Sevil Kamalıİ.Ü. İstanbul Tıp

Fakültesiİç Hastalıkları Anabilim Dalı

Romatoloji Bilim Dalı

• 1985 – WG / ANCA• Fokko van der Woude FJ

• 1990 - “Anti-PR3 – WG”• C Jennette, ... Falk

• Cees Kallenberg CM • Wegener Granülomatozu• CSS• MPA• İRPGN Van der Woude FJ, et al., Lancet, 1985

Kallenberg CGM et al., Kideny Int, 1994

ANCA ile İlişkili Vaskülitler

1953-2006

Dev Hücreli Arterit

Takayasu Arteriti

Wegener GranülomatozuChurg-Strauss SendromuMikroskopik Polianjiitis (MPA)

Poliarteritis Nodoza

Kawasaki Hastalığı

Henoch-Schönlein Vasküliti

E. Kriyoglobulinemik Vaskülit

Kutanöz Lökositoklastik Anjiitis

Jennette CJ, et al. A&R, 1994

Büyük Damar VaskülitleriKüçük-Orta Çaplı Damar Vaskülitleri

Orta Çaplı Damar VaskülitleriKüçük Çaplı Damar Vaskülitleri

• Eponim Tanımlayıcı/etyopatogenetik isim

• Wegener granülomatozu

Granülomlu polianjiitis “GPA”

• Churg Strauss sendromu

Eozinofilik granülomlu polianjiitis“EGPA”

Falk RJ, A&R, 2011Jennette JC. Clin Exp Immunol, 2011

• AAV (damar duvarında immün depolanmanın çok

az olduğu veya olmadığı (pauci-immune))

• Major klinikopatolojik varyantlar, mikroskopik

polianjiitis (MPA), granülomlu polianjiitis

(Wegener) (GPA), eozinofilik granülomlu

polianjiitis (Churg-Strauss) (e-GPA)

• Granülomlu Polianjiitis (GPA) (Wegener) - Üst ve alt solunum yollarında nekrotizan granülomatöz inflamasyon, küçük-orta çaplı damarların nekrotizan vasküliti (kapiller, venül, arteriol, arter, ven)

• Nekrotizan glomerülonefrit (posi-immün) sık

• Oküler vaskülit, pulmoner kapillerit (+hemoraji) sık

• Granülomatöz veya non-granülomatöz ekstravasküler inflamasyon sık

• Sınırlı GPA - Üst veya alt solunum yolları, göze sınırlı, GPA ile uyumlu klinik ve patolojik bulgular,, ANCA (+)liği (sistemik vaskülit olmaksızın)

• Genetik - α1AT geninde Z ve S allel polimorfizmi (≤%7)• ZZ, SS, SZ – OR 14.6• MZ, MS – OR 1,5

• İnfeksiyonlar – S. aureus

• Maruziyet – Silika, organik solventler, pestisitler, çiftlik hayvancılığı

• İlaçlar – Propiltiyourasil (MPO-ANCA Vasküliti)

Mahr AD, A&R, 2010

Lyons PA, et al. NEJM, 2012

GPA GPA

Sınırlı Ciddi DirençliJeneralizeErken Sistemik

Jayne DR, Mayo Clin Proc, 1997Jayne DR, Mayo Clin Proc, 1997

Asemptomatik nodül (Sınırlı/Sistemik)Pnömoni (Sınırlı/Sistemik)

Alveoler hemoraji (Sistemik)

• Sınırlı• Üst solunum yolu, akciğer, göz, genitoüriner

• Sistemik • ≥ 1 doku-organ tutulumu, sistemik bulgular

Granülomatöz Hastalık Süreci“Yıllarca Sürebilir”

