procesos farmacéuticos

7/31/2019 procesos farmacuticos

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79.1 79.1

79.INDUSTRIAFARMACEUT

ICA

INDUSTRIA FARMACEUTICA INDUSTRIAS QUIMICAS

Director del captuloKeith Tait

79SumarioSUMARIO

Industria farmacutica

Keith Tait. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79.2Efectos de los estrgenos sintticos sobre los

trabajadores de la industria farmacutica:un ejemplo de Estados UnidosDennis D. Zaebst. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79.10


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INDUSTRIA FARMACEUTICAINDUSTRIA FARMACEUTICA

Keith Tait

La industria farmacutica es un importante elemento de lossistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; est constituidapor numerosas organizaciones pblicas y privadas dedicadas aldescubrimiento, desarrollo, fabricacin y comercializacin demedicamentos para la salud humana y animal (Gennaro 1990).Su fundamento es la investigacin y desarrollo (I+D) de medica-mentos para prevenir o tratar las diversas enfermedades y altera-ciones. Los principios activos que se utilizan en los medicamentospresentan una gran variedad de actividades farmacolgicas ypropiedades toxicolgicas (Hardman, Gilman y Limbird 1996;Reynolds 1989). Los modernos avances cientficos y tecnolgicosaceleran el descubrimiento y desarrollo de productos farmacu-ticos innovadores dotados de mejor actividad teraputica y menosefectos secundarios. En este sentido los bilogos moleculares,qumicos y farmacuticos mejoran los beneficios de los frmacos

aumentando la actividad y la especificidad. Estos avancessuscitan, a su vez, una nueva preocupacin por la proteccin dela salud y la seguridad de los trabajadores en la industria farma-cutica (Agius 1989; Naumann y cols. 1996; Sargent y Kirk 1988;Teichman, Fallon y Brandt-Rauf 1988).

Son muchos los factores dinmicos cientficos, sociales yeconmicos que configuran la industria farmacutica. Algunascompaas farmacuticas trabajan tanto en los mercados nacio-nales como en los multinacionales. En todo caso, sus actividadesestn sometidas a leyes, reglamentos y polticas aplicables aldesarrollo y aprobacin de frmacos, la fabricacin y control decalidad, la comercializacin y las ventas (Spilker 1994). Investi-gadores, tanto de instituciones pblicas como del sector privado,mdicos y farmacuticos, as como la opinin pblica, influyenen la industria farmacutica. Los proveedores de asistencia sani-

taria (p. ej., mdicos, odontlogos, enfermeras, farmacuticos yveterinarios) de hospitales, clnicas, farmacias y consultasprivadas pueden prescribir frmacos o recomendar cmodispensarlos. Los reglamentos y las polticas de asistencia sani-taria aplicables a los productos farmacuticos son sensibles inte-reses pblicos, de grupos de defensa y privados. La interaccinde todos estos complejos factores influye en el descubrimiento,desarrollo, fabricacin, comercializacin y venta de frmacos.

La industria farmacutica avanza impulsada por los descubri-mientos cientficos y por la experiencia toxicolgica y clnica(vase la Figura 79.1). Existen diferencias fundamentales entrelas grandes organizaciones dedicadas a un amplio espectro de

actividades de descubrimiento y desarrollo de frmacos, fabrica-cin y control de calidad, comercializacin y ventas, y otrasorganizaciones ms pequeas que se centran en algn aspectoespecfico. Aunque la mayor parte de las compaas farmacu-ticas multinacionales participan en todas esas actividades, suelenespecializarse en algn aspecto en funcin de diversos factoresdel mercado nacional. El descubrimiento y desarrollo de nuevosfrmacos est en manos de organizaciones universitarias,pblicas y privadas. En este sentido, la industria de la biotecno-loga se ha convertido en un sector fundamental de la investiga-cin farmacutica innovadora (Swarbick y Boylan 1996).

A menudo se establecen acuerdos de colaboracin entre organi-zaciones de investigacin y grandes compaas farmacuticaspara explorar el potencial de nuevos principios activos.

Muchos pases tienen sistemas especficos de proteccin de los

frmacos y los procesos de fabricacin en el marco del sistemageneral de proteccin de los derechos de propiedad intelectual.En los casos en los que esta proteccin legal es limitada o noexiste, hay compaas especializadas en la fabricacin y comer-cializacin de medicamentos genricos (Medical EconomicsCo. 1995). La industria farmacutica requiere la inversin degrandes capitales debido a los gastos asociados a la I+D, la auto-rizacin de comercializacin, la fabricacin, la garanta yel control de calidad, la comercializacin y las ventas(Spilker 1994). Numerosos pases han adoptado reglamentosaplicables al desarrollo y la autorizacin de comercializacin delos frmacos. En ellos se establecen requisitos estrictos de buenasprcticas de fabricacin que garantizan la integridad de lasoperaciones industriales y la calidad, seguridad y eficacia de losproductos farmacuticos (Gennaro 1990).

El comercio internacional y nacional, as como las polticas yprcticas en materia de impuestos y de finanzas, afectan a laforma en que la industria farmacutica trabaja en un pas (Swar-bick y Boylan 1996). Existen diferencias significativas entre lospases desarrollados y en desarrollo con respecto a sus necesi-dades de sustancias farmacuticas. En los pases en desarrollo,en los que prevalecen la malnutricin y las enfermedades infec-ciosas, los frmacos ms necesarios son los suplementos

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INDUSTRIAS QUIMICAS

Figura 79.1 Desarrollo de frmacos en la industria farmacutica.


