prof. dr. juan ricardo cortes sindrome metabolico riesgo cardiometabolico

PROF. DR. JUAN RICARDO CORTESPROF. DR. JUAN RICARDO CORTES

SINDROME METABOLICOSINDROME METABOLICO

RIESGO CARDIOMETABOLICORIESGO CARDIOMETABOLICO

Definición clínica del Síndrome Definición clínica del Síndrome Metabólico (SM): propuesta por el ATP Metabólico (SM): propuesta por el ATP

IIIIIIFactor de riesgoFactor de riesgo DefiniciónDefinición

Obesidad abdominalObesidad abdominal Circunferencia de la Circunferencia de la cintura > 102 cm (H) y cintura > 102 cm (H) y > 88 cm (M)> 88 cm (M)

< 94 < 80 cm < 94 < 80 cm (IDF,EGIR)(IDF,EGIR)

Triglicéridos altosTriglicéridos altos ≥ ≥ 150 mg/dl.150 mg/dl.

HDL bajoHDL bajo < 40 mg/dl (H) y < 50 < 40 mg/dl (H) y < 50 mg/dl (M).mg/dl (M).

HTAHTA ≥ ≥ 130/ ≥ 85 mmHg130/ ≥ 85 mmHg

Hiperglucemia en ayunasHiperglucemia en ayunas ≥ ≥ 100 mg/dl100 mg/dl

JAMA 2001; 285: 2486-2497

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Pre

vale

nci

a (%

)

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥70

Edad

Prevalencia del SM entre 8814 adultos en EEUU (NHANES III 1988 - 1994)

Hombres

Mujeres

Ford SE et al. JAMA 2002; 16: 356 - 59

0

5

10

15

20

25

30

35

Pre

vale

nci

a (%

)

Hombres Mujeres

Edad

Prevalencia del SM según sexo y razas

Blancos

Afro-Americanos

Hispanos

Otros

Ford SE et al. JAMA 2002; 16: 356 - 59

Síndrome Metabólico y ECA en Síndrome Metabólico y ECA en Ptes. de 35 a 65 años de edadPtes. de 35 a 65 años de edad

15,2

27,7

36,4

51,2

0

10

20

30

40

50

60

Pre

vale

nci

a d

e S

M (

%)

<5% 5-10% 10-20% >20%

Riesgo de Even. Cor. Agudos en 10 años

International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease & International Atherosclerosis Society 2003

PREVALENCIA DE OBESIDAD PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ARGENTINA (década del ’90)EN ARGENTINA (década del ’90)

29,3826,69

22,5721,96

0

5

10

15

20

25

30

DEAN FUNES VENADO TUERTO PEHUAJO ONCATIVO

M. de Sereday, C. Gonzalez, D. Giorgini, L. de Loredo, et al Diabetes Metab 2004, 30, 1-5

Prevalencia Global: 25.95 %

Síndrome Metabólico

Insulinoresistencia

Hiperinsulinismo

Influenciasgenéticas

(50%)

Influencias ambientales

(50%)

Metabolismode la glucosa

Lípidos

Hemostasia PA Uricemia

Microalbuminuria

Inflamacióncrónica

Disfunción endotelial

AterosclerosisMc. Farlane SI et al. Insulin Resistance and Cardiovascular Disease. J.C. Endoc and Metab. 2001; 86: 713 - 718

Otras

Señales de insulina en la pared Señales de insulina en la pared arterialarterial

Insulina

IRS 1,2PI3K

ON cel. endoteliales

transporte de glucosa en musc. esq. (GLUT 4)

MAPK

Crecimiento Y migración

de CML PAI I

A II PDGF bFGF

Hsueh W. et al Am J Cardiol 1999; 84:21

Adipocito: actividad en el SMAdipocito: actividad en el SM

AdipocitoPPAR γAdiponectina

Leptina

Resistina FNT αIL 1 - 6

Angiotensinógeno

Cortisol

Estrógenos

PAI 1

Ac. grasos libres

gluconeogénesis, VLDL, Clearance insulina

α1, α2

Β1, β2, β3 Factor nuclear

Kappa β

Grundy S M et al. Am J Cardiol 1998; 81:18

Hígado

PPAR: Receptor Activado de Proliferación de Peroxisomas

Adiponectina

Resistina

IGF-1 IGFBP

FNT-α Interleucinas TGFβ FGF EGF

Acidos grasos Lisofosfolípidos Lactato Adenosina Prostaglandinas Glutamina

Factores desconocidos

ASPLeptina

PAI-1

Retinol

Los Adipocitos Como un Organo Endócrino Productor de Adipocinas

Adipsina

Estrógeno

ANG-II

Angiotensina

Tejidoadiposo

Proteína agouti

Proteína ósea morfogénica

PRINCIPALES CARACTERISTICAS DEL PRINCIPALES CARACTERISTICAS DEL TEJIDO ADIPOSO VISCERALTEJIDO ADIPOSO VISCERAL

Mayor en hombres que en mujeresMayor en hombres que en mujeres Ubicado profundamente en la cavidad abdominalUbicado profundamente en la cavidad abdominal Su cantidad se relaciona directamente con la IRSu cantidad se relaciona directamente con la IR Predominio de receptores ß adrenérgicos (lipolíticos) por Predominio de receptores ß adrenérgicos (lipolíticos) por

sobre los alfa 2 adrenérgicos (antilipolíticos)sobre los alfa 2 adrenérgicos (antilipolíticos) Escasa cantidad de receptores insulínicos y abundante Escasa cantidad de receptores insulínicos y abundante

glucocorticoideosglucocorticoideos Drenaje venoso portal a diferencia del TCS(via Cava)Drenaje venoso portal a diferencia del TCS(via Cava) Cumple funciones autócrinas, endócrinas y parácrinas.Cumple funciones autócrinas, endócrinas y parácrinas.

