protocolo de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las...

Protocolo de diagnóstico, tratamiento yseguimiento de las hiperfenilalaninemias

Martínez-Pardo M1; Bélanger-Quintana A1;

García Muñoz MJ2 ; Desviat L2; Pérez B2; Ugarte M2

1Unidad de Enfermedades Metabólicas. Servicio de Pediatría.

Hospital Ramón y Cajal. Madrid

2CEDEM. Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSIC-UAM.

U. Autónoma de Madrid. Cantoblanco, Madrid.

ResumenSe especifican las recomendaciones que en la actualidaddeben efectuarse en todo paciente, independientementede su edad, con aumento de fenilalanina en sangre ydirigidas a un diagnóstico diferencial, tratamiento yseguimiento correctos.

Palabras clave: hiperfenilalaninemia, fenilcetonuriaPKU, hiperfenilalaninemia benigna HPA, deficienciasde síntesis y/o reciclaje de la tetrahidrobiopterina(BH4), PAH, GTP-CH, PTPS, SR, DHPR y PCD.

Correspondencia:Dra. Mercedes Martínez-Pardo Casanova.Unidad de Enfermedades Metabólicas.Servicio de Pediatría.Hospital Ramón y Cajal.Ctra./Colmenar, Km. 9, 1. 28034 Madrid.Tfno: 91 336 80 96. Fax: 91 336 84 17.e-mail: [email protected]

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Introducción

El término de hiperfenilalaninemia se refiere a nivelesde fenilalanina en sangre superiores de forma persis-tente a 2,5 mg/dl (> 150 μmol/L), y que son secundariosa una alteración en la reacción enzimática de hidroxi-lación de fenilalanina (1).El sistema de hidroxilación de fenilalanina (Fig. 1)consta de dos enzimas, fenilalanina hidroxilasa(PAH: EC 1.14.16.1) y dihidropterina reductasa(DHPR: EC 1.6.99.10), y un cofactor no proteico llama-do tetrahidrobiopterina (BH4). La BH4 se sintetiza apartir de guanosín trifosfato (GTP) a través de tresreacciones enzimáticas, guanosín trifosfato ciclohidrolasa(GTP - CH: EC 3.5.4.16), 6 piruvoil tetrahidrobiopterinasintasa (PTPS: EC 4.6.1.10) y sepiapterina reductasa(SR: EC 1.1.1.153). La PAH cataliza la hidroxilación defenilalanina convirtiéndola en tirosina, siendo el donadorde electrones la BH4 que, a su vez, se oxida convirtién-dose en dihidrobiopterina (qBH2). La q BH2 se reducede nuevo a BH4, a través de la reacción catalizada porla dihidropterina reductasa (DHPR: EC 1.6.99.7). Laoxidación de qBH2 a BH4, se facilita “in vivo “ con unadeshidratasa, carbinolamina deshidratasa (PCD: EC4.2.1.96) que hace perder una molécula de agua a uncompuesto intermedio denominado carbinolamina.

a) Si el defecto enzimático se encuentra en la PAH,se afecta exclusivamente la hidroxilación hepáticade la fenilalanina, dando lugar a un grupo deenfermedades conocidas como Hiperfenilalanine-mias por deficiencia de PAH en las que la concen-tración de fenilalanina en fluidos y tejidos, espe-cialmente en el sistema nervioso central, aumentacuanto menor es la actividad PAH residualhepática. Si la fenilalaninemia es superior a 600micromoles/L (> 10 mg/dl), se produce dañocerebral y apoptosis neuronal, que es mayorcuanto mayor es la concentración de fenilalanina,condicionando un fenotipo de retraso mentalgrave.

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Fenilcetonuria

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b) Cuando el defecto enzimático se encuentra enalguna de las enzimas de los sistemas de síntesisy/o de reciclaje de BH4, no sólo se afecta el sis-tema de hidroxilación de fenilalanina, sino quetambién lo hace el sistema de hidroxilación detirosina y de triptófano, dando lugar a un defectode síntesis de L –DOPA (3-5 dihidroxifenilala-nina) y de 5-hidroxitriptófano (5HT) precursorde la serotonina (Figs. 1 y 2). Es decir, se afecta lasíntesis de neurotransmisores dopaminérgicos yserotoninérgicos dando lugar a un grupo de enfer-medades conocidas como hiperfenilalaninemias pordefecto del cofactor BH4.

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Protocolo de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de lashiperfenilalaninemias

Fig. 1. Metabolismo de la fenilalanina y de la tetrahidrobiopterina.

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Guanosina trifosfato (GTP)

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Estas diferencias en su fisiopatología hacen indispen-sable el diagnóstico diferencial de la causa de unahiperfenilalaninemia persistente para establecer el tra-tamiento adecuado. Actualizamos el protocolo descri-to en 1998 (2).

Diagnóstico diferencial de las hiperfenil-alaninemias. Fig. 3

Se debe efectuar el diagnóstico diferencial en todo pa-ciente con fenilalaninemia superior a 2,5 mg/dl. Esrequisito imprescindible antes de la recogida de muestraspara el diagnóstico diferencial confirmar que el pacientelleva o ha llevado una alimentación durante tres días con

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Fenilcetonuria

Fig. 2. Síntesis de neurotransmisores dopaminérgicos y serotoninérgicosa nivel del sistema nervioso central, a partir de la oxidación del triptó-fano y de la tirosina con tetrahidrobiopterina (BH4).AADC: decarboxilasa de aminoácidos aromáticos; COMT: catecolaminametil transferasa; MAO: monoamino oxidasa; 5HIAA: 5 hidroxi indolacético; HVA: homovanílico. La carbidopa inhibe a la AADC, la sele-gilina inhibe a la MAO y la entacapona inhibe a la COMT.

Síntesis de neurotransmisores dopa y serotoninérgicos a nivel del sistemanervioso central. Inhibición de la MAO con selegilina, de la COMT conentacapona y de la AADC con carbidopa.

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aporte de fenilalanina de 150 mg/kg/día (equivalentea 3 g de proteínas naturales de alto valor biológicoPAVB/kg/día), o al menos que ingiera, si es un neona-to, entre 10 g (500 mg de fenilalanina) –14 g (700 mg defenilalanina) de PAVB/ día.