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nutricionales, las vitaminas y los antiinfecciosos. En los pasesdesarrollados, en los que las enfermedades asociadas con elenvejecimiento y dolencias especficas son las principales preocu-paciones sanitarias, los frmacos ms demandados son los que

actan sobre el sistema cardiovascular, el sistema nerviosocentral, el sistema gastrointestinal, los antiinfecciosos, los anti-diabticos y los quimioterpicos.

Los frmacos para la salud humana y veterinaria compartenactividades de I+D y procesos de fabricacin similares; noobstante, tienen beneficios teraputicos y se ajustan a meca-nismos de autorizacin: distribucin, comercializacin y ventadiferentes (Swarbick y Boylan 1996). Los productos veterinariosayudan a controlar enfermedades infecciosas y parsitos en losanimales para la agricultura y de compaa; normalmente setrata de vacunas y de agentes antiparasitarios y antiinfecciosos.Los suplementos nutricionales, los antibiticos y las hormonasson productos de amplio uso en la agricultura moderna parapromover el crecimiento y la salud de los animales de explota-ciones ganaderas. La I+D de los medicamentos para la salud

humana y animal se realiza a menudo en colaboradores, debidoal inters comn en controlar enfermedades y agentesinfecciosos.

Productos qumicos industriales peligrosos ysustancias relacionadas con frmacosSon muchos los agentes biolgicos y qumicos que se han descu-bierto, desarrollado y utilizado en la industria farmacutica(Hardman, Gilman y Limbird 1996; Reynolds 1989). Por otraparte, las industrias farmacutica, bioqumica y de productosqumicos orgnicos sintticos comparten numerosos procesos defabricacin; no obstante, la industria farmacutica destaca por lamayor diversidad, la menor escala y la especificidad de sus aplica-ciones. Debido a que su objetivo primario es producir sustanciascon actividad farmacolgica, muchos agentes utilizados en laI+D y fabricacin farmacutica son peligrosos para los trabaja-dores. En consecuencia, deben establecerse medidas de controladecuadas para proteger a los trabajadores de los productosqumicos industriales y los principios activos durante las opera-ciones de I+D, fabricacin y control de calidad (OIT 1983;Naumann y cols. 1996; Teichman, Fallon y Brandt-Rauf 1988).

La industria farmacutica utiliza agentes biolgicos(p. ej., bacterias y virus) en muchas aplicaciones especiales, comola produccin de vacunas, los procesos de fermentacin, laobtencin de productos hemoderivados y la biotecnologa. Estosagentes no se consideran en el presente artculo debido a susaplicaciones farmacuticas singulares, si bien se dispone de refe-rencias adecuadas (Swarbick y Boylan 1996). Por su parte, losagentes qumicos se pueden clasificar en dos grupos: productos

qumicos industriales y sustancias relacionadas con frmacos(Gennaro 1990), que pueden ser materias primas, productosintermedios o productos terminados. Se presentan situacionesespeciales cuando los productos qumicos industriales o los prin-cipios activos se utilizan en laboratorios de I+D, ensayos decontrol y garanta de calidad, ingeniera y mantenimiento,o cuando se generan como subproductos o residuos.

Productos qumicos industrialesSe utilizan productos qumicos industriales en la investigacin ydesarrollo de principios activos y en la fabricacin de sustanciasbase y de productos farmacuticos terminados. Se trata de mate-rias primas que sirven de reactivos, catalizadores y disolventes. Suutilizacin est determinada por los procesos y las operacionesespecficas de fabricacin. Muchos de ellos pueden ser peligrosos

para los trabajadores. Por este motivo, las organizaciones

gubernamentales, tcnicas y profesionales (ACGIH) han estable-cido lmites de exposicin profesional, como el Valor LmiteUmbral (TLV).

Sustancias relacionadas con los frmacosLos principios farmacolgicamente activos pueden clasificarse endos grupos: productos naturales y frmacos sintticos. Los prima-rios derivan de fuentes vegetales y animales, mientras que lossegundos son producidos mediante tcnicas microbiolgicas yqumicas. Los antibiticos, las hormonas esteroideas y peptdicas,las vitaminas, las enzimas, las prostaglandinas y las feromonas sonproductos naturales importantes. La investigacin cientfica secentra cada vez ms en los frmacos sintticos debido a losltimos avances en biologa molecular, bioqumica, farmacologae informtica. La Tabla 79.1 recoge las principales clases defrmacos.

Durante la fabricacin farmacutica se combinan principiosactivos y materiales inertes para producir diferentes formas gal-nicas (p. ej., comprimidos, cpsulas, lquidos, polvos, cremas y

pomadas) (Gennaro 1990). Los frmacos se pueden clasificar

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INDUSTRIAS QUIMICAS


ICA

DefinicionesSon de uso frecuente en la industria farmacutica los trminos

siguientes:

Los productos biolgicos son vacunas bacterianas y virales,antgenos, antitoxinas y productos anlogos, sueros, plasmas yotros productos hemoderivados para la proteccin o tratamientoteraputico de humanos y animales.