Torgerson et al. Diabetes Care 2004,27:155-161

SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITOADIPOCITO

LEPTINALEPTINA Sus niveles son proporcionales al tejido adiposo

Lleva la información al hipotálamo sobre el tamaño del TCS actuando como antagonista del NPY donde se inician acciones que limitan la ingesta de alimentos y la actividad del SNS(> producción de calor),y ↑ la acción de la insulina

Actúa sobre la MAPK , favoreciendo la IS por la oxidación de ácido grasos intramusculares e inhibiendo la gluconeogénesis hepática la producción de citokinas proinflamatorias FNT α, e IL-6

La leptino-resistencia contribuye con la IR

Mantzoros CS. J Clin Endoc. Metab. 1997, 82 1066-1070Mantzoros CS. J Clin Endoc. Metab. 1997, 82 1066-1070

ADIPONECTINAADIPONECTINA

Proteína segregada por los adipocitos que Proteína segregada por los adipocitos que ↓↓ la la producción de FNT producción de FNT αα, , TG en músculo e hígado, y TG en músculo e hígado, y ↓↓ la IR ,inhibe la expresión de moléculas de adhesión la IR ,inhibe la expresión de moléculas de adhesión de monocitos al endotelio y la producción de de monocitos al endotelio y la producción de citokinas.citokinas.

la IS al acelerar la oxidación de ácidos grasos la IS al acelerar la oxidación de ácidos grasos libres en el músculo esqueletico.libres en el músculo esqueletico.Su baja concentración Su baja concentración el riesgo cardiovascular. el riesgo cardiovascular.

Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282.Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282.


RESISTINARESISTINA Es producida por células mononuclearesEs producida por células mononucleares Favorece la IR mediante la inducción de la Favorece la IR mediante la inducción de la

expresión del gen para el SOCS-3, neto expresión del gen para el SOCS-3, neto inhibidor de la señal insulínica.inhibidor de la señal insulínica.

↓ ↓ su concentración con el uso de glitazonas que su concentración con el uso de glitazonas que actúan como ligandos del PPARactúan como ligandos del PPARγγ..

SOCS-3: gen supresor de citokinas SOCS-3: gen supresor de citokinas

Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282


CORTISOLCORTISOLLos adipocitos vicerales tienen mayor número de Los adipocitos vicerales tienen mayor número de receptores que dentro del TCS. Presentan mayor receptores que dentro del TCS. Presentan mayor actividad de la enzima 11B – hidroxiesteroide actividad de la enzima 11B – hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 1 que produce la conversión dehidrogenasa tipo 1 que produce la conversión de cortisona inactiva a cortisol de cortisona inactiva a cortisol

A)A) sensibilidad del músculo liso vascular a la AII. sensibilidad del músculo liso vascular a la AII. B)B) Inhibe la vasodilatación mediada por ON. Inhibe la vasodilatación mediada por ON. C)C) Promueve la adipogénesis redistribuyendo el Promueve la adipogénesis redistribuyendo el

tejido diposo.tejido diposo.

Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282


OBESIDAD

TEJIDO ADIPOSONFk β

ADIPOQUINAS(LEPTINA, IL6, IL, PAI-1, TNF ά)

INFLAMACIÓN

Relación entre obesidad e inflamaciónRelación entre obesidad e inflamación

INFLAMACION Y OBESIDADINFLAMACION Y OBESIDAD PCR : marcador de inflamación producido en el PCR : marcador de inflamación producido en el

hígado.hígado. El estudio MRFIT demostró que su El estudio MRFIT demostró que su ↑↑ predice predice

eventos CV.eventos CV. El WOMEN´S HEALTH STUDY lo confirmó p/ El WOMEN´S HEALTH STUDY lo confirmó p/

pronóstico.pronóstico. Ridcker siguió a 14719 m durante 8 años, el Ridcker siguió a 14719 m durante 8 años, el

24% tenía SM al ingresar y se logró demostrar 24% tenía SM al ingresar y se logró demostrar correlación + según el Ncorrelación + según el Noo de los 5 elementos del de los 5 elementos del SM, cuando estaban los 5 fue de 5,75 mg/l ( p SM, cuando estaban los 5 fue de 5,75 mg/l ( p <0.0001).<0.0001).

RidckerPM at al Comparison of C reactive proteine and LDL levels in Prediction of first cardiovascular events.MEJM 2002;347:1557-1565.

ESTRES OXIDATIVO EN LA ESTRES OXIDATIVO EN LA OBESIDADOBESIDAD

↑↑ del SO en la obesidad y la del SO en la obesidad y la ↓ ↓ NADPH NADPH oxidasa oxidasa ↓ ↓ las enzimas antioxidantes e las enzimas antioxidantes e incremento en forma desregulada de las incremento en forma desregulada de las citokinas, estrés del SRE y mitocondrial citokinas, estrés del SRE y mitocondrial que envían señales vía FN-kque envían señales vía FN-kββ para activar para activar genes inflamatorios, y vía PPAR y LXR genes inflamatorios, y vía PPAR y LXR (antagonistas de la actividad inflamatoria).(antagonistas de la actividad inflamatoria).

LXR receptor nuclear hepáticoLXR receptor nuclear hepático

Stentz FB.et al.Proinflamatory citoquines,oxidative stress ,and lipid peroxidation.Diabetes 2004;53:2070-2086.

ESTADO PROINFLAMATORIOESTADO PROINFLAMATORIO

Se puede medir el estado proinflamatorio por la PCRSe puede medir el estado proinflamatorio por la PCR..

