¿puede influir el trato en la recuperaciÓn de los enfermos? dr. m. muÑoz laboratorio de...
TRANSCRIPT
¿PUEDE INFLUIR EL TRATO EN LA RECUPERACIÓN DE LOS ENFERMOS?
Dr. M. MUÑOZ
Laboratorio de Investigación en Neuropeptidos
HHUU VIRGEN DEL ROCÍO SEVILLA
SER HUMANO:CUERPO + MENTE
• ROBOT
CAUSAS DE LA DESHUMANIZACIÓN
• Especialidades medicas (parcelan el organismo).
• Alta tecnificación de la medicina.
• Deshumanización de la sociedad.
• Ver al enfermo solo como un organismo enfermo, que no siente y padece.
TERAPÉUTICACurar con cuidado
• Terapéutica : Curación, Servicio, Cuidado
• Curatio (lat) : Cuidado o Cura
oposición Descuido o Incuria
• Iatreúo (grec) : Cuidar o Curar
CURAR/ALIVIAR/CONSOLAR
EFECTO PLACEBO
• Sustancias carentes de acción farmacológica comprobada, que en determinadas ocasiones, pueden ejercerla si el enfermo cree firmemente que la posee.
• Si el fármaco presenta determinadas propiedades, se potenciará su acción cuando el paciente la reciba creyendo en su eficacia
PLATONEl efecto placebo
• “Un recurso terapéutico solo era
eficaz si se sometía al enfermo a un discurso persuasivo .
• “La indocilidad del enfermo podía convertir en inútiles los medicamentos.
(P. Lain Entralgo).
Nuestro cerebro produce y libera neuropéptidos.
Nuestro cerebro produce y libera neuropéptidos.
Nuestros pensamientos y nuestros sentimientos estimulan al cerebro para producir cierto tipo de neurotransmisores (neuropeptidos) que afectan a la persona, y lo que ésta siente es la producción y efectos de esos neuropéptidos.
NEUROPEPTIDOConcepto
• Sustancias de naturaleza peptídica• Localización en tejido cerebral• Características de Neurotransmisor • Liberación intermitente, acción mas duradera y
con menor cantidad. • Actúan a concentraciones muy bajas: 1.000
veces<monoaminas y 100.000 veces < aa
• Inactivación y la regulación de la síntesis se produce por peptidasas
NEUROPEPTIDO Neurotransmisor
• Presencia de la sustancia en concentraciones elevadas en el terminal presináptico
• Neurona con mecanismos para síntesis y degradación
• Liberación por estimulo despolarizante Ca2+
• Modificar excitabilidad eléctrica neuronal
• Respuesta bloqueada por antagonistas
NEUROPEPTIDOMolécula comunicación intercelular
Neurotransmisor
Neuromodulador
Hormona
Neuro-inmuno-modulador
NEUROPEPTIDO Coexistencia
• Coexistencia (Hökfelt 1980) en la misma neurona de neurotransmisores clasicos (monoaminas o aminoacidos) y peptidicos
• Invalidez del principio de Dale y Eccles
• Ejemplos:VIP-Acetilcolina;5HT-SustanciaP
Encefalinas-Adrenalina o Acetilcolina
• Cotransmisión
NEUROPEPTIDOSCLASIFICACIÓN
• Opiaceos: Opiocortinas ACTH,MSH y Endorfinas
Encefalinas: Leu y Met-encefalina
Dinorfinas
Neoendorfinas y otros peptidos opioides• Neurohipofisarios: Vasopresina, Oxitocina, Neurofisina• Secretinas: Secretina, Glucagón, VIP, GIP,PHI, GHRF• Insulinas: Insulina, Relaxina, Somatomedina, NGF• Taquicinas: Sustancia P, Sustancia K, Neuromedina K• Etc.. (Salvador et al 1986)
Encefalinas sobrevida de ratones con leucemias, melanomas, neuroblastomas y
fibrosarcoma (Immunopharmacol. 5: 437, 1983 / JNCI 75: 341, 1985 / lIFE sCI. 43: 1313, 1988 / Int.J. Immunopharmacol. 11: 487,
1989), y Metastasis (Cancer Letters. 35: 133, 1987 / Brain Behav. Immun. 2: 114, 1988).