Vaskülitik Süreç

Doku-Sistem BulguYapısal Ateş, kilo kaybı

Deri Peteşi, purpura, papül, ülser

Eklem Akut/kronik, oligo-poliartrit

Üst Solunum Yolu Otit, rinit (krutlu), sinüzit, parotit

Merkezi-Periferik Sinir Sistemi

Mononöropati, polinöropati, SVO

Göz Episklerit, sklerit, keratit, üveit, retinit

Gastrointestinal Kanama, perforasyon, iskemi

Kardiyovasküler MI, kalp yetersizliği

GPAKronik Artrit – RF Pozitifliği

• Minör-major

hemoptizi• Subklinik alveoler

hemoraji• MPA>GPA – İAH

riski!• %75 RPGN ile

birlikte

• Prognoza tek başına

olumsuz etkisi yok

/ Nüks!• Görüntüleme, BAL

Kostianovsky A, et al., Clin Exp Rheumatol, 2012

PULMONER RENAL SENDROM

Alveoler Hemoarjili AAV’de Sağkalımn= 80

• Akut faz yanıtı , anemi, nötrofilik lökositoz,

trombositoz, eozinofili (perifierik-doku)

• ANCA pozitifliği

• C-ANCA/antiPR3 (Sınırlı <%50, sistemik >90%)

• p-ANCA/anti-MPO (+) (%10)

• RF (+)liği (%30), C3/C4 normal

• Nazal S. Aureus taşıyıcılığı

• Granülomlu Polianjiitis (GPA) (Wegener) - Üst ve alt solunum yollarında nekrotizan granülomatöz inflamasyon, küçük-orta çaplı damarların nekrotizan vasküliti (kapiller, venül, arteriol, arter, ven)

• Nekrotizan glomerülonefrit (posi-immün) sık

• Oküler vaskülit, pulmoner kapillerit (+hemoraji) sık

• Granülomatöz veya non-granülomatöz ekstravasküler inflamasyon sık

• Üst veya alt solunum yolları, göze sınırlı, GPA ile uyumlu klinik ve patolojik bulgular, ANCA (+)liği (sistemik vaskülit olmaksızın)

• Nodül(ler) (mm-cm, 2/3 multipl) ± kavitasyon

• Konsolidasyon (Yer değiştirmeyen)

• Buzlu cam (Alveoler hemoraji)

• Retikülonodüler infiltrasyon (Subklinik alveoler hemoraji)

• Fokal atelektazi (Trakeobronşiyal stenoza bağlı)

• Periferik yerleşimli kama benzeri konsolidasyon

Aberle DR, et al. Radiology, 1990Jannette Collins, Eric J. Stern, Chest Radiology, 2008

• Oral ülserler / pürülan, kanlı nazal akıntıOral ülserler / pürülan, kanlı nazal akıntı

• Akciğerde nodüller, fikse infiltratlar veya Akciğerde nodüller, fikse infiltratlar veya kavitelerkaviteler

- Mikrohematüri veya idrarda eritrosit Mikrohematüri veya idrarda eritrosit silindirlerisilindirleri

- Biyopside arter duvarı, etrafı ve dışında Biyopside arter duvarı, etrafı ve dışında granülomatöz infiltrasyongranülomatöz infiltrasyon

2 kriter (%88 duyarlılık, %92 özgüllük)2 kriter (%88 duyarlılık, %92 özgüllük)

dcvas@ndorms.ox.ac.uk

American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) Diagnostic and

Classification Criteria for Primary Systemic Vasculitis (DCVAS)

• Malignite• Akciğer kanseri, lenfoproliferatif malignite, metastaz

• İnfeksiyon• Subakut bakteryel endokardit• TB, mukormikoz, histoplazmoz, blastomikoz, riketsiyoz, Weil hastalığı

• Diğer küçük/orta çaplı damar vaskülitleri• MPA, EGPA

• CIMDL (Cocaine induced midline destructive lesions)

• IgG4 ile ilişkili hastalıklar

KASIM/2004 NİSAN/2005

HAZİRAN/2005

62 y, erkek Asemptomatik akciğer nodülüANCA (-)Lobektomi: Nekrotizan granülomatöz inflamasyon, vaskülitİS tedavi altında yeni lezyon TTİB: Nonspesifik

