Claudia Patricia Cardona OcampoResidente 1° Año MCCI UTPAgosto 2015

La PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA (PTT) es una microangiopatía trombótica microvascular severa, caracterizada por agregación plaquetaria sistémica, isquemia tisular, trombocitopenia y fragmentación de los eritrocitos.

Fue descripta por Moschcowitz en 1.924

Incidencia 3.7 a 11 por 1.000.000/hab

Más común en mujeres (M/H 2:1)

Incidencia máxima entre los 30-40 años

PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA

Blood. 2009 jun 25;113:6511-6521

SUBTIPOS CLÍNICOS

CONGÉNITA ADQUIRIDA

SECUNDARIA

INTERMITENTE: Episodios recurrentes a intervalos impredecibles

AGUDA IDIOPÁTICADrogas Anticonceptivos orales Ticlopidina- Clopidogrel Ciclosporina Mitomicina cPostranplante de MO

LES

Neoplasia

EmbarazoInfección HIV E. Coli O157:H7

2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

PENTADA CLÁSICA:

10-40% Infección de vías aéreas superiores o síndrome gripal semanas previas, que no responde a antibióticos ni al tratamiento sintomático.

Anemia hemolítica microangiopática Trombocitopenia Síntomas neurológicos Fiebre Disfunción renal

Menos Común: dolor abdominal y distress respiratorio

75 % 40

%

Blood. 2009 jun 25;113:6511-6521

El diagnóstico de PTT debe realizarse por la presencia de

anemia hemolítica microangiopática y

trombocitopenia en ausencia de otra causa identificable.

LABORATORIO

HEMATOLÓGICO PERIFÉRICO

PRUEBAS DE COAGULACIÓN. FIBRINÓGENO-DÍMERO D

UREA, CREATININA Y ELECTROLITOS

LDH

HEPATOGRAMA

ORINA

PCD

Blood. 2009 jun 25;113:6511-6521

Trombocitopenia (< 50.000) TP y KPTT Normales o

levemente alterados PDF normales o

discretamente aumentados Factores I, V, VIII

normales o aumentados

Evidencia de microangiopatía

trombótica Hemoglobinuria Hemosiderinuria Haptoglobina BI

Hb Reticulocitos Leucocitosis con

desviación a la izquierda Esquistocitos y

policromasia en frotis SP PCD negativa LDH

Evidencia de hemólisis IV

Evidencia de hemólisis

HALLAZGOS DE LABORATORIO

Blood. 2009 jun 25;113:6511-6521

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Depósitos hialinos en el subendotelio de capilares y entre el endotelio y la capa muscular de las arteriolas.

Ausencia de necrosis fibrinoide, inflamación vascular y perivascular en PTT idiopática.

Órganos más afectados: cerebro (sust. gris y tronco encefálico), páncreas, corazón, riñón, bazo, glándulas adrenales.

Compromiso de arteriolas terminales y capilares.

El trombo está compuesto por plaquetas, factor von Willebrand (FVW), acúmulos plaquetarios y escaso contenido de fibrina.

ª 2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology

ANATOMÍA PATOLÓGICA

FISIOPATOLOGÍA

En 1982, multímeros ultragrandes de FVW (UGFVW) encontrados en el plasma de pacientes con PTT crónica fueron propuestos como los agentes aglutinantes. Se postuló un defecto en su procesamiento.

En 1998 se reportaron autoanticuerpos que inhiben una proteasa que cliva al FVW.

En el 2001, la proteasa que degrada al FVW fue purificada y clonada.

Fue caracterizada como miembro de la familia ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type-I motif): ADAMTS13

ª 2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology

ADAMTS13 es una glicoproteína codificada en el cromosoma 9q34 y sintetizada predominantemente el hígado (células perisinusoidales).

También en el endotelio vascular y podocitos glomerulares. Baja expresión de mARN ADAMTS13 en plaquetas.

S: péptido señal

P: propéptido

M: metaloproteasa

D: desintegrin-like

Cys-rich

Spacer

CBU

TPS: dominios trombospondina (1-8)

ACTIVIDAD DE ADAMTS13 EN PLASMA NORMAL Y EN PTT

OTROS MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

Injuria endotelial y activación plaquetaria.

Concentraciones elevadas de proteínas derivadas del endotelio: trombomodulina, P-selectina, PAI-1, FVW.

Disminución de la producción y estabilidad de la prostaciclina endotelial (vasodilatador e inhibidor de la activación plaquetaria).

Anticuerpos antiplaquetas y anti-célula endotelial.

ª 2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology

Micropartículas circulantes que fijan FVW

PTT asociada a HIV y ticlopidina: induce apoptosis de la célula endotelial.

Metabolitos del Oxido Nítrico y generación de peróxidos, aniones superóxido, peroxinitritos y radicales hidroxilo.

Productos de la activación leucocitaria (elastasa, catepsina G).

ª 2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology

Niveles reducidos en: Enfermedad hepática CID Uremia Neoplasias diseminadas Enfermedades metabólicas e inflamatorias crónica Embarazo/ parto.

ADAMTS13

No déficit severo (< 5%) a excepción de las pacientes con PTT durante el periparto.