Los principios activos son las sustancias activas utilizadas parafabricar formas galnicas, procesar piensos animales medicadoso preparar tratamientos recetados.

Los productos de diagnstico ayudan a diagnosticar enferme-dades y alteraciones en humanos y animales. Puede tratarse deproductos qumicos inorgnicos para examinar el tracto gastroin-testinal, productos qumicos orgnicos para visualizar el sistemacirculatorio y el hgado, a compuestos radiactivos para medir lasfuncin de un sistema orgnico.

Los frmacos son sustancias dotadas de propiedades farmaco-lgicas en humanos y animales. Se mezclan con otras sustancias,

como los excipientes farmacuticos, para obtener medicamentos.Los productos farmacuticos de venta con receta son agentes

biolgicos y qumicos para la prevencin, diagnstico y trata-miento de enfermedades y alteraciones de humanos y animales.Se dispensan por prescripcin de un mdico, farmacutico oveterinario.

Los excipientes son componentes inertes que se combinan conprincipios activos para obtener una forma galnica. Puedenafectar a la velocidad de absorcin, disolucin, metabolismo ydistribucin en humanos y animales.

Las especialidades farmacuticas publicitarias son frmacos,de venta en farmacias o en estos establecimientos, que norequieren la prescripcin de un mdico, farmacutico oveterinario.

Se denomina farmacia la ciencia que estudia el modo depreparar y dispensar frmacos para prevenir, diagnosticar otratar enfermedades o alteraciones en humanos y animales.

La farmacocintica es el estudio de los procesos metablicosrelacionados con la absorcin, distribucin, biotransformacin yeliminacin de un frmaco en humanos y animales.

La farmacodinamia es el estudio de la accin de un frmacoen relacin con su estructura qumica, su lugar de accin y susconsecuencias bioqumicas y fisiolgicas en humanos y animales.


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segn su proceso de fabricacin y los beneficios teraputicos(EPA 1995), y se administran por vas (p. ej., va oral, inyeccin,

va drmica) y a dosis prescritas estrictamente. Los trabajadorespueden estar expuestos a los principios activos a travs de lainspiracin inadvertida de polvo transportado por el aire o

vapores o la ingestin accidental de alimentos o bebidas conta-minados. Toxiclogos e higienistas industriales han desarrolladolmites de exposicin profesional (OEL) para limitar las exposi-ciones de los trabajadores a los principios activos (Naumann ycols. 1996; Sargent y Kirk 1988).

Los excipientes farmacuticos (p. ej., aglutinantes, sustancias decarga, aromatizantes y diluyentes, conservantes y antioxidantes)se mezclan con los principios activos para dar a las formas gal-nicas las propiedades fsicas y farmacolgicas deseadas (Gennaro1990). Muchos excipientes farmacuticos tienen un valor tera-

putico bajo o nulo y son relativamente inocuos para los trabaja-dores durante el desarrollo y la fabricacin del frmaco. Se trata

de antioxidantes, conservantes, colorantes, aromatizantes y dilu-yentes, agentes emulsionantes y de suspensin, bases depomadas, disolventes y excipientes farmacuticos.

Operaciones farmacuticas, riesgos relacionadosy medidas de control del lugar de trabajo

Dentro de las operaciones de fabricacin farmacutica sepuede distinguir entre la produccin bsica de principios activos a

granel y la fabricacin farmacutica de formas galnicas. La Figura 79.2esquematiza el proceso de fabricacin.

En l se aplican tres tipos de procesos: fermentacin, sntesis deproductos qumicos orgnicos y extraccin biolgica y natural (Theodore yMcGuinn 1992). Estas operaciones pueden ser discontinuas,continuas o una combinacin de ambas. Los antibiticos, los

esteroides y las vitaminas se producen por fermentacin, mien-tras que muchos principios activos nuevos se producen por

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INDUSTRIAS QUIMICAS

Sistema nervioso

central

Sistema renal y

cardiovascular

Sistema

gastrointestinal

Antiinfecciosos y

rganos diana

Sistema

inmunitario

Quimioterapia Sangre y rganos

hematopoyticos

Sistema

endocrino

Analgsicos Paracetamol Salicilatos

Anestsicos Generales y locales

Anticonvulsionantes Barbitricos Benzodiazepinas

Preparadosantimigraosos

Agentes bloqueantes beta adrenrgicos Antagonistas de los receptores de serotonina

Narcticos Opiceos

Psicoteraputicos Ansiolticos Antidepresivos

Sedantes ehipnticos

Barbitricos Benzodiazepinas

Antidiabticos Biguanidas Inhibidores de la glucosidasa Insulinas Sulfotriforeas

Agentes cardiopro-tectores Bloqueantes adrenrgicos Estimulantes Inhibidores de la angiotensina

Antiarrtmicos Bloqueadores de los canales de calcio Diurticos Vasodilatores Vasodepresores

Frmacos que actanen el sistemagastrointestinal Anticidos Antiflatulentos Antidiarreicos Antiemticos Antiespasmdicos Laxantes Prostaglandinas

Antiinfecciosossistmicos Tratamientos del SIDA Amebicidas Antihelmnticos Antibiticos Antifngicos Antipaldicos Sulfamidas Cefalosporinas, penicilinas, tetra- ciclinas, etc.