Recogida de muestras:a) Plasma o suero para la cuantificación de aminoácidos.b) Sangre total en papel de filtro para valoración de la

actividad DHPR en eritrocitos.c) Orina de al menos 12 horas congelada y en oscuridad

para la cuantificación de aminoácidos, ácidos orgá-nicos y pterinas.

d) Toma de sangre total en papel a los padres (y hermanossi los hubiere) para determinar fenilalanina y descar-tar hiperfenilalaninemia en otro miembro familiar.

Todo centro de detección precoz de hiperfenilalaninemiadeberá tener en un segundo nivel de referencia, un serviciode pediatría hospitalario donde remitirá al paciente y uncentro bioquímico altamente especializado, responsables ambosdel diagnóstico diferencial, tratamiento y seguimiento delpaciente en quien se detectó una hiperfenilalaninemia.

Diagnóstico bioquímico de la deficiencia dePAH

a) Aminoácidos en plasma o en suero: Dependiendode los niveles de fenilalaninemia al diagnóstico,podemos distinguir varios fenotipos clínicos:1. Fenilcetonuria (PKU): pacientes con niveles

plasmáticos de fenilalanina > 6 mg/dl (> 360μmol/ L). Precisan tratamiento. Podemos ver varios subgrupos:

PKU Severo o grave: fenilalaninemia > 30mg/dl (> 1.800 μmol/L). PKU Moderado: fenilalaninemia entre 20 y 30 mg/dl (1.200 - 1.800 μmol/L).PKU Suave: fenilalaninemia entre 11 y 20mg/dl (660 - 1.200 μmol/L).

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PKU Muy suave: fenilalaninemia entre 6 y 11 mg/dl (360 – 660 μmol/L)

2. Hiperfenilalaninemia Benigna (HPA, MHP,NON-PKU) fenilalaninemia entre 2,5 y 6mg/dl (entre 150 y 360 μmol/L); no precisanningún tipo de tratamiento siempre que man-tengan niveles de fenilalaninemia < de 360μmol/L (< 6 mg/dl).

b) Actividad DHPR: normal.c) Metabolitos en la orina: aminoácidos normales,

con aumento exclusivo de fenilalanina. Si lafenilalanina en plasma es superior a 10 mg/dl (> 600 μmol/L), en el estudio de ácidos orgáni-cos se observa aumento de ácido fenilpirúvico yderivados (fenilacético, fenil-láctico etc...). Elestudio de pterinas en orina muestra un aumen-to de neopterina, biopterina, estando el % debiopterina en el rango de 31 – 83.

Hiperfenilalaninemia Transitoria

Se han descrito casos con fenilalaninemia > 2,5 mg/dl, sinaumento de tirosina, secundaria a inmadurez hepáticatransitoria, prematuridad, drogas (trimetroprim) ypatología renal. En otras ocasiones se puede observarhiperfenilalaninemia con hipertirosinemia (con o sinhipermetioninemia) en las que tendremos que descartarcomo causas: prematuridad, alta ingesta proteica, tiro-sinemia, galactosemia y/o patología hepática de dife-rente etiología.

Diagnóstico bioquímico de los defectos delcofactor BH4 (Fig. 3)

a) Niveles de fenilalanina y tirosina en plasma osuero: la fenilalanina es > a 2,5 mg/dl (puedellegar a ser incluso de 60 mg/dl) siendo extraor-dinariamente variables.

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b) Valoración de la actividad DHPR en eritrocitos:sólo está disminuida < 10 % de la de los controles,en las deficiencias de DHPR. En las deficienciasde GTP - CH, PTPS y SR la actividad DHPR esnormal.

c) Valoración de excreción de pterinas en orina:1. Deficiencia de DHPR: N: normal, B: muy

aumentada, % B > 84%.2. Deficiencia de GTP - CH: N y B disminuidas.

% B 20-80, habitualmente del 50%.3. Deficiencia en PTPS: N muy aumentada, B muy

disminuida, % B < 19%.4. Deficiencia de sepiapterina reductasa: las pte-

rinas en orina son normales, siendo necesarioel estudio de pterinas en líquido cefalorraquídeo(LCR) para poder evidenciar la presencia desepiapterina.

5. Deficiencia de PCD: en el estudio de pterinasse observa la presencia de primapterina

Ante la sospecha de una deficiencia en la síntesis y/oen el reciclaje de la BH4, deberemos efectuar ademásotras pruebas:

d) Valoración de pterinas y neurotransmisores enLCR. El estudio de pterinas y de neurotrasmisoresha de efectuarse en el LCR más central, por loque el 1º cc del LCR (en caso de neonatos hasta24 meses) o los primeros 2 cc (en niños mayoresde 2 años) no son válidos para el estudio. Al hacerla punción lumbar utilizaremos el 1º y/o 2º ccpara otros estudios y posteriormente fracciona-remos el LCR en 2 porciones de 0,5 cc (neonatos –2 años) y de 1cc (mayores de 2 años) congeladasy aisladas de la luz para pterinas y neurotrasmi-sores (3,4).En todas las alteraciones del metabolismo de laBH4, se altera la síntesis de L-DOPA y sus meta-bolitos especialmente el ácido Homovanílico(HMV), así como la de 5HT y su metabolito finalel ácido 5 Hidroxiindolacético (5IIA). En la defi-

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ciencia de PTPS podemos encontrar una formade presentación denominada “periférica o atípica”en la que no hay afectación de neurotransmisoresen LCR (5).

e) Valoración de prolactina en suero: en las defi-ciencias de síntesis de L-Dopa a nivel de sistemanervioso central, hay un estímulo de síntesis deprolactina que se refleja en los niveles séricos deésta, siendo superior a 24 ng/ml. La valoraciónde prolactina va a servir posteriormente comocontrol en el tratamiento de los pacientes condefectos en la síntesis del cofactor.

Sobrecarga oral con tetrahidrobiopterina(BH4) (Fig. 4)

A) En las deficiencias de PAHEn toda PKU y/o HPA se debe efectuar sobre-carga con BH4 en dosis única de 20 mg/kg, bienen el momento de la toma de muestras al diag-nóstico o en un momento posterior, una vezconfirmada la deficiencia de PAH, para averi-guar si ésta es sensible a tratamiento con BH4.