Valores normales de actividad de ADAMTS13 en plasma: 50% al 78%

PTT congénita e idiopática: < 5%ª 2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology

PTT CONGÉNITA Herencia autosómica recesiva (homocigota o heterocigota

doble)

Extremadamente rara

Actividad de ADAMTS13 < 5%

Se presenta en la infancia o en la adolescencia con episodios recurrentes de hemólisis y trombocitopenia en intervalos regulares (cada 21-28 días)

Variantes menos severas se presentan a edades más tardías con episodios intermitentes. Generalmente precipitadas por enfermedad febril

ª 2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology

PTT ADQUIRIDA IDIOPÁTICA

Pacientes con PTT adquirida idiopática sin detección de anti-A13: defectos en la producción de ADAMTS13 o sensibilidad limitada de los tests de detección de anti-A13 ???

El epítope siempre incluye el dominio rico en cisteína y el espaciador (100% de los anti-A13)

Ausencia o disminución severa de la actividad de ADAMTS13 durante el episodio inicial o recurrencia.

Autoanticuerpos IgG que inhiben ADAMTS13 (anti-A13) son detectados en el 44%-94% durante el episodio agudo, sugiriendo un defecto transitorio, intermitente o recurrente en la regulación inmune.

Blood. 2009 jun 25;113:6511-6521

PTT ADQUIRIDA IDIOPÁTICA

Disminuyó la mortalidad del 90% al 20%

Es superior a la infusión de plasma.

Debe ser instituido dentro de las 24 hs del diagnóstico.

1 a 1,5 volemias por día

Frecuencia diaria hasta por lo menos 2 días posteriores a la obtención de remisión completa (ausencia de síntomas neurológicos, plaquetas > 150.000/mm3, LDH normal, Hb en ascenso)

TRATAMIENTO

PLASMAFÉRESIS

reviewing Scully M et al. Blood 2014 Jul 10. Hie M et al. Blood 2014 Jul 10. 

Reducción gradual de la frecuencia para evitar recaídas

El 85% al 90% de los pacientes obtendrá buena respuesta a la plasmaféresis en un período de 3 semanas (10 días)

Infusión de plasma (30 ml/kg/día), ante falta de disponibilidad de plasmaféresis

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TRATAMIENTOCORTICOIDES

Uso rutinario como terapia adyuvante, especialmente por efecto antiinflamatorio e inmunosupresor en PTT idiopática autoinmune.

No existe evidencia de que mejoren la respuesta a la plasmaféresis

Pulso de metilprednisolona 1 g por 3 días

TERAPIA DE SOPORTE Transfusión de glóbulos rojos acorde a los requerimientos

clínicos.

Ácido Fólico

Transfusiones de plaquetas están contraindicadas, excepto en caso de hemorragia que comprometa la vida.

Vacunación anti-Hepatitis B

PTT CONGENITA Infusión profiláctica de PFC, Plasma

reducido en crioprecipitado (PRC), o S/D (solvent-detergent-treat) plasma cada 3 o 4 semanas.

TRATAMIENTO

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TRATAMIENTO

No está asociada a deficiencia severa de ADAMTS13 (10-40%) y raramente responde a plasmaféresis.

Excepciones: Enfermedades autoinmunes

Embarazo: puede desencadenar PTT en mujeres con déficit congénito o adquirido.

Ticlopidina: incidencia 1/1600 a 5000.

Induce la formación de Anti-A13

PTT SECUNDARIA

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MANEJO DE LA PTT REFRACTARIA

PLASMAFÉRESIS

Uso de PRC o S/D plasma (solvent detergent treat): ausencia de UGFVW

Intensificación de la plasmaféresis (cada 12 hs o recambio de 2 volemias)

VINCRISTINACICLOFOSFAMIDACICLOSPORINA

Trombocitopenia persistente (plaquetas < 150.000/mm3) o elevación de niveles de LDH luego de 7 sesiones diarias de plasmaféresis.

PTT REFRACTARIA

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• Induce respuesta completa en la mayoría de los pacientes con PTT refractaria.

• Se correlaciona con desaparición de inhibidores y elevación de niveles de ADAMTS13.

RITUXIMAB

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RECAIDA

36% de lo pacientes recaen en un período de 10 años.

Hasta el momento es difícil identificar aquellos pacientes con riesgo elevado, aunque la presencia de UGFVW durante los períodos de remisión está asociado a enfermedad intermitente.

Esplenectomía puede reducir el riesgo de recaída.

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ADAMTS 13Valor en los episodios agudos para

monitorear el tratamientoPredictor de remisión y mortalidad

PTT HEREDITARIA:Déficit severo tanto en episodios agudos como durante las remisiones

Recaídas frecuentes

Períodos prolongados libre de enfermedad

Nivel de ADAMTS13 necesario para logar remisión y prevenir recurrencias???

La tercera/cuarta parte de los respondedores persiste con déficit total de ADAMTS13 y títulos elevados de anticuerpos durante la remisión.

Blood. 2009 jun 25;113:6511-6521

Es una urgencia hematológica

Es un síndrome con múltiples etiologías, diversos mecanismos patogénicos y manifestaciones clínicas. Su diagnóstico diferencial se debe realizar con otras anemias microangiopáticas, especialmente asociadas a embarazo y parto, sepsis y neoplasias.

La determinación de niveles de A-13 y de autoanticuerpos anti-A-13 tiene importancia para:

Comprender mejor la fisiopatología

Valor predictivo (general) para recaída, pero no discrimina quién recaerá

No predice quienes responderán al tratamiento con plasmaféresis

Aún no probada la utilidad de estudiar su nivel en forma habitual (no modifica la conducta terapéutica)

CONCLUSIONES

MUCHAS GRACIAS !