Frmacos queactan en elaparato respira-torio Antitusgenos Broncodilatadores Descongestio nantes Expectorantes

Frmacos queactan sobre la piely las mucosas Preparados contra el acn Alergenos

Antiinfecciosos Preparados para quemaduras Emolientes

Frmacos queactan en eltracto urinario Antiinfecciosos Antiespasmdicos

Preparadosvaginales Antifngicos

Analgsicos Agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Modificadoresde la respuestabiolgica Inhibidores de la alfa proteinasa Antitoxinas Sueros inmunes Toxoides

Vacunas

Tratam ientoantifibrosis

Inmunoreguladorese inmunosupresores

Tratamiento de laesclerosis mltiple

Antineoplsicos Tratamiento coadyuvante Agentes alquilantes Antibiticos Antimetabolitos Hormonas Inmuno moduladores

Modificadores de lasangre Anticoagulantes Antiplaquetarios Factores estimulantes de colonias Antianmicos Hemostsicos Fracciones del plasma

Vasodilatadores Vasodilatadores

cerebrales

Productos paradiagnstico Esteroides de la corteza suprarrenal Glucocorticoides Gonadotropinas Disfuncin hipotalmica Pruebas de funcin tiroidea

Hormonas Inhibidores de

los esteroides de la corteza suprarrenal Esteroides anabolizantes Andrgenos Estrgenos Gonadotropinas Hormona del crecimiento Progesterona Somatostatina

Prostaglandinas

Tabla 79.1 Principales categoras farmacolgicas.


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INDUSTRIAS QUIMICAS

Figura 79.3 Diagrama de un proceso de fermentacin.

Figura 79.4 Diagrama de un proceso de sntesis orgnica.


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cristalizacin y filtracin (Kroschwitz 1992). Los productos termi-nados se secan, trituran y mezclan. Las plantas de sntesis org-nica, los equipos de procesado y los servicios son comparables en

industria farmacutica y en la de productos qumicos muy puros.En la Figura 79.4 se presenta un esquema de un proceso desntesis orgnica.

La qumica farmacutica es cada vez ms compleja, caracteri-zndose por el empleo de procesos de varias etapas en los que elproducto de una etapa es el material de partida de la siguiente,hasta que se sintetiza el principio activo terminado. Se puedentransferir productos qumicos base intermedios entre distintasplantas de sntesis orgnica por varios motivos tcnicos, econ-micos y jurdicos. La mayora de los productos intermedios yterminados se obtienen en una serie de reacciones discontinuas.Los procesos de fabricacin funcionan durante perodos detiempo limitados, antes de modificar los materiales, el equipo

y los servicios para preparar un nuevo proceso. Muchas plantasde sntesis orgnica de la industria farmacutica estn diseadas

para aumentar al mximo sus posibilidades, debido a la diver-sidad y complejidad de la qumica mdica moderna. Esto se

consigue construyendo centros e instalando equipos de proce-sado que se pueden modificar y adaptar a nuevos procesos defabricacin, adems de sus requisitos de servicios.

Los reactores son el equipo principal de procesado en las opera-ciones de sntesis qumica (vase Figura 79.5). Se trata de reci-pientes a presin reforzada con revestimiento inoxidable de

vidrio o aleaciones de metales. La naturaleza de las reaccionesqumicas y las propiedades fsicas de los materiales (p. ej., reac-tivos, corrosivos, inflamables) determinan el diseo, las caracte-rsticas y la construccin de los reactores. Estos tienen cubiertaexterna y serpentines internos rellenos de agua fra, vapor oproductos qumicos con propiedades especiales de transferenciade calor. La cubierta se calienta o enfra segn los requisitos delas reacciones qumicas. Agitadores, compuertas y diferentesentradas y salidas permiten la conexin con otros recipientes,equipos y suministros de productos qumicos a granel. Se instalanadems sensores de temperatura, presin y peso, para medir ycontrolar los procesos qumicos. Los reactores pueden funcionar

a presiones elevadas o al vaco, en funcin del diseo, las caracte-rsticas tcnicas y los requisitos de la qumica del proceso.

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Disolventes Procesos Disolventes Procesos

Acetato de etilo Q F B Etanol Q F BAcetato de isopropilo Q F B Etilenglicol Q B

Acetato de n-amilo Q F B Fenol Q F B

Acetato de n-butilo Q F Formaldehdo Q F B

Acetona Q F B Formamida Q

Acetonitrilo Q F B Furfural Q

Alcohol amlico Q F B n-Heptano Q F B

Alcohol n-butlico Q F B n-Hexano Q F B

Amonaco (acuoso) Q F B Isobutiraldehdo Q

Anilina Q Isopropanol Q F B

Benceno Q Isopropil ter Q B

2-Butanona (MEC) Q Metanol Q F BCiclohexano Q Metil cellosolve Q F

Clorobenceno Q Metil formiato Q

Cloroformo Q F B Metil isobutil cetona (MIBC) Q F B

Clorometano Q Metilamina Q

Cloruro de metileno Q F B 2-Metilpiridina Q

o-Diclorobenceno (1,2-diclorobenceno) Q Nafta de petrleo Q F B

1,2-Dicloroetano Q B Piridina Q B

Dietilamina Q B Polietilenglicol 600 Q

Dietilter Q B n-Propanol Q B

N,N-dimetil acetamida Q Tetrahidrofurano Q

Dimetil sulfxido Q B Tolueno Q F B

Dimetilamina Q Triclorofluorometano Q

N,N-Dimetilanilina Q Trietilamina Q F

N,N-Dimetilformamida Q F B Xilenos Q

1,4-dioxano Q B

Q =sntesis qumica, F = fermentacin, B = extraccin biolgica o natural.