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Fig. 4. Ejemplos de Sobrecargas de BH4 en pacientes con hiperfenilalani-nemia.

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Desde 1999 en que Kure confirmó que algunospacientes PKU responden a la sobrecarga de BH4a dosis de 20 mg/kg, disminuyendo los nivelesde fenilalanina en sangre más de un 30% a las8 h post BH4, denominándolos “PKU sensible atetrahidrobiopterina”(6). Algunos pacientesdisminuyen más de un 30% los niveles de feni-lalanina basales, a partir de las 12 horas de lasobrecarga de BH4, denominándolos “lentos res-pondedores”. En la experiencia mundial se haconfirmado estas respuestas en varios gruposde trabajo (7-13). Prueba de sobrecarga de BH4;

I. Al efectuar el diagnóstico diferencial, en el períodoneonatal o en el diagnóstico tardío pero siempre,con fenilalanina alta y con alimentación previanormal, al menos, desde 3 días antes.Día (-1): alimentación normal.1. Orina de 12 horas congelada y sin luz para

aminoácidos y pterinas.2. 12 horas antes tomar sangre en papel (S&S)

para fenilalanina/tirosina.3. LCR para pterinas y neurotrasmisores si se

sospecha una deficiencia de cofactor (BH4).Día 0: alimentación normal a lo largo de todala prueba.• 0 h: extraer 3 cc de sangre total en heparina

de litio, en hielo y en oscuridad, para estu-dio de aminoácidos y pterinas. Centrifugar,separar el plasma y guardarlo congelado,en oscuridad hasta que se procese.

• Impregnar 4 gotas de sangre en papelS&S para fenilalanina/tirosina y actividadDHPR.Dar por boca dosis única de BH4 (20 mg/kg)al 10% en agua ó fórmula adaptada.

• + 2 h: sangre en papel S&S para fenilala-nina/tirosina.

• + 4 h: sangre 2 cc en heparina de litio,procesar como a 0 h, para pterinas (para

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confirmar que la BH4 se ha absorbido ade-cuadamente).sangre en papel S&S para fenilalanina/tiro-sina.

• + 6 h, + 8 h, +12 h, + 16 h + 20 h y + 24 h.sangre en papel para fenilalanina/tiro-sina.Orina: si se sospecha deficiencias de cofac-tor BH4: fracciones de 0 a +4 h, de +4 a +8 h,y de +8 a +24 h, congeladas y aisladas dela luz.

II. En caso de postponer la sobrecarga de BH4hasta tener el diagnóstico de deficiencia dePAH, se recomienda, partir de unos nivelesbasales de fenilalanina > 6 mg/dl parapoder observar o no su disminución. Si elpaciente, parte de niveles menores de 6 mg/dl,los resultados pueden confundir.Para aumentar la fenilalaninemia basal,podemos hacer dos cosas: II 1. Dar al paciente una alimentación nor-

mal durante 3 días, controlando nivelesde fenilalanina en papel a – 48 h, -24 h,-12 h y al comienzo del 3º día lo consi-deramos como día 0 y lo procesamoscomo día 0 del apartado I.

II. 2. Estando el paciente con dieta limitadaen fenilalanina, efectuamos a tiempo(– 3 h), tras toma de sangre en papelpara fenilalanina, sobrecarga oral deL-fenilalanina 100 mg/kg/dosis (14) yde nuevo a las 0 h tras tomar sangrelíquida y sangre en papel, según día 0del apartado I, damos la sobrecarga deBH4 y seguimos protocolo I.

III. Sobrecarga de BH4 a dosis de 20 mg/kg/día,durante 7 días seguidos (15). Hay pacientesPKU que responden a la BH4 progresivamen-te. Si el genotipo o el comportamiento meta-bólico del paciente nos hicieran sospechar

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esta posibilidad, se debería efectuar estaprueba diagnóstica y de tratamiento. Partiendo con el paciente en tratamiento condieta limitada en fenilalanina y niveles defenilalanina entre 6 – 8 mg/dl (360 – 480μmol/L), daremos BH4 en una dosis diariade 20 mg/kg/día durante 7 días sin variar alo largo de los mismos la alimentación.Controlar diariamente, antes de la dosis deBH4, fenilalanina en sangre, depositada enpapel S&S, para observar si los niveles defenilalaninemia fueran disminuyendo. Alcabo de los 7 días de la prueba, si los nivelesde fenilalaninemia hubieran disminuido res-pecto al basal más de un 70%, y fueran infe-riores a 3 mg/dl, este paciente será susceptiblede ser tratado con BH4 y muy posiblementeprecise además aporte controlado de fenil-alanina. Precisará controlar los niveles defenilalaninemia (diario o semanal) hasta sabercuál es el límite.De la forma de responder a BH4, podemosañadir un nuevo FENOTIPO en pacientes condeficiencia en PAH, “sensible” o “no sensible”a BH4, y el tratamiento a seguir con o sinBH4, dependerá de esta respuesta.

B) En las deficiencias de síntesis o reciclaje deTetrahidrobiopterinaActualmente la sobrecarga de BH4 es comúnpara todas las hiperfenilalaninemias según elmétodo descrito para las deficiencias de PAH(ver apartados I y II de la sección anterior). Las deficiencias en la síntesis de BH4 normalizanla fenilalaninemia a las 4 horas post BH4 y lamantienen normal en sangre durante 24 horas.Las deficiencias de DHPR, disminuyen la fenil-alaninemia basal un 30 – 40% entre las 4 y 8 horas,pero posteriormente vuelve a aumentar hastalos niveles basales.

