psykofarmakologisk uppdatering 2019-20 · 2019. 12. 10. · •not hydroxyzine, bupropion, and...

PSYKOFARMAKOLOGISK UPPDATERING 2019-20 TORD IVARSSON

FORSKER I, RKBU/NTNU TRONDHEIM, NORGE

BINDNINGAR/POTENTIELL JÄV

• Intet

NOMENKLATUR – KAN HA BETYDELSE FÖR FÖLJSAMHET AV LM-BEH.

• Antidepressiva till icke-deprimerade

• Antipsykotika till icke-psykotiska

patienter med irritabilitet eller SSRI-

resistent OCD

• MEN vid ADHD

• Stimulantia (lite bättre)

• Alfa-1 adrenerga agonister

(clonidin eller guanfacin)

AACAP (2019)

SOMATISK NOMENKLATUR

Neurovetenskap baserade begrepp

ger bättre diskussion vid förskrivning:

Mekanism för att uppnå

behandlingsmål:

primär mekanism,

augmentering med annan mekanism ..

AACAP (2019)

ARBETSGRUPP FÖR NOMENKLATUR

• Baseras på aktuellt kunnande

• Hjälpa psykofarmakologer att

göra goda informerade beslut när vi

designar stegen i behandling

• Ett system som inte

desinformerar patient och föräldrar

• Robust inför framtida vetenskap

och nya farmakologiska principer

• Mot en vetenskaplig hållning i vardagsarbetet

EN APP KAN HÄMTAS I APP STORE

NbN C&A = Children & Adolescents

Fin

ns

även för

andro

id

SÖKNING I NBN C&A

ANTIDEPRESSANT PHARMACOLOGY

Klickar du på t.ex.

amphetamine

kommer ytterligare

information fram om

läkemedelsnamn och

verkningar/

biverkningar liksom

om bakomliggande

neurobiologi

Generiska namn på

läkemedel som är

antidepressiva

ÅNGESTSYNDROM KLASSISKA: GAD, SAD, SOCANX

LÄKEMEDEL VID ÅNGESTSYNDROM

Dobson (2016) Placebo respons vid

ångestsyndrom

Jeff Strawn – RCTer, re-analys av

opublicerade studier, meta-analyser Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical

Psychiatry 80(1).

NÄTVERKS – META – ANALYS: STYRKOR

• Multiple interventions

• Many combinations of direct/indirect interactions

• To answer more relevant clinical questions

• To make treatment estimates for an entire

treatment network instead of scanning each

individual pair-wise comparison

• To give the "full picture“* to clinicians

• Gain precision by considering all available

evidence, not just (A vs. B comparisons)

• Potential to more explicitly "rank" treatments

using summary outputs

Bra beskrivning: https://guides.temple.edu/c.php?g=78618&p=4156609

NÄTVERKS – META – ANALYS: LIMITATIONS

Requires specialist statistical expertise and software

Assumes that all interventions included in the

"network" are equally applicable to all populations*

and contexts of the studies included.

May introduce study selection bias.

Ease of software may lead researchers to undertake

this type of review - may not be the most

appropriate study design for the research question.

Complex methodological approaches

Still an evolving method

https://guides.temple.edu/c.php?g=78618&p=4156609

NÄTVERKS – META - ANALYS

I en vanlig meta-analys är alla

jämförelser mellan EN typ av LM

och t.ex. PBO som sammanvägs till

en ES - visas i en ”forest-plot”

I en nätverks-meta-analys utgör alla

LMs jämförelse med PBO en grund

för att jämföra LM indirekt – i en

matematisk modell av alla

interventioners relation till en

(PBO) eller andra gemensamma

nämnare (PsykPBO, IMP.…)

Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical Psychiatry 80(1).

Abbreviations:

ALP = alprazolam,

ATX = atomoxetine,

BUSP = buspirone,

CLOM = clomipramine,

CLON = clonazepam,

DULX = duloxetine,

FLVX = fluvoxamine,

FLX = fluoxetine,

GUAN = guanfacine,

IMIP = imipramine,

PAR = paroxetine,

PBO = placebo,

SERT = sertraline,

TCA = tricyclic,

VEN = venlafaxine.