Fuente: EPA 1995.

Tabla 79.2 Disolventes utilizados en la industria farmacutica.


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Los intercambiadores de calorestn conectados a los reactores y seutilizan para calentar o enfriar la reaccin y condensar los

vapores de disolventes cuando se calientan por encima de supunto de ebullicin, creando un reflujo o reciclado de los

vapores condensados. Se pueden conectar dispositivos de controlde la contaminacin del aire (p. ej., purificadores de aire eimpactores) a las salidas de escape de los recipientes de proce-

sado, reduciendo las emisiones de gas, vapor y polvo (EPA 1993).Se pueden liberar al lugar de trabajo o a la atmsfera disolventesvoltiles y productos qumicos txicos, a menos que estn

controlados durante la reaccin por intercambiadores de calor odispositivos de control de aire. Es difcil condensar, absorber oadsorber en dispositivos de control de aire algunos disolventes(vase Tabla 79.2) y reactivos (p. ej., cloruro de metileno y cloro-formo), debido a sus propiedades qumicas y fsicas.

Los productos qumicos se recuperan o aslan mediante sepa-racin, purificacin y filtracin. Estos productos estn conte-nidos en las aguas madre como slidos disueltos o suspendidos enuna mezcla de disolventes. Las aguas madre pueden transferirse

entre recipientes o equipos del proceso a travs de tuberas omontacargas temporales o permanentes, mediante bombas,gases inertes a presin, vaco o gravedad. La transferencia de

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INDUSTRIAS QUIMICAS

Figura 79.5 Diagrama de un reactor qumico en sntesisorgnica.

Figura 79.6 Ejemplos de estructuras de estrgenosesteroideos y no esteroideos.

Figura 79.7 Flujo del proceso de fabricacin de una pldora anticonceptiva oral tpica.


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INDUSTRIAS QUIMICAS


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Efectos de los estrgenos sintticos sobre los trabajadores de la industria farmacutica:un ejemplo de Estados Unidos

Antecedentes

Los estrgenos utilizados en la industria farmacutica se puedenclasificar en general como naturales o sintticos, y asimismo comoesteroideos o no esteroideos. Todos los estrgenos esteroideos,tanto naturales (p. ej., estrona) como sintticos (p. ej., dieti-lestilbestrol y dienestrol), tienen una estructura tpica de variosanillos, como se representa en la Figura 79.6. El dietilestilbestrol(DES) y dienestrol son ejemplos de estrgenos no esteroideos. Loscompuestos estrognicos se utilizan principalmente para compri-midos de anticonceptivos orales y comprimidos para el tratamientosustitutivo con estrgenos. Los compuestos puros (derivados natu-rales o de sntesis) han dejado de fabricarse en Estados Unidos,pero se importan.

Procesos de fabricacinSeguidamente se hace una descripcin general y combinada de losprocesos de fabricacin utilizados en muchas compaas farmacu-ticas de Estados Unidos. Es posible que algunos procesos espec-ficos no sigan el flujo exactamente como se describe: ciertas etapaspueden estar ausentes en algunos procesos, y en otros casospueden existir etapas adicionales que no se describen aqu.

Como con la mayor parte de los frmacos obtenidos por vaseca, los productos farmacuticos a base de compuestos estrog-nicos se fabrican mediante un procedimiento discontinuo de variasetapas (Figura 79.7). Estas etapas comienzan con la recogida ypesada previa de los principios activos y excipientes (componentesinactivos) en una sala aislada por aspiracin local. Cuando esnecesario, los componentes se transfieren a una sala de mezcladoequipada con mezcladores mecnicos. Por lo general, los exci-pientes se cargan mediante una tolva situada sobre el mezclador.Casi siempre se disuelven los principios activos primero en unalcohol, y se aaden manualmente o se introducen a travs deun tubo por una parte lateral del mezclador. La mezcla inicial de loscomponentes se realiza en hmedo. Al final de este procesode mezcla en hmedo, el granulado se transfiere a un molino enhmedo, en el que las partculas de la mezcla se reducen a untamao especfico. El granulado molido se seca con un secador delecho fluido o se deshidrata en bandejas en hornos especiales. Sepuede aadir o no al granulado un lubricante seco antes del seca-do-mezcla o secado-molturacin, en funcin del producto y elproceso. El granulado final, listo para la preparacin de compri-midos, se almacena despus en recipientes sellados. Se extraenmuestras de las materias primas y el granulado, y a veces de losproductos intermedios, que son analizadas por el personal decontrol de calidad antes de pasar a la siguiente etapa del proceso.