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Síntomas clínicos en las hiperfenilalani-nemias

A) En las deficiencias de PAH (no tratadas)a) En PKU: en el período perinatal y en los pri-

meros 6 meses de vida son niños normales.Posteriormente, su expresión clínica funda-mental es un retraso psicomotor con afecta-ción del desarrollo intelectual y retraso mentalde mayor o menor severidad. Si los nivelesde fenilalaninemia son superiores a 20 mg/dlpueden aparecer lesiones dérmicas semejantesa un eczema y, la orina y el sudor, puedentener un “olor a ratones “ (por la presencia defenilacético). A partir de los 2 - 3 años, esposible encontrar retraso mental moderado ograve, trastorno general del desarrollo, con osin episodios convulsivos, hiperactividad,auto mutilaciones y trastornos psiquiátricossemejantes a la esquizofrenia. En la ResonanciaMagnética Cerebral (RMI) se pueden encontrarimágenes de hiperintensidad en sustanciablanca periventricular en T2, si la fenilalani-nemia se ha mantenido > 11 mg/dl en los 6 meses anteriores a la prueba.

b) En HPA: son pacientes totalmente asintomá-ticos, con desarrollo intelectual normal. Enocasiones se puede evidenciar una ciertahiperactividad sin otros síntomas.

c) En feto de madre con hiperfenilalaninemia> 3 mg/dl (en mujeres PKU embarazadas sintratamiento adecuado). El feto dobla los nivelesde fenilalanina de la madre. Cualquier feto, sinser PKU, no comienza a tener actividad PAHhasta las 28 semanas de gestación, y la fenila-lanina es un potente teratógeno. Por todoello, y dependiendo de los niveles de fenilala-nina en sangre materna, el feto puede presentaralteraciones morfológicas y neurológicas:

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• Si fenilalaninemia materna > 15 mg/dl: enel 70% de los fetos, retraso mental grave,microcefalia y malformaciones renales ycardíacas.

• Si fenilalaninemia materna > 10 mg/dl:retraso mental en el 30% de los fetos, y mal-formaciones en el 13% de ellos.

• Si fenilalaninemia materna > 5 mg/dl:retraso mental en el 10% de los fetos y mal-formaciónes en el 2%.

Se recomienda mantener fenilalaninemiamaterna < 3 mg/dl (< 180 μmol/L) desde 3 meses antes de quedarse embarazada.

B) En los Defectos de síntesis de la BH4 (deficien-cias de GTP – CH, PTPS, DHPR), (no tratadas) (5)En el período neo y perinatal es posible encon-trar alta incidencia de cesárea, siendo los reciénnacidos “pequeños edad gestacional” sin micro-cefalia. Se han descrito episodios de hipoglucemiasecundaria a deficiencia de síntesis de adrenalina(producto final del metabolismo de la L-DOPAperiférica). A los 1-2 meses de vida puedencomenzar con estrabismo alternante pudiendopresentar opsoclonus, irritabilidad, episodiosde sudoración profusa e hipertermias de origendesconocido por deficiencia de serotonina(pueden coincidir con temperaturas ambientalesaltas). A los 5-7 meses, se evidencia ya un retrasomotor grave con hipotonía central e hipertoníaperiférica que aumenta progresivamente, conepisodios distónicos, mioclonías, piramidalismo,trastornos del sueño e hipertermias. El EEG yla RMI pueden ser normales, pero en otras oca-siones no(16).

C) En las deficiencias de SR Los primeros pacientes con esta deficiencia sepublicaron en 2001 por Bonafe y cols.(17). Setrataba de dos pacientes con retraso psicomotor,distonías y grave deficiencia de neurotransmi-

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sores en LCR. Presentaban una excreción nor-mal de pterinas y no tenían hiperfenilalaninemia.En ambos se detectó sepiapterina en LCR (18).Investigaciones en fibroblastos de piel demos-traron una ausencia de actividad SR. La RMCpuede presentar una atrofia cortical y posterior-mente lesiones desmielinizantes difusas y calci-ficaciones de los ganglios basales. PosteriormenteNeville et al (19) han presentado varios pacientesde la isla de Malta con deficiencia en SR quetenían retraso psicomotor, hipotonía central conhipertonía periférica, distonías fluctuantes,opsoclonus y temblor de tipo Parkinson, confenilalaninemia normal.

Del fenotipo al genotipo

Todos los defectos se heredan con carácter autosómicorecesivo.

A) Deficiencia de PAHLa PAH tiene su gen codificante en el brazolargo del cromosoma 12. Actualmente se handescrito más de 450 mutaciones en su cDNA, queen diferentes combinaciones, pueden dar cuentade la gran variedad clínica y bioquímica quepresentan los pacientes con deficiencia en PAH.En España L.R. Desviat y cols. en 1997 (20) des-cribieron los primeros genotipos de 88 pacientesespañoles con deficiencia en PAH.Las Mutaciones “sensibles a tratamiento con BH4”son aquellas que condicionan que el pacienteresponda a tratamiento exclusivo con BH4,como la Y414C. En este grupo puede haber variascombinaciones: mutaciones que en homocigosisno son sensibles (V388M/V388M), que tampocolo son en heterocigosis con mutaciones severas(V388M/IVS 10 nt546), pero con mutacionessuaves pueden responder a BH4 (V388M/I65T).Las posibilidades son múltiples ya que se handescrito más de 450 mutaciones en el gen de

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pacientes con deficiencia en PAH que seactualizan continuamente en http:www.pahdb.mcgill.ca

B) Defectos de la síntesis del cofactor Se han descrito mutaciones en todos los genescorrespondientes, y la información se encuentraactualizada en (21) y en la base de datos:http://www.bh4.org

Tratamiento y seguimiento de las hiperfenil-alaninemias

I) DEFICIENCIAS DE PAHEn 1993 el Medical Research Council WorkingParty on Phenylketonuria y en 1998 el protocoloespañol (2) recomendaban que todo paciente confenilalaninemia superior a 6 mg/dl (> 360 μmol/L)y con tirosina en plasma inferior a 120 μmol/L(< 2,1 mg/dl) debe iniciar una alimentaciónespecial de “bajo contenido en fenilalanina” capazde mantener unos niveles de fenilalanina ensangre:1.- en pacientes menores de 6 años, < 6 mg/dl

(< 360 μmol/L).2.- en pacientes de 6 a 10 años, < 8 mg/dl (< 480

μmol/L).3.- en pacientes con más de 10 años (varones y

mujeres que no estén embarazadas), < 10 mg/dl(< 600 μmol/L).

4.- en mujeres con hiperfenilalaninemia y emba-razo, < 3 mg/dl (< 180 μmol/L).