NÄTVERKS – META - ANALYS ANALYSEN KAN OCKSÅ GRUPPERA

LÄKEMEDLEN EFTER

FARMAKOLOGISKA/DYNAMISKA PRINCIPER


MED BREDAST MÖJLIGA INKLUSION AV LÄKEMEDEL SOM STUDERATS I RCT + ÄVEN ”RÄDDAD” RCT (BUSPIRON)

• SSRI or SNRI or TCA or benzodiazepine or NRI or “serotonin

norepinephrine reuptake inhibitor” or “selective serotonin

reuptake inhibitor” or anxiolytic or pregabalin or gabapentin or

antidepressant or fluoxetine or venlafaxine or desvenlafaxine or

duloxetine or vortioxetine or vilazodone or buspirone or

sertraline or citalopram or escitalopram or fluvoxamine or

levomilnacipran or chlordiazepoxide or diazepam or lorazepam

or oxazepam or temazepam or clonazepam or pregabalin or

alprazolam or triazolam or midazolam or atomoxetine or

guanfacine or clomipramine or desipramine or doxepin or

nortriptyline or amoxapine or mirtazapine or paroxetine or

tricyclic or imipramine).”

• NOT hydroxyzine, bupropion, and second-generation

antipsychotics då RCT saknas

Included any anxiety

disorder: SAD, GAD and

SocAnx including

overanxious disorder,

school refusal

Not included



Alla RCT som

inkluderades:

Placebo är den

dominerande

jämförelsen

Fluoxetin har

jämförts med

både

clomipramin

och PBO

Alprazolam

med imipramin

och placebo

NÄTVERKS – META - ANALYS

BIAS VARIERAR STORT ÖVER RCT: FR.A. VISSA ÄLDRE STUDIER HAR HÖG RISK FÖR BIAS


NÄTVERKS – META – ANALYS: FOREST PLOTS FÖR LÄKEMEDELSGRUPPERNAS EFFEKTSTORLEK:

RESPONS (CGI ≤ 2) – 3 LM-GRP SLÅR PLACEBO -

- 2 AGONISTS (LOGOR: 1.7; 95% CRI: [0.3 TO 3.3]),

- SSRIS (LOGOR: 1.5; 95% CRI: [1.1 TO 2.0]),

- SNRIS (LOGOR: 0.9; 95% CRI: [0.5 TO 1.3]).

SSRIS > 5-HT1A AGONISTS (LOGOR: 1.2; 95% CRI: [0.6

TO 2.0]) OCH

SNRIS (LOGOR: 0.6; 95% CRI: [0.1 TO 1.3]).

5-HT1A AGONISTER, BENZO, OCH TCA HAR SVAG ES


NÄTVERKS – META – ANALYS: FOREST PLOTS FÖR LÄKEMEDELSGRUPPERNAS EFFEKTSTORLEK:

ÅNGESTSYMPTOM – FÖRBÄTTRING

SLÅR PBO: SSRI (M. DIFF: 5.2; CRI: [2.8 TO 8.8])

SSRI > 5-HT1A AGON. (M.DIFF.: 4.4; CRI: [0.2 TO 10.0])

LÄKEMEDELSBEHANDLING MED TCA, BENZO, 5-

HT1A AGONISTER, 2 AGONISTER FÖR ATT

MINSKA ÅNGESTSYMPTOM HAR INTE NÅGOT

STÖD


SSRI>SNRI VAD GÄLLER ES

• Doseringen

• avgörande

Strawn (2018) Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 57(4): 235-244 e232.

INDIVIDUELLA SSRI OCH SNRI I PARVISA JÄMFÖRELSER SINSEMELLAN OCH GENTEMOT TCA, BENZO, 5-HT1A/2 AGONISTER OCH PBO,

White: treatment response = logOR (95% CrI) with positive values indicating superiority of column header (Jfr SERT > PBO).

In gray: anxiety symptom improvement = relative difference (95% CrI) with negative values indicating superiority of column footer

(Jfr FLVX < PAR)

Individuella SSRI och SNRI i parvisa jämförelser sinsemellan och gentemot PBO, 5-HT1A-, och 2 AGONISTER

white: treatment response reported as logOR (95% CrI) with positive values indicating superiority of column header.


Signifikant skillnad i Treatment Respons vs

PBO

1. Fluvoxamine (logOR: 2.1; 95% CrI:

[0.31 to 3.89]),

2. Sertraline (logOR: 1.8, 95% CrI: [0.8 to

3.9]), and

3. fluoxetine (logOR: 1.4, 95% CrI: [0.4 to

2.9]).

Effektivast var fluvoxamine och sämst

klomipramin

Parvisa jämförelser mellan läkemedel

Sertralin > buspirone (logOR: 1.5; 95%

CrI: [0.1 to 4.0]).

Individuella SSRI och SNRI i parvisa jämförelser sinsemellan och gentemot PBO, 5-HT1A-, och 2 AGONISTER

In white: treatment response reported as logOR (95% CrI) with positive values indicating superiority of column header.