En su caso, se lleva el granulado a la sala de compresin,donde se preparan los comprimidos mediante una mquina decomprimir. El granulado se introduce desde el recipiente de almace-namiento (un tambor de fibra revestido de plstico o un recipienterevestido de acero inoxidable) en la tolva de la mquina decomprimir por gravedad o neumticamente mediante una varillade vaco. Los comprimidos formados salen de la mquina a travsde un tubo lateral, y caen en tambores revestidos de plstico.Cuando estn llenos, se toman muestras de los tambores y seinspeccionan. Despus de su anlisis por el personal de control decalidad, los tambores se sellan, se almacenan y se colocan paralas operaciones de envasado. Algunos comprimidos se sometentambin a un proceso de recubrimiento, en el que se utilizan capasde cera comestible y a veces azcares para recubrir el comprimido.

Los comprimidos se envasan en blisters o en frascos, en funcin

de la naturaleza del producto. En este proceso los recipientes de

comprimidos se llevan al rea de envasado los recipientes de

comprimidos, vertindose stos manualmente en la tolva de lamquina envasadora o introducindose mediante una varilla devaco. A continuacin los comprimidos se sellan entre capas delmina de aluminio y pelculas de plstico (envasado en blister) ose introducen en frascos. Despus los blisters o los frascos se trans-portan por una lnea, en la que se inspeccionan y se colocan enbolsas o cajas con los prospectos adecuados.

Efectos sobre la salud de los varones y mujeres quetrabajan en la industria farmacutica.Existen pocos informes acerca de la exposicin profesional y losefectos sobre los varones, en comparacin con la abundante biblio-grafa acerca de los efectos agudos y crnicos de los estrgenos enlas mujeres como resultado de exposiciones no profesionales. Estaltima bibliografa procede ante todo del uso extendido como anti-conceptivos y para otros fines mdicos de distintos frmacos estrog-nicos (pero tambin contaminantes medioambientales conpropiedades estrognicas, como los organoclorados) y se centra enespecial en las relaciones entre dicha exposicin y diversoscnceres humanos, como el de endometrio, crvix y mama enmujeres (Hoover 1980; Houghton y Ritter 1995). En la bibliografasobre enfermedades profesionales, el sndrome hiperestrognico envarones y mujeres se ha asociado a exposiciones a DES y sus deri-vados, estrgenos naturales o conjugados, hexoestrol y sus deri-vados y productos sintticos esteroideos como etinilestradiol ydienestrol. Poco despus del inicio de la produccin comercial deestrgenos comenzaron a publicarse informes sobre sus efectos,como ginecomastia (aumento anormal de las mamas en varones) ydisminucin de la lbido en los varones, y trastornos menstruales(aumento del flujo o manchado intermenstrual) en las mujeres (Scarff

y Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953;Watrous 1947; Watrous y Olsen 1959; Pacynski y cols. 1971;Burton y Shumnes 1973; Meyer, Peteet y Harrington 1978; Katzene-llenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman y van Valkenburg 1955;Goldzieher y Goldzieher 1949; Fisk 1950). Hay asimismo informesde sndrome txico asociado a algunos progestgenos, como laacetoxiprogesterona (Suciu y cols. 1973), y la viniloestrenolona encombinacin con etinilestradiol (Gambini, Farine y Arbosti 1976).

Se registraron en total 181 casos de hiperestrogenismo envarones y mujeres (durante el perodo de 19401978), informadospor mdicos de empresa de 10 compaas farmacuticas (con13 plantas) de Estados Unidos (Zaebst, Tanaka y Haring 1980).De estas 13 plantas, 9 fabricaban principalmente anticonceptivosorales con distintos estrgenos y progestgenos sintticos, otra fabri-

caba medicamentos para el tratamiento sustitutivo con estrgenos apartir de estrgenos naturales conjugados, y otra fabricabaproductos farmacuticos a partir de DES (en aos anteriores habasintetizado tambin DES).

Algunos investigadores del National Institute for OccupationalSafety and Health (NIOSH) de Estados Unidos realizaron un estudiopiloto mdico y de higiene industrial en 1984 con varones ymujeres que trabajaban en dos plantas (Tanaka y Zaebst 1984).Se documentaron exposiciones mensurables a dienestrol y estr-genos naturales conjugados, dentro y fuera del equipo de protec-cin respiratoria utilizado. No obstante, no se observaron cambiosestadsticamente significativos en las neurofisinas estimuladas conestrgenos (NEE), las globulinas unidas a corticosteroides (GVC), latestosterona, la funcin tiroidea, los factores de coagulacinsangunea, la funcin heptica, la glucosa, los lpidos sanguneos

ni las hormonas gonadotrpicas. Tampoco se apreciaron en la


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INDUSTRIAS QUIMICAS

exploracin mdica cambios fsicos adversos en varones ni enmujeres. No obstante, en la planta en la que se utilizaban dienes-trol y noretindrona para fabricar comprimidos anticonceptivosorales, los niveles de etinilestradiol indicaban exposicin a estr-

genos y su absorcin a pesar del uso de respiradores. Las muestrasde aire obtenidas dentro del respirador sugeran una proteccin enel lugar de trabajo menos efectiva de lo esperado.