I, A) Pacientes PKU: Dieta de bajo contenidoen fenilalanina (2, 22, 23)La fenilalanina es un aminoácido esencial eindispensable como nutriente. Se encuentraen los alimentos en una concentración aproxi-mada del 4 - 6% del contenido proteico de losmismos; 1 g de proteínas naturales contieneun 5% de fenilalanina (50 mg de fenilala-

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nina). Todo paciente con fenilalaninemia > 6 mg/dl deberá llevar una alimentaciónlimitada en proteínas naturales, que limiteel contenido de la ingesta en fenilalanina, ysuplementada con aminoácidos esencialesexentos de fenilalanina y enriquecidos entirosina, con aporte de nutrientes adecuadosa la edad. Los requerimientos en energía, principiosinmediatos y especialmente en fenilalaninapueden diferir en pacientes PKU con res-pecto a la población normal e incluso entreellos mismos dependiendo del fenotipo quepresenten.A. Ingesta proteica, de fenilalanina y de

otros aminoácidos1. Ingesta de aminoácidos totales (aa)

(1 g de aminoácidos = 0,83 g de pro-teínas).Pacientes menores de 2 años: 3 g deaa/kg/día = 2,8 (2,5 – 3) g de prot/kg/día.Pacientes mayores de 2 años: 2 g deaa/kg/día = 1,7 (1,7 – 2) g de prot/kg/día.Estos aminoácidos (proteínas) se reco-miendan que se den como preparadosespeciales que contengan todos losaminoácidos esenciales, excepto fenil-alanina, y alto contenido en tirosina,siendo el resto de su composiciónsemejante a las fórmulas adaptadas,entre 13 y 16 g de proteínas/100 g deproducto en polvo, para la edad delneonato y lactante. El contenido enproteínas en preparados especialessin fenilalanina para posteriores eda-des, puede ser mucho mayor, entre 25 y 60 g de proteínas sin fenilalani-na/100 g de producto en polvo.

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2. Necesidades de fenilalanina: aquellacantidad de fenilalanina suficiente ynecesaria para mantener niveles defenilalaninemia adecuados a cada edady capaz de mantener un crecimientocorrecto. Existe una gran variabilidadde tolerancia a la ingesta de fenilala-nina y que está en relación con: elfenotipo del paciente PKU, la ingestaespontánea del niño, la velocidad decrecimiento y las enfermedades inter-currentes (la fiebre, infecciones, alergiasetc... aumentan los niveles de fenilala-ninemia por lo que durante estosepisodios deben ingerirla en menorcuantía). Como base práctica haremoslas siguientes aproximaciones (vertabla I):

De 0 - 3 meses de edad: 50 - 35 mg defenilalanina/kg/día = 1,0 - 0,7 g deproteínas naturales/kg/día en formade leche materna o de fórmula adap-tada (proteínas de alto valor biológico,PAVB), que proporcionarán la fenil-alanina. La ingesta total de fenilalaninaoscila alrededor de 250 - 280 mg defenilalanina/día (entre 5 - 5,9 g deproteínas naturales/día). Los fenotiposseveros y moderados pueden necesitarmenor cantidad para mantener nivelesde fenilalaninemia adecuados. Repartirlas proteínas sin fenilalanina en 6-8tomas.De 3 - 6 meses de edad: 35- 28 mg defenilalanina/kg/día. La ingesta totalde fenilalanina sigue entre 250 - 280mg/día, equivalente a 5 - 5,9 gr de pro-teínas naturales/día, para los fenotiposseveros y moderados, pero algunos

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pacientes con fenotipos suaves y muysuaves pueden tolerar mayor canti-dad de PAVB, si mantuvieran niveles< 6 mg/dl. Estas proteínas naturalesse darán como fórmula adaptada. Sepueden añadir a partir del 5º mesalmidón de maíz (maizena = 0 mg defenilalanina), frutas, hortalizas y patatapara mejorar la palatabilidad y el apor-te calórico siempre que NO se alterenlos niveles de fenilalanina en sangre.Recomendamos que las proteínas exen-tas de fenilalanina se repartan en 5 – 6tomas/día.De 6 - 12 meses de edad: alrededor de 28 mg de fenilalanina/kg/día en losfenotipos severos y moderados (5 – 6 gde PAVB/día), los suaves y muy sua-ves suelen tolerar a esta edad entre 8 y 9 g de PAVB/día equivalentes a 40 – 50 mg de fenilalanina/kg/día. Las PAVB se darán como: fórmulaadaptada y/o yogurt o cereales y sedeberán repartir a lo largo de las tomas.Las frutas, patata, verduras, maizenay las harinas especiales de bajo conte-nido proteico, aportan proteínas que denominaremos “de bajo valorbiológico: PBVB”, se pueden no contabilizar como aporte de fenilala-nina si el paciente mantiene niveles defenilalaninemia < 360 micromoles/L,al añadirlos en la alimentación.Recomendamos dar las proteínas sinfenilalanina en 4-5 tomas.De 1 año - 5 años: los pacientes confenotipo severo toleran un máximo de 6 g de PAVB/día, equivalentes a300 mg de fenilalanina/día. Aquélloscon fenotipo moderado prácticamente

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llegan a tolerar hasta un máximo de 9-10 g de PAVB/día dadas como leche,cereales, legumbres, yema de huevoy/o yogourt (calculando cantidadessegún contenido proteico), equivalentea 450-500 mg de fenilalanina. Losfenotipos suaves pueden llegar a tole-rar entre 10 – 20 g PAVB/día y losmuy suaves hasta 40 g de PAVB/día,siendo la tolerancia muy individual.A partir de los 5 años: los pacienteshabitualmente mantienen igual tole-rancia a PAVB, pero los niveles “con-trolados” de fenilalanina son discreta-mente superiores con igual aporte,pero siempre están en niveles “ade-cuados” según edad. Es decir, un PKUmoderado con 7 g PAVB/día (= 350mg de fenilalanina/día) a los 5 añosmantiene niveles < 360 micromoles/L;este mismo paciente con igual dieta, alos 8 años puede tener niveles de fenil-alanina < 360 micromoles/L y otros < 480 micromoles/L (< 8 mg/dl) y alos 18 años, con igual ingesta, lospuede tener < 600 micromoles/L;todos los niveles son correctos paracada edad.Cualquier patología intercurrente, espe-cialmente la fiebre y los procesos alérgi-cos, obligan a dar un aporte de 0 mg de fenilalanina/día, procedentede las PAVB de la dieta, mientras durala fiebre o el proceso intercurrente. Sinembargo, podemos mantener el aportede frutas, verduras y patata sin empeo-rar los niveles de fenilalanina en sangre.En mujeres PKU embarazadas es pre-ciso mantener los niveles de fenilala-nina < 3 mg/dl para asegurar un feto

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normal. Por ello, desde 3 meses antesdel embarazo se debe tantear la alimen-tación a seguir a lo largo del mismo,asegurando una ingesta y unos nivelesadecuados. Por todo ello, el aporte de fenilalaninadeberá ser totalmente individualizada nosólo en relación al fenotipo del paciente,sino también en las diferentes situacionesclínicas en las que, éstos, puedan encon-trarse.