Paul Ridcker estudió 14.719 mujeres, de las cuales el Paul Ridcker estudió 14.719 mujeres, de las cuales el

24% tenía SM (en la Universidad de Harvard). La PCR le 24% tenía SM (en la Universidad de Harvard). La PCR le

sirvió para estratificar riesgo, pues tras 8 años de sirvió para estratificar riesgo, pues tras 8 años de

seguimiento las con mayor concentración tuvieron tasa seguimiento las con mayor concentración tuvieron tasa

de complicaciones cardiovasculares incrementadas que de complicaciones cardiovasculares incrementadas que

se correlacionaron bien con el número de criterios de SM.se correlacionaron bien con el número de criterios de SM.

Ridcker PM et al “PCR,the metabolic síndrome and risk of incident cardiovascular events. Circulation 2003,197:391.

Misceláneas asociadas al SMMisceláneas asociadas al SM Esteatosis hepática no alcohólica Microalbuminuria Alteración de la función pituitaria y adrenal: de

cortisol, de los receptores a los corticoides, de la STH.

Alteración de hormonas sexuales: de andrógenos, de la DHEA, de la hormona luteinizante en mujeres.

Hiperuricemia Poliquistosis ovárica Neoplasias Apnea del sueño

Disfunción endotelial en el SMDisfunción endotelial en el SM

Las LDL pequeñas y densas se Las LDL pequeñas y densas se oxidan y glican más fácilmente y oxidan y glican más fácilmente y son captadas con < avidez por el son captadas con < avidez por el hígado por el receptor de LDL. hígado por el receptor de LDL. Esto favorece su depósito a nivel Esto favorece su depósito a nivel de la pared vascular. de la pared vascular.

La LDL oxidada (LDL-ox) es La LDL oxidada (LDL-ox) es captada por los macrófagos, captada por los macrófagos,

formando células espumosasformando células espumosas..

Acción de PPARs en el SMAcción de PPARs en el SM

La familia de receptores nucleares PPAR esta implicada en el metabolismo lipídico.

Se han descripto 3 tipos,

los cuales son inhibidos en

el SM ↑ el riesgo de aterogénesis

Síndrome Metabólico:Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECV Morbimortalidad por ECV

Helsinki Policemen’s Study: Helsinki Policemen’s Study: En un seguimiento de 9,5 años la insulina En un seguimiento de 9,5 años la insulina plasmática aumenta el riesgo de EAC independiente de otros FR. plasmática aumenta el riesgo de EAC independiente de otros FR.

Puörälä K et al. Acta Med Scand 1985; 701Puörälä K et al. Acta Med Scand 1985; 701

Quebec Cardiovascular Study: Quebec Cardiovascular Study: Población de 91 hombres con Población de 91 hombres con hiperinsulinemia comparado con 105 controles demostró ser FR independiente de hiperinsulinemia comparado con 105 controles demostró ser FR independiente de EC.EC.

0

3

6

9

12

Od

ds

Ra

tio

<12 12 a 15 >15

Insulina (μU/ml)

apo B bajas

apo B altas

Després J P et al. N. Emgl. J Med 1996; 334: 952

Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECVSíndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECV(Estudio Botnia, edad 35 – 70 años)(Estudio Botnia, edad 35 – 70 años)

Síndrome Metabólico presente en:Síndrome Metabólico presente en: 10% mujeres y 15% hombres con TGN10% mujeres y 15% hombres con TGN 42% y 64% con GAA / CTGA42% y 64% con GAA / CTGA 78 % y 84% con DM tipo 278 % y 84% con DM tipo 2

Tres veces mayor riesgo de EC y ACV en personas con Tres veces mayor riesgo de EC y ACV en personas con Síndrome Metabólico (p<0.001).Síndrome Metabólico (p<0.001).

La mortalidad por ECV aumenta marcadamente en La mortalidad por ECV aumenta marcadamente en personas con Síndrome Metabólico (seguimiento 6,9 personas con Síndrome Metabólico (seguimiento 6,9 años (12% vs 2,2%, p<0,001)).años (12% vs 2,2%, p<0,001)).

La microalbuminuria confiere alto riesgo de muerte por La microalbuminuria confiere alto riesgo de muerte por ECV (RR 2,8, p = 0,002).ECV (RR 2,8, p = 0,002).

Isomaa B. et al. Diab. care 2001; 24: 683 – 89GAA:Glucemia en Ayunas AlteradaCTGA: Curva de Tolerancia a la Glucosa Alterada

Síndrome Metabólico: Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECVMorbimortalidad por ECV

The Paris Prospective Study: The Paris Prospective Study: Población de 7028 Población de 7028 personas de mediana edad en un seguimiento a 10 años con insulina personas de mediana edad en un seguimiento a 10 años con insulina plasmática elevada, 923 con CTGA o diabetes. Corregida para otros FR plasmática elevada, 923 con CTGA o diabetes. Corregida para otros FR demostró ser factor independiente de EACdemostró ser factor independiente de EAC..

Fontbonne AM et al. Diabetes Care 1991; 14:461 - 469Fontbonne AM et al. Diabetes Care 1991; 14:461 - 469

Síndrome Metabólico: Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECVMorbimortalidad por ECV

The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS): Examinó la relación entre The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS): Examinó la relación entre IR y espesor intima media de carótida en 398 afro–americanos, 457 IR y espesor intima media de carótida en 398 afro–americanos, 457 hispanos y 542 caucásicos. hispanos y 542 caucásicos.