Los sntomas hiperestrognicos en varones comunicados en estosestudios fueron, entre otros, sensibilidad de los pezones (manifes-tada como comezn o sensibilidad) o sensacin de opresin tor-cica, aparte de algunos casos de hiperplasia de mamas yginecomastia. Se comunic asimismo disminucin de la lbido o lapotencia sexual. En mujeres se observaron menstruacin irregular,nuseas, cefaleas, dolor de pecho, leucorrea (descargas espesas

y blanquecinas de la vagina o el canal vaginal) y edema de tobillo.No se han realizado estudios de seguimiento a largo plazo depersonas expuestas profesionalmente a estrgenos o progestgenos.

Riesgos y control de la exposicin

Uno de los riesgos ms graves en la fabricacin de productosfarmacuticos estrognicos es la inhalacin (y en cierta medida laingestin oral) del compuesto estrognico activo puro durante lapesada, la mezcla o los controles de garanta de calidad. Noobstante, los trabajadores tambin pueden inhalar polvo seco ymezclado (con un bajo porcentaje de principio activo) durante lagranulacin, compresin y envasado. Puede producirse asimismoabsorcin por la piel, en particular durante las fases por vahmeda de la granulacin, ya que se utilizan soluciones alcoh-licas. El personal de control de calidad y de laboratorio tiene igual-mente riesgo de exposicin durante la siembra, ensayo o cualquierotra manipulacin de sustancias estrognicas puras, granulado ocomprimidos. El personal de mantenimiento puede estar expuestodurante la limpieza, reparacin o inspeccin de mezcladores,tolvas, molinos, lneas de vaco y sistemas de ventilacin, o al

cambiar los filtros. Los investigadores del NIOSH han evaluado enprofundidad los controles tcnicos utilizados durante la fabricacinde anticonceptivos orales (Anastas 1984). Su informe ofrece unarevisin detallada de los controles y una evaluacin de su eficaciapara la granulacin, molturacin, transferencias de material, equipode alimentacin de polvo y comprimidos, y sistemas de ventilacinpor aspiracin general y local.

Los cuatro elementos principales de control de riesgos empleadosen las plantas en que se manejan derivados estrognicos son:

1. Controles tcnicos. Entre ellos figuran el aislamiento del equipode proceso, el control del flujo de aire desde las reas menoscontaminadas a las ms contaminadas, la ventilacin por aspi-racin local en todos los puntos de transferencia abiertos, elcierre de las mquinas, el cierre de los flujos y el cierre de lossistemas de alimentacin de polvo. La aplicacin de controlestcnicos como la ventilacin por aspiracin general y local secomplica cuando las normas de buena fabricacin (como lasexigidas por la Food and Drug Administration de EstadosUnidos), diseadas para garantizar un producto seguro yeficaz, entran en conflicto con las mejores prcticas de salud

y seguridad. Por ejemplo, las diferencias de presin causadaspor los sistemas de ventilacin general, diseadas paraproteger a los trabajadores fuera del proceso peligroso,chocan con los requisitos legales para prevenir la contamina-cin del producto por polvos o contaminantes externos alproceso. Considerando que elimina el contacto directo entrelas personas y los contaminantes peligrosos, el confinamientodel equipo o del proceso es a menudo la mejor opcin.

2. Buenas prcticas de trabajo. Entre stas se incluyen la separa-

cin de vestuarios limpios y contaminados mediante duchas,los cambios de ropa, los lavados o duchas antes de salir de

las reas contaminadas y, cuando sea factible y apropiado,las rotaciones sistemticas de todos los trabajadores entre lasreas expuestas y las no expuestas. Una parte importante deun programa efectivo de proteccin de los trabajadores est

constituida por la educacin y la formacin adecuadas sobrelos riesgos de los estrgenos y las buenas prcticas detrabajo. Los mejores controles tcnicos y el equipo de protec-cin personal son intiles si los trabajadores no conocen losriesgos y los controles, y si no estn formados adecuadamentepara beneficiarse de estos ltimos y para utilizar el equipo deproteccin proporcionado.

3. Seguimiento exhaustivo medioambiental y mdico de los traba-jadores expuestos. Adems de las exploraciones normales, loscontroles de rutina deben incluir como mnimo una revisin delos sntomas (sensibilidad torcica, cambios de la lbido, etc.),las exploraciones de mamas y ndulos axilares y la medida delas areolas. La frecuencia de estos controles variar en funcinde la gravedad del riesgo de exposicin. Los controles y elseguimiento mdico (p. ej., exmenes fsicos, cuestionarios de

salud o anlisis de lquidos corporales) deben completarse conla mayor sensibilidad al bienestar de los trabajadores, susalud y su intimidad, ya que su cooperacin y ayuda en esteprograma son crticos para el xito. El seguimiento de la expo-sicin de los trabajadores a principios activos estrognicos yprogestgenos se debe realizar regularmente e incluir no sloel muestreo de contaminantes atmosfricos en la zona de respi-racin, sino tambin evaluaciones de la contaminacin de lapiel y la eficacia del equipo de proteccin personal.

4. Uso del equipo de proteccin personal adecuado. El equipode proteccin personal incluye trajes de trabajo desechables olavables; zapatos, calcetines, ropa interior y guantes de gomapara el rea de esteroides y respiradores eficaces adecuadosal grado de riesgo. En las reas ms peligrosas pueden sernecesarios equipos de proteccin respiratoria con aporte de

aire y trajes impermeables (a polvos o disolventes orgnicos).5. Debido a la actividad de las sustancias estrognicas, en parti-

cular las sintticas como el dienestrol y el etinilestradiol, todasestas medidas son necesarias para controlar adecuadamentelas exposiciones. El uso solamente de equipo de proteccinpersonal puede no conferir una proteccin completa. La primeramedida a adoptar debe ser el control de las exposiciones en suorigenmediante el confinamiento delproceso y el aislamiento.