3. Necesidades de otros aminoácidosesenciales: en pacientes PKU, precisanel resto de los aminoácidos esenciales(la tirosina se convierte en aminoácidoesencial e indispensable como nutrien-te), y no esenciales en su alimenta-ción, para vivir, nutrirse etc.... De ahíque se empleen unos preparadosespeciales en cuya composición seincluye: hidratos de carbono, grasas,oligoelementos, vitaminas y todos losaminoácidos (esenciales y no esen-ciales) excepto fenilalanina (PrXFen:proteínas sin fenilalanina).Estas “fórmulas especiales” sin fenilala-nina se darán en cantidad suficiente ynecesaria para mantener un aportemínimo de proteínas sin fenilalanina de:• En menores de 2 años: 2,8 g de

PrXFen/kg/día.• En mayores de 2 años: 1,7 - 2 g de

PrXFen/kg/día.• En mujeres con hiperfenilalaninemia

y embarazo: 2 - 2,5 g PrXFen/ kg/día.

Recomendamos administrar la “ fórmulaespecial “ en el mayor nº de tomas posiblesa lo largo del día y en todo caso en un nºmínimo de 4 veces/día.

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B. Ingesta del resto de nutrientes: deacuerdo con las recomendaciones de laRDA aunque probablemente las necesi-dades energéticas sean superiores, espe-cialmente en períodos febriles. Durantela adolescencia, se desconocen las nece-sidades de nutrientes en pacientes PKU,pero en la experiencia de todos los gruposde tratamiento, los pacientes PKU llegana talla final dentro de talla media fami-liar si se mantiene aporte de proteínassin fenilalanina de 1,7 – 2 g/kg/día a lolargo de la adolescencia.

C. Necesidades de ácidos grasos esenciales.En la última década se ha podidodemostrar que en pacientes PKU,sometidos a dieta de bajo contenido enfenilalanina, existen deficiencias denutrientes como: ácidos grasos esencia-les (linolénico y derivados) (24) y oligo-elementos (selenio). Estos nutrientes seestán sustituyendo en los nuevos prepa-rados especiales para la alimentación depacientes PKU. La deficiencia en carnitinano se ha evidenciado en todas las seriesestudiadas.

B) Pacientes HPA: alimentación a seguir.Mientras mantengan niveles de fenilalani-nemia < 6 mg/dl o < de 3 mg/dl en mujerescon hiperfenilalaninemia y embarazo, deberánseguir alimentación normal. En momentospuntuales (fiebre, alergia…) pueden llegara tener niveles en sangre de fenilalanina dehasta 19 – 20 mg/dl. Por ello, en dichassituaciones recomendamos remitan sangreen papel para control, eviten ingesta de ali-mentos con alto contenido en PAVB (carnesy pescados) y utilicen alimentos ricos enhidratos de carbono (cereales) - verduras –frutas y zumos azucarados.

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Si el paciente mantuviera procesos intercu-rrentes muy frecuentes con aumento de fenil-alanina, recomendamos iniciar aporte de pro-teínas especiales sin fenilalanina a dosis de1g/kg/día y disminuir la ingesta de PAVB.

C) Fenilcetonuria sensible a BH4: Tratamientoa seguirDependiendo de la respuesta a la sobrecargacon BH4, los pacientes con deficiencia enPAH pueden ser tratados exclusivamentecon BH4 y alimentación normal o con trata-miento combinado con BH4 y alimentaciónlimitada en fenilalanina. Cada pacienteprecisará un tratamiento según su respuestaa la sobrecarga con BH4, pudiéndose cam-biar tanto la dosis de BH4 como la dieta, yde ésta, tanto el aporte de fenilalanina comoel de las proteínas sin fenilalanina (PrXPhe).Ver Fig. 5 como ejemplo.

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Fig. 5. Tratamiento combinado (BH4 + PrXFen): PKU suave V388M/I65T.Sobrecarga con BH4 1g, “respondedor lento”. Iniciamos tratamientocon BH4 (16 mg/kg/día: 1 g/24 h). Controles de fenilalanina (mg/dl)antes de la toma de BH4 de la mañana. Ingesta de Proteínas de altovalor biológico (PAVB) (g/24 h) e ingesta de Proteínas sin fenilalanina(ProtXfen,) g/24 h. Ordenadas: mg/dl de fenilalanina o g/24 h de pro-teínas indistintamente. Abcisas: nº de determinaciones de fenilalaninaen sangre (en valle de BH4). (Fen 10 mg/dl) nivel máximo de fenilala-ninemia adecuado a edad del paciente (13 años).

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D) Controles de fenilalanina en sangre enpacientes PKU y HPALos controles de fenilalaninemia deberánefectuarse tanto en pacientes PKU comoHPA periódicamente, siendo las recomen-daciones actuales:• Edad de 0 a 6 meses: semanalmente. • Edad de 6 a 24 meses: quincenalmente.• Edad superior a 2 años: 1 / mes.• En mujeres con hiperfenilalaninemia y

embarazo, los controles de fenilalaninemiadeberán hacerse semanalmente. Estoscontroles pueden variarse en función de laevolución de cada paciente, y en el caso dehiperfenilalaninemias benignas pueden no sertan estrictos.

E) Controles analíticos Analítica general (recuento, fórmula, hemo-globina, funciones hepática y renal, pro-teinograma y aminograma) al menos 1 vez/año. Edad ósea según crecimiento.