Howard G et al. Circulation 1996; 93: 1809Howard G et al. Circulation 1996; 93: 1809

Otros estudios de SM como FROtros estudios de SM como FR

El estudio de Kuopio1209 h sanos (42- El estudio de Kuopio1209 h sanos (42- 60) seguimiento 11.2 a.Mortalidad p/EAC 60) seguimiento 11.2 a.Mortalidad p/EAC ↑ 4 Total ↑ 2 ½.↑ 4 Total ↑ 2 ½.

Estudio de Framingham: En 8 años de Estudio de Framingham: En 8 años de seguimiento de SM ↑ RR por ECV 3 veces seguimiento de SM ↑ RR por ECV 3 veces y aparición de DBT 7 veces. y aparición de DBT 7 veces.

Lakka HM,Laaksonen DE,Lakkta et al.”The metabolic syndrome and cardiovascular desease.JAMA 2002,288:2709-16

Reush JEB. Current Concepts. Insuline Resistance and the Metabolic Syndrome. AM J Cardiol 2002; 90 (suppl. 1) : 12 – 96.

Índ

ice

de

pro

ba

bil

idad 64

512

16

1

2

256

128

32

8

4

TAB(1)

DM(2)

HTN(3)

ApoB-ApoA1

(4)

1+2+3 Todos 4 Todos 4+ Obes

Todos 4+ PS

Todos FR

2,9 2,4 1,9

3,3

13,0

42,3

68,5

182,9333,7

Yusuf S et al Lancet 2004;364:937–952.

Impacto de los Factores de RiesgoImpacto de los Factores de RiesgoImpacto de los Factores de RiesgoImpacto de los Factores de Riesgo

Estudio INTERHEART

70

60

50

40

30

20

10

0

EdadSensibilidad

Insulínica

30%

50%

70%

100%

Glucosa en ayunas alterada

CTGA

DBT2

Enfermedad Microvascular

Enfermedad Macrovascular

Busqueda de niños y jóvenes obesos y/o con AF de DBT 2

Young Hyman D. et al. Evaluation Of The Insulin Resistance Syndrome In Obese Children. Diabetes Care 2001; 24: 1359

Prevención del Síndrome MetabólicoPrevención del Síndrome Metabólico

Adipocito

ASPAc. Grasos

ApoB VLDL TGApoC II-III- E

Hígado

VLDL

IDL

LDL

CETP

CETP

CE

CE

TG

TG

LDL pequeña

Lipasa hepatica

LPL

HDL

CE

TG

CETP

ApoA1

Grundy MS et al. Am J Cardiol 1998; 81: 18

Dislipemia en el Síndrome Metabólico

Riñon

IR actividadde la lipoproteinlipasa

ComidaHiperglucemia

Hiperlipidemia

Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43–S49

Stress Oxidativo Glicosilacion labil

PKC activacion

Pared vascular stress

Ateroesclerosis

Efecto del estado post-prandial Efecto del estado post-prandial en la pared vascularen la pared vascular

LPL TG AGL

VLDLr

IDL

Quilomic.

Factor VIIPAI I

HDL2

8 hs

Evaluación de riesgo coronarioEvaluación de riesgo coronario

Col. LDLCol. LDL:: Alto valor predictivo de EAC. <100 mg/dl Alto valor predictivo de EAC. <100 mg/dl Relación Col. total/colRelación Col. total/col. . HDLHDL < 4.5. < 4.5. Col. HDLCol. HDL:: cada mg/dl de cada mg/dl de 2-3% EAC.>40 h >50m 2-3% EAC.>40 h >50m

TriglicéridosTriglicéridos:: < 150 < 150 mg / dl.mg / dl.

Colesterol no HDLColesterol no HDL = = colesterol total – HDL:no debe colesterol total – HDL:no debe superar los 30mg/dl de la meta del LDL.superar los 30mg/dl de la meta del LDL.

Apolipoproteina BApolipoproteina B = = < 80 mg / dl. < 80 mg / dl. Relación ApoB/ApoA1Relación ApoB/ApoA1: : <0.8<0.8 LPaLPa = < 30 mg / dl. = < 30 mg / dl. LDL / ApoBLDL / ApoB HOMA = insulina xHOMA = insulina x glucemia / 205 :>2.8 glucemia / 205 :>2.8 PCR ultrasensiblePCR ultrasensible hasta 1 mg / l. hasta 1 mg / l.

JAMA 2001; 285: 2486-2497

TRATAMIENTO DEL SMTRATAMIENTO DEL SM

Bajar de pesoBajar de peso Actividad FísicaActividad Física ↓ ↓ FR psicosocialesFR psicosociales Dislipemia: Estatinas (Ezetimibe, fibratos, Dislipemia: Estatinas (Ezetimibe, fibratos,

Ac.nic)Ac.nic) HTA: IECA o ARA 2HTA: IECA o ARA 2 Drogas que mejoren la IR (Metformina, Drogas que mejoren la IR (Metformina,

glitazonas, acido Omega 3)glitazonas, acido Omega 3)

¿Es posible demorar la progresión de ¿Es posible demorar la progresión de SM a DBT?SM a DBT?

Prevención Tratamiento–10 10 AñosDiagnóstico

Complicaciones macrovascularesComplicaciones macrovasculares

Complicaciones microvascularesComplicaciones microvasculares

0

IG/GAA Diabetes tipo 2

Glucemia

función

Insulino resistencia

DPP (DBT PREVENTION DPP (DBT PREVENTION PROGRAM)PROGRAM)

Estudio de 3234 p. glucointolerantesEstudio de 3234 p. glucointolerantes Asignados a 3 estrategias Asignados a 3 estrategias A) Dieta + AFA) Dieta + AF B) Metformina 850mg. 2 x día B) Metformina 850mg. 2 x día C) Placebo con estilo de vida normal.C) Placebo con estilo de vida normal. Seguimiento de 3 añosSeguimiento de 3 años La estrategia ”a” redujo un 57% la incidencia de La estrategia ”a” redujo un 57% la incidencia de

DBT,la “b” un 31%.DBT,la “b” un 31%.

