierdzie, płuca, naczynia)
Stopień IVa przerzuty w opłucnej lub osierdziu
Stopień IVb przerzuty krwio- lub limfopochodne
Stopień zaawansowania
Doszczętność zabiegu
Typ histologiczny – rdzeniasty i mieszany
Wiek ?
Płeć ?
DFS ?
MG ?
GRASICZAK: CZYNNIKI ROKOWNICZE
GRASICZAK: PRZEŻYCIA
Stopień zaawansowania
5 OS 10 OS
I 89-95% 78-90%
II 80-90% 65-70%
III 70-80% 21-80%
IV 50-60% 30-40%
GRASICZAK: LECZENIEZaawansowanie Chirurgia RTH CTH
I Całkowita resekcja
- -
II Całkowita resekcja
40-60 Gy -
III Całkowita resekcja lub cytoredukcja
40-60 Gy Oparta o DDP (neo)
IVA Cytoredukcja 40-60 Gy Oparta o DDP (neo lub paliatywna)
GRASICZAK:
LECZENIE CHIRURGICZNE Doszczętna resekcja
Dostęp: przednia sternotomia
Resekcja z dostępu szyjnego, tylno-bocznego, przez wideotoraoskop: nie zalecana
Wycięcie en bloc (guz, w. chłonne, zajęte osierdzie, opłucna, płuco, nerw przeponowy, żyła nieparzysta, żyła główna górna)
W przypadkach nieresekcyjnych: cytoredukcja
Przedoperacyjne określenie zaawansowania
GRASICZAKOtorebkowany grasiczak: doszczętna resekcja
Vinod A.: The Internet Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2007
GRASICZAK: RTH
Stopień I brak wskazań
Stopień II
Niedoszczętna resekcja
Guz naciekający torebkę
Podtyp inny niż rdzeniasty i mieszany
Stopień III - IVA zalecana
Zalecana dawka: 40-60 Gy (1,8 – 2,0 Gy/fr.)• 40 - 45 Gy - uzupełniająca• > 45 Gy - wyłączna / po resekcji częściowej
GRASICZAK: CTH
Nowotwór chemiowrażliwy
Aktywne cytostatyki
Cisplatyna
Doksorubicyna
Ifosfamid/cyklofosfamid
Winkrystyna
Aktywność kortykosteroidów
GRASICZAK: CTH
Metaanaliza 51 badań (410 chorych)
- ORR - 24-100%
-CTH oparta o DDP bardziej skuteczna niż CT bez DDP
RR > 50% CR - 25%
- możliwość reindukcji (jeśli DFS > 6 m)
- nie ustalona rola CTH drugiej liniiHejna i wsp. Cancer 1999
GRASICZAK: CTH
Najczęściej stosowane programy CTH wielolekowej
ADOC
Dox 40 mg/m² d1
DDP 50 mg/m² d1
VCR 0.6 mg/m² d3
CTX 700 mg/m² d4
PAC
DDP 50 mg/m² d1
Dox 50 mg/m² d1
CTX 500 mg/m² d1
PE
GRASICZAK: CTH NEOADIUWANTOWA Metaanaliza 6 badań (61 chorych)
- Chorzy w stadium nieoperacyjnym: III (60%) i IV
- RR: 60-90%
- Doszczętna resekcja 50-60%
- W porównaniu z historycznymi grupami dłuższe przeżycie
- Wśród chorych leczonych CT z DDP (41) - 89% RR (19 chorych CR / 35 chorych RR)
Tomiak i Evans. 1993
INWAZYJNE GRASICZAKI: PODSUMOWANIE
Postępowanie wielodyscyplinarne
Chirurgia: zasadnicza metoda leczenia
Ryzyko późnego nawrotu
W stopniu I: leczenie oparte na doszczętnej resekcji
RTH pooperacyjna - stopień II-IVA
CTH neoadiuwantowa - stopień III-IVA
CTH paliatywna w stopniu IV
GUZY ZARODKOWE ŚRÓDPIERSIA (1)
2-5% wszystkich guzów zarodkowych
50-70% guzów zarodkowych pozagonadalnych
12% wszystkich guzów śródpiersia
Najczęstsza lokalizacja - śródpiersie przednie
90% u mężczyzn
Najczęściej występują w trzeciej dekadzie życia
Złośliwe guzy zarodkowe
90% objawowe (zespoły uciskowe / naciekanie struktur sąsiednich)
Markery nowotworowe (AFP, beta HCG) -nienasieniaki
GUZY ZARODKOWE ŚRÓDPIERSIA (2)
Nasieniaki
Nienasieniaki
Raki zarodkowe (typ dorosłych i dziecięcy)
Guz pęcherzyka zarodkowego
Nabłoniak kosmówkowy
Potworniak
Typ dojrzały
Typ niedojrzały
Typ z przemianą złośliwą
ZŁOŚLIWE GUZY ZARODKOWE
NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA
35% zarodkowych guzów śródpiersia
Powolny wzrost / późny rozsiew
Lepsze rokowanie
Leczenie z założeniem wyleczenia RTH we wczesnych stopniach zaawansowania (śródpiersie,
węzły chłonne nadobojczykowe obustronnie)
CTH (z DDP) + RTH w przypadkach o zaawansowaniu miejscowym
CTH w stadium uogólnienia
CTH „ratunkowa” w nawrotach
Inwazyjne (85% w stadium uogólnienia w chwili rozpoznania)
Rokowanie gorsze
Leczenie
CTH (z DDP) - ocena odpowiedzi (TK + BMN)
CTH + obserwacja jeśli TK(-) i BMN w/n
CTH + Chir w przypadku zmian przetrwałych TK (+), BMN = N
CTH „ratunkowa” – brak standardowego schematu, częste niepowodzenia leczenia
NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA
MEZYNCHYMALNE GUZY ŚRÓDPIERSIA
55% nowotwory złośliwe
Leczenie:
Chirurgia – leczeniem z wyboru
CTH - marginalna rola
RTH - niewielka skuteczność z uwagi na brak wrażliwości
GUZY ŚRÓDPIERSIA POCHODZENIA NERWOWEGO
Lokalizacja - śródpiersie tylne
Pochodzenie:
Nerwy obwodowe
Zwoje układu autonomicznego
Nerw błędny
Leczenie:
Chirurgia - leczenie z wyboru
CTH/RTH ograniczone zastosowanie
PODSUMOWANIERak płuca i nowotwory śródpiersia
Rak płuca jest najczęściej występującym nowotworem na świecie
Odpowiada za 18% zgonów z powodu nowotworów
Zmniejszenie zachorowalności jest bezpośrednio związane z ograniczeniem palenia tytoniu
Leczenie wymaga postępowania wielodyscyplinarnego
Nowotwory śródpiersia stanowią heterogenną grupę rzadkich nowotworów, ich leczenia ma ograniczone oparcie w dowodach naukowych