F) Controles ClínicosEn el 1º año de la vida al menos 1 vez/mes.Hasta los 24 meses control cada 3 meses.Hasta los 5 años control cada 4 meses. De 5 a 10 años dependerá de como siga ladieta y la evolución cada 4-6 meses. En laadolescencia es posible que los controlestengan que ser más frecuentes pues muchospacientes hacen múltiples transgresionesdescontrolando los niveles de fenilalani-nemia. Es recomendable un mínimo de 2 veces/año.

G) Controles neurológicos y psicológicosLos pacientes con hiperfenilalaninemiadeberán ser controlados neurológicamentecada 2-3 años y deberán seguir valoracio-nes periódicas psicológicas para evaluar eldesarrollo psicomotor e intelectual. Reco-mendamos los siguientes protocolos de se-

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guimiento psicológico de pacientes conhiperfenilalaninemia:Brunnet-Lezine (18 meses), Mc Carthy,Bender y Goodenough a los 3 años cumpli-dos y WISC y WISC-R a los 6 - 9 - 12 y 15años. Cada grupo de trabajo deberá tenerun Gabinete de Psicólogos que valoren alos pacientes con hiperfenilalaninemia,periódicamente.Recomendamos en la adolescencia controlde RMC pues se han visto alteraciones conhiperintensidad en sustancia blanca en T2en adolescentes con niveles de fenilalanina> 11 -12 mg/dl (660- 720 micromol/L).

II) TRATAMIENTO DE LOS DEFECTOS DELCOFACTOR BH4 GeneralidadesEl pronóstico y la gravedad de las deficienciasde la síntesis o del reciclaje de la BH4 vienencondicionados por el grado de hiperfenilalani-nemia, el defecto de síntesis de neurotransmisoresdopaminérgicos y serotoninérgicos y la defi-ciencia de tetrahidrofolato.El tratamiento irá encaminado a:1. Mantener los niveles de fenilalanina en plas-

ma, a ser posible normales (< 120 μmol/L). a) Alimentación limitada en fenilalanina en

las deficiencias de PCD y DHPR.b) Tratamiento con BH4 oral: sólo en las defi-

ciencias de GTPCH y PTPS. La BH4 que seutiliza es la 5,6,7,8 tetrahidrobiopterinacuyas dosis necesarias para mantener feni-lalaninemia normal oscilan entre 5-10mg/kg/día.

La BH4 se consigue en los laboratoriosShircks 8645 Jona, Switzerland y en SuntoryLtd. Tokyo 102, Japan. Los laboratoriosBiomarin Farma (USA) lo harán en un futuropróximo.

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2. Mantener los niveles de neurotransmisoresdopaminérgicos y serotoninérgicos adecua-dos en el sistema nervioso central (SNC). Lamonoterapia con BH4 en deficiencias deGTP-CH y PTPS no es suficiente para man-tener niveles adecuados de neurotrasmisoresen el SNC. Por ello, en aquéllas y en la defi-ciencia de DHPR, es necesario añadir al trata-miento: L-dopa y 5OH triptófano. La L-dopa deberá administrarse con carbidopa(10% en niños pequeños y 25% en adultos,para inhibir la actividad de la L-dopa decar-boxilasa periférica) siendo la dosis de L-dopa+ carbidopa (10-25%) de 8 a12 mg/kg/día. El 5OH triptófano, precursor de la seroto-nina, se deberá administrar a dosis de 5-8mg/kg/día. Si queremos mantener niveles adecuados deneurotrasmisores en el SNC, éstos, especial-mente la L-dopa, han de administrarsecada 3-4 horas. Con el objetivo de manteneruna concentración de L-dopa el mayortiempo posible en el SNC, se han utilizadoinhibidores de la MAO-B, como la selegilina (L-deprenyl, Plurimen a dosis de 0,25mg/kg/día v.o. repartidos cada 8-12 horas ydesde 2003 se utiliza un inhibidor de laCOMT, la entacapona (COMTAN®) a dosisde 5 mg/kg/dosis que se puede repetir a las6 horas. La COMT oximetila en gran parte laL-dopa y la convierte en 3-oxi-metildopa,3OMD (Fig. 2), que no es efectiva a nivel delSNC. Para controlar si las dosis de BH4-L-dopa y5OH triptófano, y los intervalos entre ellasson los adecuadas para cada paciente, ya quees totalmente individual, se deberían valorarlos siguientes parámetros: • Neurotransmisores dopa y serotoninérgicos

en LCR.

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• Niveles de pterinas en plasma y LCR.• Prolactinemia (niveles adecuados de L-dopa

= prolactinemia < 24 nanogramos/ml).• Fenilalaninemia y fenilalaninorraquia. Todos ellos se deberían hacer en pico (1 horapost dosis oral) y en valle (inmediatamenteantes de la siguiente dosis), para poderlosevaluar en su conjunto y no separadamente.Esto es muy agresivo para el paciente, por loque recomendamos la valoración de prolacti-nemia (a diferentes intervalos de tiempo entredos dosis del tratamiento, Fig. 6) como mar-cador de niveles adecuados de L-dopa en elSNC (a mayor prolactina en plasma, menorL-dopa en SNC). Las dosis de los medica-mentos y el intervalo que debieran ser admi-nistrados, nos sería indicado en el tiempo enel que la prolactinemia comenzara a aumentarpor encima de niveles máximos.

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Fig 6. Prolactina en sangre en paciente con deficiencia en PTPS y entratamiento con BH4 10 mg/kg/día repartida en 4 dosis (1 c/6 h) +50 H triptófano 6 mg/kg/día repartida en 4 dosis:

+ L-Dopa 10 mg/kg/día de absorción rápida (+ Inhibidor de laMAO o + Inhibidor de la COMT).

+ L-Dopa de absorción lenta a 10 mg/kg/día (+ Inhibidor de la COMT).

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Por todo ello recomendamos la administración deBH4, L-dopa y 5OH triptófano con intervalos de 4horas como máximo si se dan sin inhibidores, y de6 horas como máximo en el caso de utilizar enta-capona como inhibidor de la COMT. En el caso deutilizar un inhibidor de la MAO-B controlarestrechamente los niveles de prolactina en plasmapara saber el intervalo adecuado entre las dosis demedicación. NO SE DEBEN UTILIZAR conjun-tamente, inhibidores de la MAO-B y de la COMT.