Trevor J,Orchard M. The effect of metformin and intensive lyfe intervention on the Metabolic Syndrome:The Diabetes Prevention Program.Randomized Trial.

Ann Intern Med 2005;142:611-619.

Estudio Da QuingEstudio Da Quing• 577 sujetos con IGT en 35 clínicas577 sujetos con IGT en 35 clínicas

• POTGs cada dos años durante 6 añosPOTGs cada dos años durante 6 años

RandomizaciónRandomización DMT2DMT2 RRRR

Grupo controlGrupo control 15.7%15.7% ……

DietaDieta 10.0%10.0% 36%36%

EjercicioEjercicio 8.3%8.3% 47%47%

Dieta y ejercicioDieta y ejercicio 9.6%9.6% 39%39%

Resultados del estudio Chino en IGTResultados del estudio Chino en IGT

• 321 sujetos, 56% hombres, edad >25 años321 sujetos, 56% hombres, edad >25 años

• Estudio en 4 ramas, seguimiento 3 añosEstudio en 4 ramas, seguimiento 3 años

Wenying et al, Chinese Journal of Endocrinology, No.3 issue,2001

Randomización DMT2 %red

Convencional 11.6% …

Dieta y ejercicio 8.2% 43%

Acarbose (150 mg/d) 2.0% 88%

Metformina (750 mg/d) 4.1% 87%

Estudio de FinlandiaEstudio de Finlandia

522 pacientes obesos, edad 522 pacientes obesos, edad 55 años, con CTGA 55 años, con CTGA 3.2 años.3.2 años.

2 grupos:2 grupos:1) Dieta y ejercicios intensivos (5% 1) Dieta y ejercicios intensivos (5%

reducción de peso, 30% menos de calorías, 10% reducción de peso, 30% menos de calorías, 10% menos de Ac grasos saturados, 15 grs fibras, 150’ menos de Ac grasos saturados, 15 grs fibras, 150’ por semana de ejercicios.por semana de ejercicios.

2) Consejos sobre dieta y ejercicios.2) Consejos sobre dieta y ejercicios. 58 %58 % de reducción en incidencia de diabetes en el de reducción en incidencia de diabetes en el

grupo intensivo.grupo intensivo.

Tuomilehto J et al. N Engl J Med 344: 1343, 2001

Estudio STOP-NIDDMEstudio STOP-NIDDM

1.429 pacientes con GAA. 1.429 pacientes con GAA. 55 años. BMI 31. 55 años. BMI 31.

Acarbose o Placebo a 3.3 años.Acarbose o Placebo a 3.3 años.

2,5%2,5% de reducción de riesgo relativo en grupo de reducción de riesgo relativo en grupo Acarbose vs Placebo en un 1Acarbose vs Placebo en un 1er er diagnóstico con diagnóstico con CTGA.CTGA.

36%36% de reducción en un 2 de reducción en un 2dodo diagnóstico con diagnóstico con CTGA.CTGA.

GAA: glucemia en ayunas alteradaGAA: glucemia en ayunas alteradaPOTG: prueba de tolerancia a la glucosa oralPOTG: prueba de tolerancia a la glucosa oral

Chiasson J L et al. Diabetes Care, 21: 1720, 1998

METFORMINAMETFORMINA

Mecanismo de acción:Mecanismo de acción: Estimula el metabolismo oxidativo y no oxidativo de Estimula el metabolismo oxidativo y no oxidativo de

la glucosa ↓ su absorción .la glucosa ↓ su absorción . Estimula los GLUT 4.Estimula los GLUT 4. Inhibe la gluconeogenésis. ↑ la IS y ↓ la Ins. Basal y Inhibe la gluconeogenésis. ↑ la IS y ↓ la Ins. Basal y

posprandialposprandial ↓ ↓ TG 20%,LDL 10-15% , lipemia posprandial, y AGLTG 20%,LDL 10-15% , lipemia posprandial, y AGL ↑ ↑ activ fibrinoliítica y mejora función endotelialactiv fibrinoliítica y mejora función endotelial


Farmacocinética:Farmacocinética: Absorción completa (6hs). Biodisponibilidad 50-Absorción completa (6hs). Biodisponibilidad 50-

60%.60%. No No se liga a proteínas, se liga a proteínas, NoNo se metaboliza. se metaboliza.

Eliminación completa renal.Eliminación completa renal.

Efectos adversos:Efectos adversos: Alteraciones GI, Acidosis láctica, Alergia.Alteraciones GI, Acidosis láctica, Alergia.

Contraindicaciones:Contraindicaciones: Creatinina > 1.5. ICC, IH, IR, infecciones severas, Creatinina > 1.5. ICC, IH, IR, infecciones severas,

abuso de alcohol, Cirugías.abuso de alcohol, Cirugías.


