quality by design
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
![Page 1: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/1.jpg)
Quality by Design
Meer dan alleen maar het nieuwe toverwoord
Juni 2011
![Page 2: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/2.jpg)
2
Agenda
Introductie
Wat
Waarom
Wanneer toepasbaar
Hoe te implementeren
QbD uitvoering
Samenvatting en conclusie
![Page 3: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Introductie
Wat is QbD? • Vaag begrip
• Hot issue
• Logisch nadenken
• Wat ik doe is misschien al QbD…
Essentiële relatie QbD met Risk Management
QbD resulteert in kostenreductie!
![Page 4: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/4.jpg)
44
Wat is QbD? (1)
QbD isA systematic approach to developmentthat begins with predefined objectives and emphasizes product and processunderstanding and process control, based on sound scienceand quality risk management
Bron: ICH Q8
![Page 5: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/5.jpg)
5
QbD: Systematische, gestructureerde aanpak
Vooraf vastgestelde doelen
Focus op patiënt: veiligheid en effectiviteit product
Project (development) plan / plan van aanpak
Development protocollen: duidelijke proefopzet, doel en acceptatie criteria
Studies opzet: Multivariabele parameter studies; DOE (niet verplicht)
Vaststellen van “Design Space” en/of “Proven AcceptanceRange”
![Page 6: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/6.jpg)
6
DOE & Design Space
![Page 7: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/7.jpg)
7
QbD: Wetenschappelijke kennis
Gebruik kennis van vergelijkbare producten en processen
Ontwikkel (en leg vast) wetenschappelijke kennis van proces omstandigheden en effect op product
![Page 8: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/8.jpg)
8
QbD: Product en Proces kennis
Multidisciplinair team van Research, Development, Engineering, Productie, RA en Quality
Kennis van relatie tussen Quality Attributes en Procesparameters (multivariabele studies, DOE)
Proceskarakterisering en robuustheidsonderzoek
Opschaal effecten
Critical Quality Attributes
Manufacturing Process
Drug Substance / Drug Product
Process Step 1
Process Step 2
Process Stepn
Starting Materials
Auxiliaries
![Page 9: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/9.jpg)
9
Voorbeelden van Biotech CQA
Potency
Post-translational modifications
Aggregation
Size
Sterility
Residual virus
Residual Impurities (e.g., DNA, Host Cell Proteins)
Formulation components
![Page 10: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/10.jpg)
10
inactivationProduct outputProduct input
Concentration FormaldehydeMixing speedTempTime
Operational Parameters:
Protein recoveryReduction of living virusesReduction of Bioburden
Performance Parameters:Protein levelResidual Life Virus concentrationBioburden levelFormaldehyde (impurity)
Quality Attributes:
Proces Karakterisering
![Page 11: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/11.jpg)
11
QbD: QRM / controle strategie
Quality risk management (QRM)
⇒ Kwaliteitssysteem: goede vastlegging, archivering en up todate houden
⇒ Risico analyses
⇒ Deviatie / CAPA en change management
Proces controle strategie
⇒ Focus op CQA en CPPs
⇒ Eind specificatie, in-proces controles (PAT tools)
⇒ Proces restrictie, monitoring en alarmering
![Page 12: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Wat is QbD? Samenvatting
Nadruk op development, maar werkt door in procesvalidatie, registratie en commerciële productie
Systematische / gestructureerde werkwijze
• Planning
• Controle
Integratie van veelal al operationele technieken / methodieken
Andere wijze van werken voor alle betrokken disciplines
Iteratieve processen: risk en kennis management
![Page 13: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/13.jpg)
1313
Waarom is QbD nodig? (1)
Kwaliteit moet ingebouwd zijn in het product en proces design, niet verkregen worden door vrijgifte tests
• Logisch: Een kwalitatief goed proces levert minder deviaties (dus snellere vrijgifte) en minder afkeur op!
• Eindtesten moeten slechts ter controle en bevestiging zijn van een kwalitatief goed bereid product, niet het stuurinstrument
Regelgeving, Verplichting
Industry practise
Efficiënter Development
Verlagen registratie risico
Verlaging kostprijs
![Page 14: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/14.jpg)
14
Regelgeving, Verplichting
Oude richtlijnen achterhaald: US > 20 jaar vigerend geweest!