FLVX

FLX

PAR

SERT

ATX

DULX

VEN

ClOM

IMP

Benzo

Benzo

2ag

5HT1

PBO

Ångestsymptom och signifikant skillnad vs PBO

1. paroxetine (mean difference: 18.4; CrI: [4.1 to 32.4])

2. fluvoxamine (mean difference: 8.3; CrI: [2.5 to 14.3]).

Paroxetin visade signifikant skillnad vs annat läkemedel

1. clomipramine (mean difference: 24.2; CrI: [4.2 to 43.8]),

2. alprazolam (mean difference: 17.7; CrI: [0.3 to 34.8]),

3. buspirone (mean difference: 17.6; CrI: [2.9 to 32.2]),

4. atomoxetine (mean difference: 16.1; CrI: [0.9 to 31.2]),

5. venlafaxine (mean difference: 15.8, CrI: [1.2 to 30.4]),

6. fluoxetine (mean difference: 15.7, CrI: [0.5 to 30.4], and

7. duloxetine (mean difference: 15.6, CrI: [0.5 to 31.2]).

TOLERABILITET

• Alla orsaker till avbrott i LM-beh

• SSRI tolererades bäst

• TCA tolererades sämst

• Biverkningar som orsak till avbrott i LM-beh

• Parvisa jämförelser SNRIs bättre än:

• α2 agonists (sämst)

• benzodiazepines

• 5-HT1A agonists

• SSRIs (bäst)

PAROXETINE SIGNIFIKANT SÄMRE ÄN: SERTRALINE (LOGOR: 43.5, 95% CRI: [10.1 TO 96.0]), PLACEBO (LOGOR: 19.5, 95% CRI: [1.7 TO 60.4]) OCH DULOXETINE (LOGOR: 20.3, 95% CRI: [1.5 TO 67.7]). SERTRALIN BÄTTRE ÄN: GUANFACINE (LOGOR: 42.7, 95% CRI: [7.2 TO 102.4]), CLONAZEPAM (LOGOR: 41.0, 95% CRI: [7.0 TO 97.8]), DULOXETINE (LOGOR: 20.0, 95% CRI: [0.5 TO 65.1]), VENLAFAXINE (LOGOR: 21.5, 95% CRI: [1.6 TO 66.3]). PLACEBO (LOGOR: 19.79, 95% CRI: [0.5 TO 64.8]),

Treatment-emergent suicidality stat.sign:

SSRI=SNRI<

TCA

Treatment-emergent suicidality:

SNRIs were the most tolerable

while TCAs were the

least

Treatment-emergent suicidality

Enskilda läkemedel

Grupper av läkemedel

SLUTSATSER AV NÄTVERKSMETAANALYSEN: SSRI ÄR BÄST - VARFÖR?

• Serotonerga systemet mognar före

det noradrenerga

• Ångestens patofysiologi involverar

serotonerg dysfunktion snarare än

noradrenerg dysfunction

• Serotonin återupptagningsblock vid

en given dos har förutsägbar nivå

• SNRI serotonin åter-

upptagningsblockad vid en given dos I

B&U-åren är okänd

SSRI BIVERKNINGAR - VARFÖR ÄR AVHOPP STÖRRE VID SSRI ÄN SNRI ?

• Aktivering: en konstellation av psykiska

biverkningar som kommer under behandlingen:

irritabilitet, impulsivitet, hyperaktivitet, och

disinhibition – “pato-etiologiskt knuten till

serotonerg neurotransmission”

• SSRI-inducerad ökning i serotonin utsläpp

från enterokromaffina celler i tarmen:

• Ökad gastrointestinal motilitet ger gastrointestinala

biverkningar -> avbrott

• Sådana biverkningar är särskilt problematiska vid

ångestsyndrom

• Upp till ca 30% hade GI-symptom före behandling

• Vid ångestsyndrom rapporteras mer biverkningar än

övriga syndrom

Aktivering en vanlig psykiatrisk

biverkan vid SSRI-

behandling

Hur känner man igen

Aktivering ?

Data: re-analys av RUPP-studien vid ångestsyndrom (Walkup (2001) New England Journal of Medicine 344(17):

1279-1285)

Fluvoxamine: 10 av 22 (45%)

PBO: 1 av 23 (4%).

STRAWN (2019) AACAP

SSRI för med sig aktivering

men SNRI skiljer sig inte

från PBO vad gäller

aktivering

FARMAKOKINETIKEN AV ES/CITALOPRAM PÅVERKAR RISKEN FÖR AKTIVERING BASERAT PÅ TYPEN AV CYP2C19 ALLELER (N=263, DD/ANX)

Poor metabolizers (PMs): 2 ej fungerande alleler

Intermediate metabolizers (IMs): 1 ej fkt allel och 1

normalt eller högfungerande allel

Normal metabolizers (NM): 2 normal fungerande

alleler (∗1/∗1)

Rapid metabolizers (RMs): 1 normal och 1

högfungerande allel (∗1/∗17)

Ultra-rapid metabolizers (UM): 2 högfungerande

alleler (∗17/∗17)

Baserat på journaldata I öppenvård (Cincinnati) Aldrich (2019) Front Pharmacol 10: 99.