POTENCIAL BENEFICIO SOBRE LA ECVPOTENCIAL BENEFICIO SOBRE LA ECV

Disminuye formación de AGDisminuye formación de AG Disminuye estrés oxidativo.Disminuye estrés oxidativo. Disminuye adhesión molecular Disminuye adhesión molecular En el UKPDS en un subgrupo de 342 DBT en En el UKPDS en un subgrupo de 342 DBT en

tratamiento intensivo con metformina ↓ 29% eltratamiento intensivo con metformina ↓ 29% el

riesgo de complicaciones MV,39% de IAM,41 % riesgo de complicaciones MV,39% de IAM,41 % ACVACV

MV:macrovascularMV:macrovascular

TiazolidindionasTiazolidindionas

Actúan como ligandos del PPARActúan como ligandos del PPARγγ ↑↑la IS con > captación de glucosa la IS con > captación de glucosa

periféricaperiférica ↑ ↑ GLUT 1 y 4GLUT 1 y 4 ↓ ↓ la oxidación de LDLla oxidación de LDL ↓ ↓ liberación de adipocitoquinasliberación de adipocitoquinas ↑ ↑ la actividad de la LPLla actividad de la LPL

Goldstein BJ.Rosiglitazone. Int J Clin Pract 2000;54:333-337

GLITAZONAS

Glucemia

Albuminuria Triglicéridos

AGL

C-LDL

C-HDL PA

PAI-1

↓ Estrés oxidativo

Migración y proliferación

Cel.músc.lisa vasos

Transmigración subendotelial de

los monocitos

Goldstein BJ.Rosiglitazone. Int J Clin Pract 2000;54:333-337

Efectos de las glitazonas: ligandos del Efectos de las glitazonas: ligandos del PPAR PPAR

ESTUDIO PROACTIVEESTUDIO PROACTIVE

Incluyó 5238 p con DM tipo 2 con evidencias de Incluyó 5238 p con DM tipo 2 con evidencias de enfermedad macrovascularenfermedad macrovascular

Se randomizó a placebo vs pioglitazona 15 a 45 Se randomizó a placebo vs pioglitazona 15 a 45 mg. díamg. día

No hubo cambios en el punto final primario, pero No hubo cambios en el punto final primario, pero ↓ en la rama activa en un 16% mortalidad total, ↓ en la rama activa en un 16% mortalidad total, IAM no fatal y ACV.IAM no fatal y ACV.

DormandyJA,CharbonelB,Eckland DJ et al.PROACTIVE Study.Lancet 2005;366:1279-89DormandyJA,CharbonelB,Eckland DJ et al.PROACTIVE Study.Lancet 2005;366:1279-89

Objetivo:Objetivo: Ramipril 15 mg/d ¿previene diabetes?Ramipril 15 mg/d ¿previene diabetes?

Rosiglitazona 8 mg/d ¿previene Rosiglitazona 8 mg/d ¿previene diabetes?diabetes?

Diseño:Diseño: 2 X 2 factorial, doble ciego, randomizado2 X 2 factorial, doble ciego, randomizado

PoblaciónPoblación:: Edad 30+; IG (CTGA <126 mg% y 2 hr Edad 30+; IG (CTGA <126 mg% y 2 hr 140-200 mg%) y/o GAA (GA 110-125mg140-200 mg%) y/o GAA (GA 110-125mg

%) %) 5269 en 191 centros, 21 países, 5269 en 191 centros, 21 países, seguimiento medio 3 años seguimiento medio 3 años

Punto final primario:Punto final primario: Incidencia de DM (confirmada Incidencia de DM (confirmada

por GA por GA >> 126 mg% ó 2 hr 126 mg% ó 2 hr >> 200 mg%) o 200 mg%) o

muertemuerte

DREAMDREAM

Resultados no afectados

por el peso ganado

DREAM: la DREAM: la rosiglitazona demuestra beneficios en la rosiglitazona demuestra beneficios en la prevención a diabetes y en la regresión a normotolerancia prevención a diabetes y en la regresión a normotolerancia

en GAA/CTGAen GAA/CTGA

DREAMRosiglitazona

62% riesgo de desarrollar diabetes

Por cada 1.000 pre diabéticos tratados con rosiglitazona por 3 años:• 144 casos de diabetes prevenidos

• 200 regresarán a normal tolerancia a la glucosa• Un exceso de ~4 casos de Insuficiencia Cardíaca Congestiva

presión arterial

a normoglucemia 7080% regresión

DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105.

↓Transaminasas

Acido omega 3. Comer pescado o Acido omega 3. Comer pescado o tomar suplementos?tomar suplementos?

El estudio El estudio DAARTDAART demostró 16% demostró 16% ↓ de riesgo de ECV y del ↓ de riesgo de ECV y del

29% de mortalidad total .El 29% de mortalidad total .El DART II,DART II, el GISSI Prevencioneel GISSI Prevencione

mostró ↓ del 32% de mortalidad cardíaca y ↓ 45 % de MS. mostró ↓ del 32% de mortalidad cardíaca y ↓ 45 % de MS.

En el En el JELISJELIS ↓ 19% de eventos coronarios. ↓ 19% de eventos coronarios.

FDA advirtió sobre contaminación c/HgFDA advirtió sobre contaminación c/Hg EFECTOS: ↑ la EFECTOS: ↑ la

Insulinosensibilidad, ↓ TG, mejoran función endotelial , Insulinosensibilidad, ↓ TG, mejoran función endotelial ,

son antiagregantes plaquetarios, antiarritmicos, ↓ PA.son antiagregantes plaquetarios, antiarritmicos, ↓ PA.