Bloqueo de receptores de opiodes crecimiento de células tumorales en cultivo e in vivo (Science 221:
671, 1983 / Life Science 35: 409, 1984).
Encefalinas crecimiento de tumor in vitro a concentraciones de 10-10 M (The Cancer Journal 3(2):
101, 1990).
LA SUSTANCIA P
• Descubrimiento1931 Von Euler VS y Gaddum JH :(P “powder”).
• Neurotransmisor nociceptivo 1953 Leembeck.
• Caracterización 1971 Chang y Leeman.
SUSTANCIA P
• SP Neuropeptido 11 aaH- Arg- Pro- Lys- Pro- Gln- Gln-
Phe- Phe- Gly- Leu- Met- NH2
• Familia taquicininas.
• Neurotransmisor activador.
“From a hypothetical point of view, if cellular signalmediators were considered athletes to compete in anOlympiad, tachykinins (TKs) would be included in thedecathlon team” (Almeida et al., 2004).
Taquicininas
• Genes PPT I, PPT II y PPT III
Hemokinina 1
SP NKA NKB
RN
K1
RN
K2
NKA SPNKB
NKB NKA
RN
K3
SP
RECEPTOR NK1
• Mejor caracterizado 407aa
• 6 Isoformas (33-38-46-58-75-106 kDa)
• Lugares de unión:
- SP extremo NH2
- Antagonistas RNK1 en hélices III, IV, V, VI y VII
SUSTANCIA PCaracterísticas
• H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
• Fragmentos SP 6-11; 7-11 son más activos SP 8-11; 9-11 son inactivos. La actividad se pierde cuando el C-terminal Met se omite
• Caracteristicas: Neurotrasmisor (act.)
Neuromodulador
Hormona
SUSTANCIA PLocalización
• SNC
• SN:Ganglios simpáticos,N. vago,N. ciático, Terminaciones nerviosas de la piel, árbol traqueobronquial, Inervando músculo liso de las paredes vasculares (arterias y venas)
• Sangre, LCR, Saliva, lagrimas, leche materna.
SUSTANCIA PConcentración en SNC
• Hipotálamo ..• Núcleo caudado ..• G.Pallidus ..• Sustancia negra ..• Amígdala ..• Hipocampo ..• Corteza frontal ..• Corteza cerebelosa
113,8+21 (pmol/gtj)112,6+12,1 “518,0+151,4 “921,6+155,9 “25,9+3,0 “33,6+4,0 “8,5+0,9 “0,3+0,1 “
Propiedades/FisiopatologíaSP/NK1R
• Neurotransmisor activador• Sialogoga
• Espasmogénica • Conducta emocional • Sensibilidad nociceptiva• Inflamación neurogénica• Vasodilatadora• Mitogénica• Angiogenesis• Migración celular
• Depresión• Ansiedad • Nocicepción (Dolor) • Inflamación • Inmunidad• Cáncer
SUSTANCIA P
Inflamación neurogénica• Dolor
• Vasodilatación
• Aumenta la permeabilidad capilar
• Extravasación plasmatica
• Infiltración granulocítica y eosinofilica
The diffuse neuroendocrine system consists of specialised endocrine cells and peptidergic nerves and is present in all organs of the body. Substance P (SP) is secreted by nerves and inflammatory cells such as macrophages, eosinophils, lymphocytes, and dendritic cells and acts by binding to the neurokinin-1 receptor (NK-1R). SP has proinflammatory effects in immune and epithelial cells and participates in inflammatory diseases of the respiratory, gastrointestinal, and musculoskeletal systems. Many substances induce neuropeptide release from sensory nerves in the lung, including allergen, histamine, prostaglandins, and leukotrienes. Patients with asthma are hyperresponsive to SP and NK-1R expression is increased in their bronchi. Neurogenic inflammation also participates in virus-associated respiratory infection, non-productive cough, allergic rhinitis, and sarcoidosis. SP regulates smooth muscle contractility, epithelial ion transport, vascular permeability, and immune function in the gastrointestinal tract. Elevated levels of SP and upregulated NK-1R expression have been reported in the rectum and colon of patients with inflammatory bowel disease (IBD), and correlate with disease activity. Increased levels of SP are found in the synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis (RA) and NK-1R mRNA is upregulated in RA synoviocytes. Glucocorticoids may attenuate neurogenic inflammation by decreasing NK-1R expression in epithelial and inflammatory cells and increasing production of neutral endopeptidase (NEP), an enzyme that degrades SP. Preventing the proinflammatory effects of SP using tachykinin receptor antagonists may have therapeutic potential in inflammatory diseases such as asthma, sarcoidosis, chronic bronchitis, IBD, and RA. In this paper, we review the role that SP plays in inflammatory disease.