ÅTGÄRDER NÄR AKTIVERING UPPKOMMIT

• Uteslut medicinsk sjukdom

• Undersök förhållanden som kan påverka aktivering

• Diagnos/samsjuklighet (ADHD, maniska spt, tics/TS)

• Familjefaktorer som bibehåller ångest ex. familje-

ackomodation (överdriven anpassning till

ångestsjukdomen)

• Osynligt drogbruk

• Följsamheten till läkemedelsordinationen

• Sänk dosen SSRI

• Ev byte till annat SSRI eller till SNRI

• Addera individuell eller familjeterapi

• (överväga kort-tids BZD tillägg mot aktiveringen)

Strawn (2019) AACAP

Även: Luft, M. J., et al. (2018).

"Antidepressant-Induced Activation

in Children and Adolescents: Risk,

Recognition and Management." Curr

Probl Pediatr Adolesc Health Care

48(2): 50-62.

POSTER - STRAWN AACAP 2019

Escitalopram

• State of the art

RCT

• Alla hade GAD

men inte MDD –

ergo utfallet

beror på ANX-

effekt

• PARS = CY-

BOCS för ANX

VAD ÄR ESCITALOPRAM ?

• Hämtat från appen NbN C&A

• den verksamma delen av

citalopram (vänster-enantiomer) -

i koncentrerad form jfrt med

citalopram (L+R)

ESCITALOPRAM UTFALL I RCT VS PBO

• PARS vecka 8: (95% CI: -8.57 to -1.70, p=0.005)

• Respons (CGI-I ≤2) vecka 8 – LOCF - (95% CI:

0.95 to 0.578, p=0.0039)

• Escitalopram- (62%)

• PBO (24%)

Ingen skillnad i avbrott eller TE-suicidalitet

PARS poäng: escitalopram-behandling: Större

förbättring

VID:(Fig B) ≥1 long allele of the SLC6A4 (p<0.001)

VID:(Fig C) Intermediate 2C19 metabolizer

(p<0.016)

VID:(Fig D) G/G genotype (vs. A/G or A/A) i

HTR2A SNP (p=0.001)

• Escitalopram -8.65±1.31

• PBO -3.52±1.06

IN ADOLESCENTS WITH GAD,

• escitalopram is superior to placebo in reducing

anxiety and is well-tolerated.

• NB! Polymorphisms in pharmacodynamic and

pharmacokinetic genes predict treatment response

Dessutom…

Yngre svarade bättre än äldre

SSRI/SNRI BIVERKNINGAR GENERELLT JFRT M PLACEBO

SSRIs AE-related avbrott (RR 3.59, credible interval [CrI]

0.019–0.067, p = .0003),

• Aktivering (RR 2.39, CrI 0.048–0.125, p = .003),

• Sedation (RR 1.94, CrI 0.035–0.157, p = .002),

• Insomnia (RR 1.93, CrI 0.040–0.149, p = .001),

• Magont (RR 1.53, CrI 0.032–0.164, p = .005),

• Huvudvärk (RR 1.24, CrI 0.003–0.139, p = .04).

Aktivering: SSRI > SNRIs, RR 1.32, CrI 0.018–0.114, p =

.007).

Varken SSRI eller SNRIs var kopplade till suicidalitet

under behandlingen (TE)

18 trials (2,631 patients)

7 medications/16 SSRI o 4 SNRI

Bayesian hierarchical models som

analysmetod: sannolikheten för

post Tx AE givet de odds för AE

som förelåg före Tx (=PBO)

Mills, J. A. and J. R. Strawn "Antidepressant Tolerability in Pediatric Anxiety and Obsessive-Compulsive Disorders: A

Bayesian Hierarchical Modeling Meta-Analysis." Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry.

Mild-måttligt ångestsyndrom

Måttligt – svårt ångestsyndrom

Svårbehandlat ångestsyndrom

BEHANDLINGS-ALGORITM: KLASSISKA ÅNGESTSYNDROM (GAD,SAD & SOCANX)

KBT med exponering

Svag effekt

KBT m exp + SSRI

Svag effekt

Bas

behan

dlin

g

Svag effekt

(KBT) + augmentera SSRI

Svag effekt

KBT + byt SSRI

GAD: byt till SNRI

guanfacine

SSRI + ANL ? Svag effekt

SSRI + annat*

Kolla kvaliteten på

KBT – EXP MÅ vara

prövad seriöst

VID SAD och SocANX kan COMBO behövas

Svag effe

kt

Buspirone och vortioxetine mm. påverkar

algoritmen mkt marginellt*

Aldrig BZD eller anti-histamin

1. Sertralin

2. Fluvoxmine

3. Fluoxetine

4. (Escitalopram)

1. Venlafaxine

2. Duloxetine

SSRI + guanf.