3. Restaurar niveles adecuados de tetrahidrofola-to. En las deficiencias de DHPR, la administra-ción de ácido folínico (5-formil-tetrahidrofolato)a dosis de 15 – 45 mg /día, restablece los nive-les de folatos en LCR. En pacientes con defi-ciencia de DHPR y tratados con folínico se hapodido comprobar no sólo la mejoría clínica,sino también la desaparición radiológica de lascalcificaciones de núcleos centrales y la norma-lización de lesiones desmielinizantes. El seguimiento de estos pacientes es indis-pensable hacerlo de la siguiente forma:

1. Clínicamente: cada mes en los 6 primerosmeses de tratamiento, valorando las adqui-siciones psicomotoras, los posibles episodiosde desconexión (“ON-OFF”) que puedenpresentar al tener alteraciones en la síntesisde la L-dopa, comprobar clínicamente quelas dosis de neurotransmisores son las ade-cuadas, e ir enseñando a los padres cómose pueden ir controlando. En las deficien-cias de PTPS graves se suele observar uncrecimiento estaturo-ponderal en percentilesbajos (- 4SD hasta p10), mientras que en lasPTPS leves el crecimiento es normal. Lasdeficiencias de GTPCH y de DHPR no tra-tadas, suelen presentar un crecimiento nor-mal y una microcefalia, la cual puede llegara normalizarse si el tratamiento se inicia en

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los primeros meses de vida. Una vez controlado clínicamente y estabilizado bioquímicamente, el paciente puede sercontrolado cada 3 meses de acuerdo, sobretodo, a los cambios de dosis de medicacióndependientes del peso y del control bioquí-mico.

2. Seguimiento bioquímico: en primer lugar,habrá que precisar la dosis idónea de medi-cación y los intervalos horarios a seguir. Siel paciente es menor de 5 años, se reco-mienda dar la medicación cada 4 horas sininhibidores de MAO-B ni de COMPT, a serposible. Al diagnóstico y pasada una semanadesde el inicio de la medicación, se debehacer el primer control bioquímico en picoy en valle. En ambas ocasiones haremos lassiguientes determinaciones:– En plasma: fenilalanina, pterinas y prolactina.– En LCR aminoácidos, pterinas y neurotrans-

misores dopa y serotoninérgicos. Suele valo-rarse sólo homovanílico (HVA) y 5OHindolacético (5HIAA) como marcadoresde un buen control, pero pueden serinformativos otros valores de L-dopa,metoxipropilenglicol, dopac, etc. Cuantomenor es el niño los niveles normales deHVA y de 5HIAA son mayores y así elHVA oscila entre, 107 ± 48 ng/ml (465-1.186 micromol/L) en LCR en menoresde 6 meses hasta 79 ± 26 ng/ml (156-336micromol/L) en adultos (25), mientrasque el 5HIAA suele tener un valor del30-60% de los valores del HVA en ng/mlo micromol/L en LCR a cualquier edad.

– En orina de al menos 12 h: aminoácidos ypterinas.Si los niveles de fenilalanina, prolactina,neurotransmisores están dentro de los valo-res normales el paciente está bien contro-

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lado. Si el HVA y el 5HIAA en LCR en vallea la 4ª hora post-medicación, estuvieranpor encima del rango control se podríadar las medicaciones cada 5-6 horas.Una vez hayamos sentado las bases deltratamiento, éste se puede controlar bio-químicamente valorando niveles, en valle,de: prolactina, pterinas y fenilalanina enplasma, una semana después de cada cam-bio de dosis en la medicación. En períodode lactante, los cambios serán más fre-cuentes que en períodos posteriores.Recomendamos controles en LCR, almenos, 1 vez/año o si hubiera algúncambio en la evolución que lo justificase,ya que se han descrito pacientes que sesalen de los controles habituales. Complicaciones: se han descrito prolacti-nomas en pacientes con deficiencia enPTPS (25); en estos casos, al tener que uti-lizar la bromocriptina en el tratamiento,la prolactinemia no se puede utilizar comopatrón de buena/mala concentración deL-dopa a nivel del SNC.La valoración de neurotransmisores enLCR puede efectuarse en el HospitalRamón y Cajal de Madrid, Servicio de Investigación, planta (-1) derecha, Dra.Mª Ángeles MENA, c/ Ctra. ColmenarKm 9,1. 28034 Madrid, Tfno: 913368384, yel de Pterinas en plasma y LCR, así como,neurotransmisores en LCR puede efec-tuarse en el CEDEM, Dra. M.J. García, CXFacultad de Ciencias UAM. Cantoblanco,28049 Madrid, Tfno: 914974589 y en elLaboratorio de Metabolopaties delHospital San Joan de Déu, Dra. MªAntonia Vilaseca c/ Passeig Sant Joan deDeu, 2; 08950 Espluges, Barcelona Tfno:932806169.

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Situación legal en España de estos trata-mientos

A) Las “Fórmulas especiales” para la dieta de bajocontenido en fenilalanina están reguladas en elBOE del 14 de Mayo de 1997, en la orden minis-terial de Mº de Sanidad nº 10.409, sin detrimentoeconómico alguno para los pacientes. En ella secontempla la posibilidad de utilizar todas lasfórmulas existentes en el mercado sin determi-nación expresa de nombres comerciales. Actual-mente hay varias casas comerciales: Cassen,Mead - Johnson, Milupa, S.A., Nutricia S.A.,Scientific Hospital Supplies (S.H.S.) y VitafloEspaña que disponen para quien lo precise de unagama comercial de fórmulas especiales parapacientes PKU de distintas edades.

B) La BH4 se presenta en forma de comprimidos de10 y 50 mg. Schircks de Jona (Suiza). Legalmenteno está registrada en España, motivo por el cualhay que darla a través de un Centro Hospitalariocomo Medicamento de Uso Compasivo.

Direcciones páginas web de interés:

OMIM: www.ncbi.nlm.nih.govDatabase mutaciones en el gen PAH: www.pahdb.mcgill.caDatabase of tetrabiopterin deficiencias: www.bh4.org

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• 16,2 g de proteína/100 g

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