ICH (Q8, Q9, Q10 en draft Q11)
FDA Guidance for Industry: Process validation, general principlesand practises (approved 2011)
• 21 CFR 201 en 211 en • 501(a)(2)(B) of the Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B))
EMA procesvalidatie regelgeving wordt aangepast (approvedverwachting Q4 2011)
• EMA concept paper on rev. Of guideline on process validation Feb 2010• Detailering van wet (Annex 15)
![Page 15: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/15.jpg)
1515
Industry practise
Grote farmaceuten passen al QbD toe.• E.g. Novo Nordisk, Abbott, Pfizer, Baxter, Eli Lilly, GSK, Lonza, Novartis,
Roche, Wyeth
• 2009 survey (Pharm Tech Europe): 27% past voor nieuwe submissies QbD toe
33% denkt erover dit te gaan doen
40% weet niet of zegt dit voorlopig niet te gaan doen
• Verwachtingspatroon van overheidsinspecties
Industrie QbD/Risk management documentatie• PDA program “Paradigm Change in Manufacturing Operation (PCMO)” launch
2009
• ISPE program “Product Quality Lifecycle Implementation (POLQ)” launch 2007 (> 5 years program)
POLQ good practice guide series: part 1 launched end 2010)
Industrie case studies (A-Mab, ACE)
![Page 16: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/16.jpg)
1616
Efficiënter Development
Efficiëntie slag bij ontwikkeling
• Geen ontwikkeltijd verspillen
Doorlooptijd development -> commerciële productie
• Ontwikkeling van toepasbaar proces met focus op kritieke processtappen dat voldoet aan GMP en registratie-eisen
• Direct commitment van alle betrokken afdelingen
• Problemen voorkomen of vroeg signaleren
![Page 17: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Verlagen registratie risico
Registratie goedkeuring / Commercieel procesInitieel (mogelijk) hogere investering tijdens developmentfase verdient zich snel en voortdurend terug tijdens registratiefase en commerciële levensduur van het product/proces
Hogere kwaliteit in te dienen dossier => minder vragen
Development werk voor evt te beantwoorden vragen is al gedaan, voorkomt stress/chaos toestanden
Vertrouwen van overheden leidt tot minder inspecties (ook de overheden werken al Risk Based!)
![Page 18: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Verlaging kostprijs
Toepassing QbD levert geld op!• Mc Kinsey & company report (2009):
Eye opener: niet (alleen) verlagen registratie risico, maar verlagen van product kosten noodzaakt/rechtvaardigt QbDimplementatie
![Page 19: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/19.jpg)
19
Mc Kinsey report: “Direct benefits from QbD”
![Page 20: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Drivers voor QbD implementatieCase studie (1)
Proces robuustheid onvoldoende gedefinieerd:
• Proces verontreiniging wordt in meerdere stappen verwijderd
• Onterecht te strenge eis gesteld na 1e zuiveringsstap
Gevolgen:
=> Te strenge ranges/limieten geregistreerd
=> Onnodige Deviaties / OOS en out of compliance
Bij goede QbD was juiste limiet voor IPC na 1e en volgende zuiveringsstappen vastgesteld (minder deviaties, geen registratiewijziging nodig!)
![Page 21: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Drivers voor QbD implementatieCase studie (2)
Geen CQA/CPP vastgesteld in development fase => tijdens proces validatie (consistency batches) alle parameters monitoren en vele IPC’s (ook van nCPP/nCQA)
Gevolgen
⇒ Onnodige QC analyses
⇒ Grote kans op onnodige validatie deviaties en/of OOS
⇒ Latere afronding validatie / vrijgeven voor routine productie
⇒ “Rommelig” validatie rapport
⇒ Grotere kans op vragen bij registratie / inspecties
⇒ Vermindert vertrouwen overheid (U kent Uw proces niet!)
![Page 22: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/22.jpg)
22
Wanneer toe te passen ?
ICH Q8 geschreven voor formuleren en afvullen (DP deel)
Ook toepasbaar op Drug Substance bereiding (draft ICH Q11), Apparatuur kwalificatie en Analytische methoden
Nieuwe producten (verplichting)
Bestaande producten / Losse processtappen
Risk ranking, begin met
• meest kritische stap of
• met stap met meeste kans op rendementsverbetering of
• met stap met meeste deviaties
![Page 23: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/23.jpg)
23
Hoe te implementeren? (1)
Top down benadering: Hoogste management moet implementatie promoten en faciliteren
Introductie planBestaande producten: variatie processtap (optimalisatie)Nieuwe producten: QbD niet vrijblijvend maar verplichte werkwijze
![Page 24: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Hoe te implementeren (2)Organisatie verandering t.o.v. ontwikkeling, validatie, registratie en productie
Houding aanpassen voor alle betrokken afdelingen (“we doen het al jaren zo”, ja maar vanaf nu niet meer!!