DET FINNS INTE ETT RESPONS VID SAD, GAD & SOC-ANX

• Begränsad respons

• Genomsnittlig respons

• Snabb respons

Varför ?

• Farmakodynamik (SAD≠GAD ≠SocAnx,

samt individ. skillnad)

• Farmakokinetik (Individ. skillnad)

• Omgivande faktorer: exponeringstryck vs

stöd/försiktighet, fam.ack., familjedysfunktion

….

• Studierna: design, population,

metodod/procedur

Vid rapportering från en RCT av ett specifikt läkemedel

rapporteras ett ”genomsnittligt” svar på behandlingen

HUR LÅNG TID BÖR ETT SSRI PRÖVAS ? CAMS !

Distribution of response in children and

adolescents with anxiety disorders. Posterior

densities for the mean PARS score

PBO förbättring från vecka 4 -> 8 ( p = 0.071)

ingen förbättring vecka 8 ->12 ( p = 0.85)

CBT±SRT (Fig. B & C) hade statistiskt säkerställd

sannolikhet för respons över alla 12 veckor

Sertraline monoterap: signifikant sannolikhet för

ökad respons från baseline -> to vecka 4 ( p<

0.0001), och vecka 4 -> 8 ( p < 0.0004)

Liten förbättring från vecka 8 -> 12 ( p= 0.39)

VECKA: 12 8 4 baseline

Strawn (2017) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 27(6): 501-508.

NY ARTIKEL SOM BESKRIVER ”INHIBITORY LEARNING” VID KBT

• Viktigt att BUPs psykoterapeuter uppmärksammar

skiftet från ”Emotional Processing” teorin (Foa, 1986)

till inhibition learning

• Gammal/begränsad KBT utbildning?

• Har betydande implikationer för det praktiska arbetet

McGuire & Storch

Två framstående kliniker och

forskare inom KBT området

”FAMILJETERAPI” HAR TAGIT ETT VIKTIGT EMPIRISKT STEG – SPACE = KBT

JAACAP In Press

SPACE = CBT

• Supportive Parenting for Anxious

Childhood Emotions (SPACE) is a

parent-based treatment that

reduces accommodation of

childhood anxiety

• Jämför med annan aktiv

behandling – dvs individbaserad

KBT (lika effektiv oavsett om

föräldraintervention* ingår)

• Öst

PARS - the noninferiority margin was set at 6 points

SCARED C - the noninferiority margin was set at 11

SCARED P – the noninferiority margin was set at 13 points

OCD NY SR-META OCH NORDLOTS FOLLOW-UP

NY SR-META FÖR CBT VID OCD VS PLACEBO OCH ANNAN BEHANDLING

UHRE, (2019) JOURNAL OF THE

AMERICAN ACADEMY OF

CHILD AND ADOLESCENT

PSYCHIATRY.

Bias bedömd oklart hur –

Cochrane?

Pga psykoterapi var blindning svag

i alla studier

ALLA blev rödlagda sammanlagt

CBT/ERP GENTEMOT INGEN BEHANDLING

• Sammaslutsats som

(Skarphedinsson (2015)

• ES baserat på

väntelistkontroll ökar ES

• Pill/psykologisk PBO ger

trovärdig ES = 8.51

(minskning I CY-BOCS)

META-ANALYS AV KBT/ERP EFFEKT PÅ PATIENTENS FUNKTIONS-FÖRMÅGA

KBT/ERP JÄMFÖRT MED SSRI

• Annat utfall jämfört med Ivarsson (2015): KBT/ERP >

SRI

• Inkluderade Skarphedinsson (2015) – population?

• Exkluderade de Haan (1998) – ej SSRI, klomipramin

OCD -

• Nordic Long-Term OCD Treatment Study (NordLOTS)

• Stegvis behandlingsstudie där patienter med OCD (n=269) som inte svarade på KBT/ERP

(n=69) randomiserades i ett steg 2 till (n=50):

• KBT/ERP baserat på ny fallformulering/analys

• Sertralin + KBT-stöd av läkare

• Uppföljningar + boosters: 6 månader (sammanföll med steg 2 post-tx); 12 månader;

• Därefter FU vid 24 månader och 36 månader

Ingen skillnad i utfall

Melin, K., et al. (2019) Journal of

the American Academy of Child

and Adolescent Psychiatry (In

Press)

Hojgaard, D., et al. (2017) Journal

of the American Academy of

Child and Adolescent Psychiatry

56(11): 940-947 e941.