SUSTANCIA P
Inmunoregulación• Libera interleukina 1: Regula celulas B y
T Producción PGE2 y Producción Proteasas
• Expresión de los ICAM –1
• Degranulación de los mastocitos
• Incrementa la expresión CD11b de neutrófilos
SUSTANCIA P
Inmunoregulación
Sustancia P
SISTEMA INMUNE
InmunidadSNC y SNP
Inmunidad celular Inmunidad Humoral
SP/MITOGENESIS/NEOANGIOGENESIS/METASTASIS
• SP nM en gliomas Mitogénesis. Luo et al Cáncer Res (1996)
• SP nM Neongiogénesis
Ziche et al. Microvasc Res (1990)
• SP µM Migración células tumorales.Lang et al. Int J Cancer (2004)
SP. MITOGÉNESIS
• SP (pM) concentraciones plasmáticas• Aumento niveles en: Inflamación y estrés emocional.• SP (5-500 nM ) mitogénica en: Astrocitoma, glioma,
Melanoma, retinoblastoma, neuroblastoma, páncreas carcinoma…
Muñoz et al Melanoma Res 2004; Neuropeptides; Invest Ophthamol Vis Sci 2005; Lett Drug Des Discovery 2006; Inves New Drugs 2008; Lab Investigation 2010.
Rosso et al Tumor Biol 2008
INVASION Y METASTASIS METASTASIS
• SP estimula la migración celular tumoral. Lang et al. Int J Cancer (2004)
COMPORTAMIENTO EMOCIONALSISTEMA LIMBICO
SP/NK1R
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL / RNK1
• SP y receptores NK1 están presentes en el sistema limbico del SNC De Vane CL Pharmacotherapy 2001
• SP puede estar involucrada en la integración de la respuesta emocional al estres, sugiriendo la posibilidad que alteraciones en SP o receptor NK1 estén relacionada con la patogénesis de la depresión.
Kramer et al. Science (1998)
• Los niveles de SP disminuyen con antidepresivos Lieb et al. Pharmacopsychiatry (2004)
SNCEstres libera SP
• El Sistema limbico del SNC a través de la SP y de los NK1R podrían regular la proliferación de las células tumorales, la neoangiogenesis y las metástasis (aumento y liberación nM SP)
• 1- via mecanismo neuroendocrino• 2- via SNP.
Muñoz et al. Arch Ital Biol (2004)
Muñoz et al. Progress in Brain Cancer Research (2006)
SP/RNK1 y Cáncer
SP
RN
K1
ESTRÉS:ANSIEDAD DEPRESIÓN
DOLORINFLAMACION
CANCER
SP/RK1
Sistema límbico
La respuesta del sistema inmune está condicionada por los pensamientos y los sentimientos.
La respuesta del sistema inmune está condicionada por los pensamientos y los sentimientos.
ARISTÓTELESTekhne versus empirismo
• Empirismo:
Saben el qué, pero no el porqué.
• Tekhne:
Conocen el porqué y la causa, conocimiento de los mecanismos íntimos
(método científico).
CONCLUSIONES
• El comportamiento emocional regula vía SP/NK1R: Dolor, Inflamación, inmunidad, los tumores (proliferación celular tumoral, neoangiogenesis, migración celular tumoral para invasión y metástasis .
• El trato al enfermo puede influir en su recuperación o en su empeoramiento vía SP/NK1R