He K.Eat fish or Take Fish Oil Supplement.Progress in Cardiovascular desease He K.Eat fish or Take Fish Oil Supplement.Progress in Cardiovascular desease 2009;52(2):95-1142009;52(2):95-114

Conclusiones: Conclusiones: Intervención farmacológicaIntervención farmacológica

La intervención con acarbosa puede reducir el riesgo La intervención con acarbosa puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 25% en 3 añosde DMT 2 en un 25% en 3 años

La intervención con metformina puede reducir el La intervención con metformina puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 36% en 3 añosriesgo de DMT 2 en un 36% en 3 años

La intervención con rosiglitazona puede reducir el La intervención con rosiglitazona puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 62 % a 3 años(no se usa por riesgo de DMT 2 en un 62 % a 3 años(no se usa por toxicidad ).Si la pioglitazona 15 a 45 mg./díatoxicidad ).Si la pioglitazona 15 a 45 mg./día

Se desconoce el efecto aditivo de estas Se desconoce el efecto aditivo de estas Diabetes Care 25:742-749, 2002

LAS ESTATINAS NO SON SOLO LAS ESTATINAS NO SON SOLO HIPOLIPEMIANTESHIPOLIPEMIANTES

Efecto antiinflamatorio. Refuerzo de la capa fibrosa. Efecto antitrombótico. Mejora el estado fibrinolítico. Reduce la agregación plaquetaria. Reduce el estrés reológico sanguíneo. Estabilización de la placa (↓ macrófagos, ↑ CML, ↓ linfocitos T, ↓ LDL ox.).

Chen J et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43

EFECTO COMPARATIVO DE LAS 6 EFECTO COMPARATIVO DE LAS 6 ESTATINASESTATINAS

Drogas % cambios de lipoproteínas

A S L P F R T (%) LDL (%)

HDL (%) TG (%)

… 10 20 20 40 10 ▼ 22 ▼ 27 ▲ 4 -8 ▼ 15 – 15

10 20 40 40 80 20 ▼ 27 ▼ 34 ▲ 5 -10

▼ 10 – 20

40 40 80 … … 40 ▼ 32 ▼ 41 ▲ 10 -15 ▼ 15 – 25

80 80 … … … 60 ▼ 37 ▼ 48 ▲ 10 -15 ▼ 20 – 30

… … … … … 80 ▼ 42 ▼ 55 ▲ 15 -20 ▼ 25 - 35

A: Atorvastatina; S: Simvastatina; L: Lovastatina; P: Pravastatina; F: Fluvastatina; R: Rosuvastatina

Chen J et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43

ESTATINASESTATINAS

Hay estudios que evidencian ↓ de riesgo de Hay estudios que evidencian ↓ de riesgo de desarrollar DM II Ej WOSCOPS, (pravastatina) en un desarrollar DM II Ej WOSCOPS, (pravastatina) en un 30%30%

Mecanismo: Mecanismo: a)a) ↑ la expresión de la eONS con > ↑ la expresión de la eONS con > reclutamiento capilar y disponibilidad de glucosa reclutamiento capilar y disponibilidad de glucosa b)b) activan la cascada de la PI3K que ↑ el traslado de los activan la cascada de la PI3K que ↑ el traslado de los Glut 4 hacia la MP Glut 4 hacia la MP c)c) ↓ las concentraciones de ↓ las concentraciones de citokinascitokinas circulantes que generan IR circulantes que generan IR d)d)↓ cascadas ↓ cascadas celulares que inactivan el receptor de insulina como celulares que inactivan el receptor de insulina como por ej. la Rho-Kinasapor ej. la Rho-Kinasa

Otros como el JUPITER mostró ↑ DM en un 20% con Otros como el JUPITER mostró ↑ DM en un 20% con rosuvastatinarosuvastatina

Mc Farlane et al. Pleiotropic effets of statins:lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1451-58.

Niacin

Placebo

P = 0.0012

100908070605040302010

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Years of follow-up

Surv

ival (%

)

Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245–1255

Coronary Drug ProjectCoronary Drug ProjectLong-Term Mortality Benefit of NiacinLong-Term Mortality Benefit of Niacin

source = www.lipidsonline.org

HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)Niacin and Statin Outcome TrialNiacin and Statin Outcome Trial

23,7

2,6

21,4

14,3

0

5

10

15

20

25

30

Com

posi

te E

vent

Rat

e (%

)

Placebo S+N AV S+N+AV

RRR = 89% p < 0.05

LDL 116

HDL 34

LDL 75

HDL 40

LDL 112

HDL 33

LDL 79

HDL 36

FIBRATOSFIBRATOS

FenofibratoFenofibrato BezafibratoBezafibrato GenfibroziGenfibrozill

EstaprolEstaprol

AbsorciónAbsorción 80%80% 70%70% 85%85% 90%90%LigaduraLigadura

ProteicaProteica98%98% 70%70% 95%95% 90%90%

V MV M 7 hs7 hs 2 hs2 hs 1.5 hs1.5 hs 80 hs80 hsExcreciónExcreción 90%90% 94%94% 70%70% 70%70%DosisDosis 200 mg.200 mg.

micronizmicroniz..

400 mg400 mg 600-600-1200 1200 mgmg

100 mg100 mg

HTA y Síndrome MetabólicoHTA y Síndrome Metabólico La IR no se desarrolla en personas con formas La IR no se desarrolla en personas con formas

secundarias de HTA.secundarias de HTA. Sólo el 50% de la HTA esencial tiene IR.Sólo el 50% de la HTA esencial tiene IR. IR y de insulina se observan en familiares de 1IR y de insulina se observan en familiares de 1erer grado grado

con HTA esencial, siendo normotensos.con HTA esencial, siendo normotensos. La HTA es el menos consistente e independiente de los La HTA es el menos consistente e independiente de los

componentes del SM.componentes del SM. Génesis: activación del SNS, de reabsorción deGénesis: activación del SNS, de reabsorción de

NaNa++ y H y H22O, NaO, Na++ - K - K++ ATPasa. ATPasa. de la bomba Nade la bomba Na++ H H++ con ↑ de Ca intracelular. con ↑ de Ca intracelular. Cambios en la pared vascular.Cambios en la pared vascular. ↑ ↑ Cortisol Cortisol

Annaswamy Raji et al. Diabetes Care 2003; 26: 172- 178.