MTX PRD, SF

EPİDERMOİD CA

• Remisyon İndüksiyonu (RI) ve Sürdürme (RS)• Prednizolon (RI/RS) (İv doz -1 mg/kg, pulse – po)

• Metotreksat (RI/RS) (15-25 mg/h)• Azatiyoprin (RS) (2 mg/kg/gün)• Siklofosfamid (RI) (2 mg/kg/g veya 15 mg/kg/3-4 hafta• 3-6 ay

• PEX (RI)

• TMP/SMX (RS)Mukhtyar C, et al. ARD, 2009Stone JH, et al. NEJM, 2010Jones NB, et al. NEJM, 2010Klemmer PJ, et al. Am J Kidney Dis, 2003Jayne DR, et al. JASN, 2007

İlaç Dozİntravenöz İmmünoglobulin 2 g/kg, 5 gün15-deoksispergualin 0,5 mg/kg, X6

(Lökosit monitorizasyonu ile)

Anti-timosit globulin 2,5 mg/kg/gün, 10 gün (Lenfosit monitorizasyonu ile)

İnfliximab İnfliximabMikofenolat mofetil 2 g/günRituksimab 375 mg/m2/hafta, X4 haf

HASTALIK BAŞLANGICINDA ÖLÜMCÜLLÜK VE HASAR YÜKSEKİLK 5 YILDA %50 NÜKS

WG WG KohortuKohortu(n= 82)(n= 82)

Sınırlı%10

Ciddi%28

Dirençli%6

Jeneralize%32

Erken Sistemik

%27

Jayne DR, Mayo Clin Proc, 1997Jayne DR, Mayo Clin Proc, 1997

Klinik Bulgu Sıklık (n=82) %

Konstitüsyonel 84Eklem 56Deri 44Burun 66Sinüs 62Kulak 44Göz 29Orbita 12Subglottik stenoz 4Akciğer 70Böbrek 74Merkezi sinir sistemi

7

Periferik sinir sistemi

10

Ürogenital 1

İlk semptom - tanı

arasında geçen süre

8,7 ± 14,2 ay (median 3,5) (1-

96)Başlangıç yaşıBaşlangıç yaşı43,4 43,4 ±± 13,7 13,7 (median 44) (median 44)

(16-75)(16-75)

Toplam takip süresi 52,9 ±

48,4 (median 42) (1-255)

22 WG - %82 artralji-artrit / %32 RF (+)liği

Nonerozif RF(+) kronik poliartrit - %10

GPA’DA RF (+) BULUNABİLİRANTİ-CCP NEGATİF

Kamali S, et al. Clin Rheumatol, 2005

Noritake DT, et al., J Rheumatol, 1987Hoffman GS, et al., AIM, 1992Douglas G, et al. J Rheumatol, 2003Kamali S, et al. Clin Rheumatol, 2005

Otoantikor Sıklığı %

C-ANCA (n= 79) 90P-ANCA (n= 79) 6C-ANCA-Anti-PR3 (n= 66)

91

P-ANCA-Anti-MPO (n= 66)

6

RF (n= 34) 41

Nazal S. Aureus Taşıyıcılığı %54

42%

34%

8%8% 8%

Granulomatousinflammation

Nonspesific

Vasculitis

BOOP

Granulomatousinflammation andvasculitis

AKCİĞER (n=12)

• CSS/Wegener yeniden isimlendirildi ve histopatolojik tanım genişletildi - GPA / Sınırlı olgular

• GWAS – Genetik risk – ANCA alt tipleri ilişkili

• GPA – Granülomatöz – vaskülitik süreç• Akciğer her iki süreçte de tutulur

• Akciğer tutulumu tek başına prognozu belirleyici değil

• Rituximab – Dirençli AAV’de FDA onayı