Melin, K., et al.

(2019) Journal of the

American Academy

of Child and

Adolescent

Psychiatry (In Press)

I samma nummer av

JAACAP handlade

ledaren om

NordLOTS FU och

betonade CBT/ERP

som första insats vid

OCD

Då ingen kontrollgrupp fanns i steg 1 eller under FU kan man inte helt utesluta att resultaten är ett uttryck för

normalförloppet. Osannolikt pga den svaga PBO effekten vid OCD (35% psyk PBO)

NordLOTS 3 år FU –

alla blir inte bra

Latent class analys av alla förlopp: 3

typer av förlopp:

ASR SCR LLR

Stp1I 1.4% 49% 29 %

LLR: tonåring*, mer undvikande*, mer

contamination/cleaning*, högre poäng

på COIS-C/-P, CBCL internalizing

symptoms, MFQP, and SCARED-P/-C.

*Insikt sämre än övriga grp ASR=147 SCR=63 LLR=59

Jensen (2019), JCPP

ASR

SCR

LLR

KOMBINATION AV FLUVOXAMIN OCH KLOMIPRAMIN – ETT SÄTT ATT AUGMENTERA FLVX

• FLVX inhiberar bildningen av desmetyl-

klomipramin på ett dosberoende sätt

• Mer än 100 mg FLVX krävs

• Man behöver mäta CMI/DCMI under

behandlingen pga stor variabilitet

• En patient nådde mättnad i CMI farmakokinetik

• CMI+FLVX tolererades väl

• Data om effekt saknas

IMPLIKATIONER AV NORDLOTS* OCH AKTUELLA SR-META FÖR BEHANDLINGSALGORITM

1. KBT (E/RP) oavsett OCD svårighetsgrad (CY-BOCS nivå räcker inte)

2. Addera SSRI (sertralin) då KBT ej ger effekt, tolereras eller kan utföras (motsv. setralin -

>200 mg/dygn, start low, go slow, but go) 23-26 timmar ½-liv via CYP2B6

3. Svag effekt av sertralin – byte till FLVX/(klomipramin)

4. Då KBT+SSRI ej ger god effekt kan augmentering av SSRI med ANL göras

1. (aripiprazol (1-5 mg i normala fall – vanligen låga doser – långsam nedbrytning 75

timmar/aktiv metabolit 94 timmar),; CYP3A4 and 2D6; oral lösning 1 mg/ml

2. Risperidone (0,5-1 mg) risk för hyperprolactemi och EPS

Beprövad erfarenhet: om samsjuklighet med ADHD – behandla med CS före ERP;

ge inte ångestlindrande eller sömnmedel vid KBT/ERP eller SSRI-insättning (ångeststegring)

https://en.wikipedia.org/wiki/CYP2B6

https://en.wikipedia.org/wiki/CYP3A4

https://en.wikipedia.org/wiki/CYP2D6

https://www.fass.se/LIF/product?nplId=20050131000046

TICS/TOURETTES SYNDROM INTE BARA TICS

DESIGN AV STUDIEN EN PASSANT, EVIDENS ÄVEN FÖR TIAPRIDE DETTA ÄR 5-LGR

• 603 barn med TS randomiserades I proportionerna

3:1:1 till 5-LG, tiapride eller placebo.

• Interventioner under 8 veckor

• 5-LG: 22.5 g (15g) dagligen * tre löst i hett vatten

• Tiapride: 400mg (200mg) dagligen (selektiv blockad av

D2 och D3 dopaminereceptorer

• placebo

• Var: 8 akademiska sjukhus i Kina

• Primärt utfallsmått: YGTSS (bedömning varje vecka)

https://en.wikipedia.org/wiki/Dopamine

PATIENTER INKLUSIONS-KRITERIER OCH EXKLUSION

• Children aged 5-18 years

• Primary Diagnosis of Tourette syndrome

• YGTSS Total Score >30

• “Excessive Subtype” based on traditional Chinese

medicine (ej “deficient subtype”) – at least 3 of the

following

• Hard and/or dry stools

• Yellow and/or burning urine

• Blood-shot eyes

• Bitter taste with or without bad odor in mouth

• Fever sensation on palm or soles

• Yellow and/or greasy tongue coated tongue with red body

• Wiry, slippery and/or rapid pulse

Finns labdata om att 5-LGr kam

motverka amphetaminutlöst

hyperaktivitet, aggression och

irritabilitet hos möss

Pilotstudier visar effekt på tics

UTFALL AV STUDIEN

• UTFALL YGTSS totalpoäng

• Tiapride NNT=4.1

• 5-LGr NNT=3.3

Effektstorlek relativt PBO

5-LG:r 0.55

Tiapride: 0.62

Likvärdiga effecter på

• YGTSS total poäng

• “impairment” poäng

BIVERKNINGAR 5-LG = PBO < TIAPRIDE

Inga signifikant skillnader mellan

5-LG och placebo

Tiapride innefattar ökad risk för

alla typer av biverkningar:

trötthet, sömnstörning och

yrsel

VAD KAN VI LÄRA AV DETTA?

• 5-LGr och tiapride (DA-blockerare) har likvärdigt

utfall I den största RCT som gjorts vid TS

• 5-LGr har biverkningar i samma grad som PBO

• Det behövs en studie i väst för att undersöka 5-LG

effect i en västerländsk grupp patienter med TS

• Högre andel med komorbid ADHD

• Tolereras 5-LG bland våra patienter ?

• Samma effect tan Traditionell kinesisk medicins

exklusionskriterium ?

Undrens tid är icke förbi ?

Många läkemedel kommer från

växtriket jfr digitalis, aktiv substans

Kan köpas från:

https://www.goldenneedleonline.com

/Fu-Ling-Granules-Box-of-40.html

https://www.goldenneedleonline.com/Fu-Ling-Granules-Box-of-40.html












CANNABINOIDER OCH TICS/TS PRELIMINÄRA FYND HOS VUXNA MED BEHANDLINGSRESISTENT TS

• 82% av patienter med tic som röker

marijuana rapporterar att tics förbättras

• Randomiserade, placebo-kontrollerade

studier har visat att THC (hallucinogen i

marijuana) minskar tic på kort och lång

sikt

• Möjlig mekanism: Cannabinoid-

receptorer (CB1) uttrycks I hög grad i

basala ganglierna och påverkar

dopaminets neurotransmission

Muller-Vahl KR et al. J Clin Psychiatry 2003;64:459-65

DRONABINOL

• Dronabinol, also known as Marinol and Syndros, is a trade name for a specific form of

tetrahydrocannabinol, sold as an appetite stimulant, antiemetic, and sleep apnea reliever. It is approved by

the FDA as safe and effective for HIV/AIDS-induced anorexia and chemotherapy-induced nausea and

vomiting only.

• The pharmaceutical formulation, an oily resin in capsules, is available by prescription in the US, Canada,

Germany, Australia and New Zealand. Possible exceptions for off label use may be in US states passing

laws reserving the right to differ from particular FDA regulations.[citation needed]

• Dronabinol is the principal psychoactive constituent enantiomer form, (−)-trans-Δ⁹-tetrahydrocannabinol,

found in cannabis.[5] Dronabinol does not include any other tetrahydrocannabinol (THC) isomers or any

cannabidiol.

https://en.wikipedia.org/wiki/Dronabinol

https://en.wikipedia.org/wiki/Dronabinol

DRONABINOL + PALMITOETHYLAMIDE (PEA) VID TS – VUXNA ALLVARLIG BEHANDLINGSREFRAKTÄR TS

• PEA är en “lipid-messenger” som efterliknar många

endocannabinoid aktiviteter fast den inte binder sig till CB1-

receptorer – bidrar till en “entourage effect”

• Intervention: Dronabinol (10mg) + PEA (800mg) under 3

månader med möjlighet förlänga med 6-månader

• Dronabinol 2.5mg + 800mg PEA under 3 dagar

• Dronabinol 5mg + 800mg PEA under 4 dagar

• Dronabinol 10mg + 800mg PEA under 11 veckor

• Målsättning:

1. undersöka tolerabiliteten av kombinationsbehandlingen

2. Avgöra en optimal inriktning på en större RCT

3. Undersöka tecken på effekt/ineffektivitet

KRITERIER INKLUSION EXKLUSION

• Adult between 18-60 years of age

• Meet DSM-5 criteria for the diagnosis of

Tourette syndrome

• Significant current tic symptoms: YGTSS>21

• On stable psychiatric medication regimen for a

minimum of 4 weeks

• Accepted method of birth control

• Bipolär/psykotisk sjukdom, drogmissbruk,

störning I utvecklingen eller IQ<70

• Ändring (< 4 veckor) i läkemedel som påverkar

tic severity

• Ändring i psykoterapi för TS

• Positivt graviditetstest eller screening för droger

• Anamnes på cannabisberoende

• Betydande Medicinsk komorbiditet

• Överkänslighet för cannabinoid eller sesamolja

PATIENTERNA

• 16 vuxna med allvarlig behandlingsrefraktär

TS

• Ålder = 35.0±13.0 years (Range: 18-56 år)