ESTUDIOS CLINICOS RANDOMIZADOS CON ESTUDIOS CLINICOS RANDOMIZADOS CON IECA Y ARA II EN PREVENCIÓN DE DIABETESIECA Y ARA II EN PREVENCIÓN DE DIABETES

EstudiEstudioo

Nro Nro pacientepaciente

ss

FármacoFármaco P con P con Inicio Inicio de DM de DM

(%)(%)

ComparacióComparaciónn

P con P con inicio de inicio de DM (%)DM (%)

Red Red (%)(%)

ALLHATALLHAT 24.30924.309 LisinoprilLisinopril 8.18.1 ClortalidonaClortalidona 11.611.6 3030

CAPPCAPP 10.98510.985 CaptoprilCaptopril 6.16.1 BB + Diurético BB + Diurético 6.96.9 1414

HOPEHOPE 5.7205.720 RamiprilRamipril 3.63.6 PlaceboPlacebo 6.46.4 3434

INVESTINVEST 22.57622.576 TrandolaprTrandolaprilil

7.07.0 BB + DiuréticoBB + Diurético 8.28.2 1515

ALPINEALPINE 392392 CandesartáCandesartánn

0.50.5 HCT HCT 4.14.1 8888

CHARMCHARM 7.6017.601 CandesartáCandesartánn

66 PlaceboPlacebo 7.07.0 1212

LIFELIFE 7.9987.998 LosartánLosartán 66 AtenololAtenolol 88 2525

VALUEVALUE 15.24515.245 ValsartánValsartán 13.113.1 Amlodipina Amlodipina 16.416.4 2323

IECA Y ARA II MEJORAN LA IRIECA Y ARA II MEJORAN LA IR

En diferentes trabajos se ha demostrado que el En diferentes trabajos se ha demostrado que el uso de IECA y ARA II reducen la IR.uso de IECA y ARA II reducen la IR.

Vasodilatación hepática y del músculo Vasodilatación hepática y del músculo esquelético.esquelético.

Mejoran las vías de señales de la insulina, y el Mejoran las vías de señales de la insulina, y el estrés oxidativo.estrés oxidativo.

Aparición de adipocitos más pequeños Aparición de adipocitos más pequeños sensibles a la insulina. sensibles a la insulina.

Almacenamiento de los AGL impidiendo que se Almacenamiento de los AGL impidiendo que se depositen como TG en músculo e hígado.depositen como TG en músculo e hígado.

Ridcker PM et al “PCR,the metabolic síndrome and risk of incident cardiovascular events. Circulation 2003,197:391.

CONCLUSIÓNCONCLUSIÓN1) El SM se asocia a IR e hiperinsulinismo1) El SM se asocia a IR e hiperinsulinismo

2) La incidencia ha crecido en forma alarmante2) La incidencia ha crecido en forma alarmante

3) El perímetro de cintura y el cociente TG/HDL3) El perímetro de cintura y el cociente TG/HDL

muestran buena correlación con IRmuestran buena correlación con IR

4) ↑ el riesgo cardiovascular 3 veces4) ↑ el riesgo cardiovascular 3 veces

5) ↑ el riesgo de DBT 5 veces5) ↑ el riesgo de DBT 5 veces

6) Se puede hacer prevención6) Se puede hacer prevención

7) Ya instalado hay que tratarlo con energía7) Ya instalado hay que tratarlo con energía

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA CECIL-LOEB: Tratado de Medicina Interna. Vol. I CECIL-LOEB: Tratado de Medicina Interna. Vol. I

y II. Editorial Interamericana Mac Graw Hill.2004.y II. Editorial Interamericana Mac Graw Hill.2004. FARRERAS-ROZMAN: Medicina Interna. Vol. I y FARRERAS-ROZMAN: Medicina Interna. Vol. I y

II. Editorial Mobsby / Doyma Libros. 2006, 16ª ed. II. Editorial Mobsby / Doyma Libros. 2006, 16ª ed. Actualización 2009.Actualización 2009.

HARRISON: Principios de Medicina Interna. Mac-HARRISON: Principios de Medicina Interna. Mac-Graw Hill Interamericana, XVII Ed. 2008.Graw Hill Interamericana, XVII Ed. 2008.

STEIN, JAY H: Tratado de Medicina Interna. STEIN, JAY H: Tratado de Medicina Interna. Editorial Panamericana III Ed.1995Editorial Panamericana III Ed.1995

RUBINSTEIN A, TERRASA S, DURANTE E, RUBINSTEIN A, TERRASA S, DURANTE E, RUBINSTEIN E, CARRETE P: Principios de RUBINSTEIN E, CARRETE P: Principios de Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria. Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria. Editorial Panamericana. 2006.Editorial Panamericana. 2006.

VERGOTINI JC Y COL. Medicina Interna. Editorial VERGOTINI JC Y COL. Medicina Interna. Editorial Copiar. Copiar. Córdoba, 2006Córdoba, 2006

AMATO-ÁVALOS-MADOERY-MUIÑO-VIALE, AMATO-ÁVALOS-MADOERY-MUIÑO-VIALE, Manual de Medicina. Vol. 1 y 2. 1º edición. Manual de Medicina. Vol. 1 y 2. 1º edición. Antinori Impresiones. Córdoba, Argentina. 2006.Antinori Impresiones. Córdoba, Argentina. 2006.

prof. dr. juan ricardo cortes sindrome metabolico riesgo cardiometabolico

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