Development sturende rol in procesvalidatie en blijvend betrokken bij commerciële productie (niet meer “over de muur gooien”)
GMP binnen development, hoe kwaliteit te borgen binnen development
Quality management: gedurende gehele levenscyclus
Van development tot product beëindiging
Overwegen: QbD coördinator en/of QbD stuurgroep
![Page 25: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Hoe te implementeren? (3)
Multidisciplinaire teams vanaf start project Samenwerking tussen Development – Techneuten / Techtransfer teams – Productie – Quality – Registratie
Organisatie doelen centraal, niet de afdelingsdoelen en plannen!
Realiseerbaarheid in productie, vereiste kwaliteitsniveau en regelgeving mee wegen vanaf 1e development activiteiten
Regelmatige review /bijstelling van plannen en resultaten
![Page 26: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/26.jpg)
26
Hoe te implementeren? (4)
Opleiding / expertise essentieel bij alle betrokken afdelingen
• QbD kennis / DOE kennis / Statistische kennis
De juiste tools beschikbaar maken (DOE software / PAT technologie / modeling systemen)
• Vele nieuwe technieken zijn / komen beschikbaar
• On-line monitoring
Statistische expertise / ondersteuning noodzakelijk
![Page 27: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/27.jpg)
27
QbD uitvoering: Stappen plan
![Page 28: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/28.jpg)
28
Quality Target Product Profile (QTPP)
Reflecteert patiënt behoefte /gebruik
Kwalitatief / semi-kwantitatieve set product kenmerken
Basis voor product en proces ontwikkeling
• Klinische toepassing
• Product omschrijving (bijv ronde witte tablet etc)
• Toedieningsvorm (IV, IM, oral, spray, etc)
• Dosering
• Degradatie /aggregatie producten
• etc
![Page 29: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/29.jpg)
29
Critical Quality Attributes (CQA)
Kwantitatief
Kritieke aspecten voor kwaliteit, effectiviteit en veiligheid
• Benut aanwezige kennis (vergelijkbare producten)
• Regelgeving (specifieke en algemene)
• CQA meestal meer dan de set specificaties
• CQA lijst veranderd tijdens ontwikkeling
Vroege ontwikkeling: Alle potentiële CQA beschouwen als CQA totdat tegendeel bewezen is!
Limiet waarden bijstellen op grond van resultaten
![Page 30: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/30.jpg)
30
Process Characterization
![Page 31: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/31.jpg)
31
inactivationProduct outputProduct input
Concentration FormaldehydeMixing speedTempTime
Operational Parameters:
Protein recoveryReduction of living virusesReduction of Bioburden
Performance Parameters:Protein levelResidual Life Virus concentrationBioburden levelFormaldehyde (impurity)
Quality Attributes:
Proces Karakterisering
![Page 32: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/32.jpg)
32
Design Space vs Parameter Ranges
![Page 33: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/33.jpg)
33
Samenvatting / Conclusie QbD
Focus op patiënt (veiligheid, kwaliteit en effectiviteit)
Gedurende gehele levenscyclus product: nadruk op development, maar gaat verder in commerciële productie tot product beëindiging
Systematische en efficiënte methodiek
Benutting en management van kennis en risico’s
Verplichting
Levert geld op
![Page 34: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/34.jpg)
34
Samenvatting / Conclusie QbD
QbD implementatie niet alleen een verplichting maar daadwerkelijk een meerwaarde
=> QbD is meer dan alleen maar het nieuwe toverwoord!!
![Page 35: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/35.jpg)
35
Vervolg
Uitnodiging: Progress workshop case studie
![Page 36: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/36.jpg)
36
Establishing Process Parameters
![Page 37: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/37.jpg)
37
Risk and Impact Assessments
![Page 38: Quality by design](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042515/5462f09daf795926328b49f1/html5/thumbnails/38.jpg)
38
Planning activiteiten