• Allvarliga tics:

• Aktuell YGTSS total tic score = 38.1±8.6

(Range: 26-50)

• Värsta YGTSS total tic score = 45.4±5.5

(Range: 36-50)

• Varaktighet TS = 26.6±13.5 years

(Range: 6-50 years)

Tidigare behandling:

• Antipsychotics (n=16, 100%)

• Alpha-2 agonists (n=14, 88%)

• VMAT2 inhibitors (n=5, 31%)

• Benzodiazepines (n=12, 75%)

• Topiramate (n=8, 50%)

• Aktuell behandling: • Antipsychotics (n=7, 44%) • Alpha-2 agonists (n=4, 25%) • VMAT2 inhibitors (n=1, 6%) • Benzodiazepines (n=5, 31%)

THX-110: TOTAL TIC SCORE

Endpoint

*

**

*

* p<0.05 ** p<0.01

*

** **

**

**

SLUTSATSER AV CBD-STUDIEN

• Genomsnittlig förbättring över 12 veckor var 21% motsv. 8 YGTSS poäng och 38%

svarade (25% på YGTSS)

• 2 tidiga drop out: 1 pga dålig effekt och 1 pga sedation och sömnighet.

• 12/16 subjects som påbörjade behandling respektive 12/14 som genomförde

akutbehandlingen valde fortsätta kombinationsbehandlingen under den öppna fasen.

• Ingen signifikant effekt på komorbid ADHD, OCD, Depression eller ångestsymptom

• Knappast relevant för BUP men kan klarlägga patogenes och alternativa

psykofarmakologiska mekanismer

OCD more

Impairing

ADHD more

Impairing

tics

interference/pain

Tics

Treat OCD

then assess

Tic severity

Treat ADHD

then assess

Tic severity

Clonidine or

Guanfacine

Effective

Monitor Intolerable side effects

Inadequate benefit

2:nd line

aripiprazole

Tics och samsjuklighet Behandlingsalgoritm

1:st line

CBIT/HR

Monitor

3:rd line DA-Rec

blocking meds: risp,

halo, pimo. tiapride ..

ANL-Monitor

Coffey AACAP 2010, 2014, samt

PsyFarm 2019, modiferad

Ivarsson 2019-12-02

D1/D5/ecopipam, VMAT2/deutetrabenz.,

5HT3/ondansetron Asses efficacy/Monitor

Effective Ineffective or

Not tolerate HR

Intolerable

side effects

Inadequate

benefit

5-LGr ?

ANL/KLASS NL

• Doser

• Låga doser

• Långsam ändring av doser

• MÅL göra CBIT/HR möjlig

• Dos-reduktion i samverkan med CBIT

• Överväg utsättning efter top av TS spt i

tidig adolesc.

tiapride < 400 mg

SR-META INKLUDERADE ÄVEN PTSD SSRI OCH SNRI INGICK INGEN SNRI-STUDIE VID PTSD

Locher (2017) JAMA Psychiatry 74(10): 1011-1020.

Egen sökning för senaste åren = 0 utfall

DRUG AND PLACEBO EFFECT SIZE BY DISORDER CATEGORY

• 10 veckor *2-blind RCT v PTSD

• sertraline (50-200 mg/dag)/PBO

• n = 131 patients RND

• sertraline (n = 67; female, 59.7%;

mean age, 10.8;

• placebo (n = 62; female, 61.3%;

mean age, 11.2;

• PBO-respons vid PTSD = DD

> ANX och >> OCD

Robb, A. S., et al. (2010). "Sertraline treatment of children and adolescents with posttraumatic stress disorder: a

double-blind, placebo-controlled trial." Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 20(6): 463-471.

PTSD - PSYKOFARMAKOLOGI

• Samma riktlinjer gäller:

1. tfKBT (prio 2)

2. EMDR och Psykodynamisk psykoterapi (prio 10)

3. SSRI (prio FoU)

4. Övriga läkemedel – alfaadrenerga agonister, beta-blockare (prio Icke göra)

nästa

4TSalgoritm.pptx

TACK FÖR ER UPPMÄRKSAMHET UNDER MINA CA 15 ÅR I PSYKOFARMAKOLOGISK UPPDATERING !

DETTA ÄR MIN SISTA FÖRELÄSNING (HÄR I STOCKHOLM)

PENSIONERAR MIG FRÅN OCH MED 2020-2021

psykofarmakologisk uppdatering 2019-20 · 2019. 12. 10. · •not hydroxyzine, bupropion, and...

Documents