Mtodos de seguimientoSe han utilizado los mtodos de anlisis por cromatografa lquidade alta resolucin y radioinmunoensayo para determinar los estr-genos y progestgenos en muestras del medio ambiente. En lasmuestras de suero se analizan el compuesto activo exgeno, su

metabolito (p. ej., el etinilestradiol es el metabolito principal deldienestrol), las neurofisinas estimuladas con estrgenos u otrashormonas (p. ej., hormonas gonadotrpicas y GVC) consideradasadecuadas para el proceso y el riesgo especfico. El seguimientode las partculas en suspensin en el aire incluye el seguimiento delpersonal de la zona de respiracin, si bien el muestreo del reapuede ser til para detectar desviaciones de los valores esperadoscon el tiempo. El seguimiento personal tiene la ventaja de quepermite identificar averas o problemas del equipo de proceso, elequipo de proteccin personal o los sistemas de ventilacin, yproporcionar una primera seal de alarma de exposicin. Por suparte, el seguimiento biolgico puede detectar exposiciones quehan escapado al seguimiento del medio ambiente (p. ej., absorcinpor la piel o ingestin). En general, las buenas prcticas combinanel muestreo medioambiental y biolgico para proteger a los

trabajadores. Dennis D. Zaebst


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materiales puede crear problemas debido a las velocidades dereaccin, las temperaturas o las presiones crticas, las caracters-ticas del equipo de procesado y la posibilidad de fugas y vertidos.Se requieren precauciones especiales para minimizar la electri-

cidad esttica cuando los procesos utilizan o generan gases ylquidos inflamables. La carga de los lquidos inflamablesmediante tubos de inmersin, la unin a tierra y elctrica de los mate-riales conductores y el mantenimiento de atmsferas inertesdentrodel equipo del proceso reducen el riesgo de incendio o explosin(Crowl y Louvar 1990).

Salud y seguridad de los trabajadores

Las operaciones de sntesis plantean muchos riesgos para la saludy seguridad de los trabajadores; algunos como consecuencia delas piezas mviles de las mquinas, equipos y tuberas a presin,manipulacin manual de materiales y equipos, vapor, lquidos ysuperficies calientes y ambientes calurosos en el lugar de trabajo;espacios confinados y fuentes de energa peligrosas (p. ej., electri-

cidad), y altos niveles de ruido.Los riesgos agudos y crnicos para la salud son resultado de laexposicin del trabajador a productos qumicos peligrososdurante las operaciones de sntesis. Los productos qumicos conefectos agudos sobre la salud pueden daar los ojos y la piel, sercorrosivos o irritantes para los tejidos corporales, provocar sensi-bilizacin o reacciones alrgicas o ser asfixiantes, provocandoasfixia o deficiencia de oxgeno. Los productos qumicos conefectos crnicos sobre la salud pueden provocar cncer, altera-ciones hepticas, renales o pulmonares o afectar los sistemasnervioso, endocrino, reproductor u otros rganos. Los riesgospara la salud y la seguridad se pueden controlar aplicando lasmedidas de control adecuadas (p. ej., modificaciones delproceso, controles tcnicos, prcticas administrativas, equipo deproteccin personal y respiratoria).

Las reacciones de sntesis orgnica pueden provocar riesgosimportantes que comprometen la seguridad del proceso debidoa los materiales altamente peligrosos, el fuego, las explosiones olas reacciones qumicas incontroladas que afectan a la poblacinestablecida en los alrededores de la planta. La seguridad del pro-ceso puede ser muy complicada en la sntesis orgnica, por loque se adoptan distintas tcnicas de enfoque: examen de la din-mica de las reacciones qumicas y de las propiedades de losmateriales altamente peligrosos, diseo, funcionamiento ymantenimiento de los equipos y servicios, formacin delpersonal tcnico y operativo, y preparacin y respuestas deemergencia de la instalacin y la comunidad local. Se disponede normas tcnicas sobre el anlisis de riesgos del proceso y lasactividades de gestin para reducir los riesgos de las operacionesde sntesis qumica (Crowl y Louvar 1990; Kroschwitz 1992).

Extraccin biolgica y naturalSe procesan grandes volmenes de materiales naturales, talescomo sustancias vegetales y animales, para extraer sustan-cias farmacolgicamente activas (Gennaro 1990; Swarbick yBoylan 1996). En cada etapa se reducen los volmenes medianteuna serie de procesos discontinuos, hasta obtener el frmacofinal. Los procesos se suelen realizar en campaas de algunassemanas de duracin, hasta conseguir la cantidad deseada deproducto terminado. Los disolventes se utilizan para eliminargrasas y aceites insolubles, extrayendo as el principio activoterminado. El pH (acidez) de la solucin de extraccin y losproductos de desecho se puede ajustar neutralizndolos concidos y bases fuertes. Los compuestos metlicos sirven con

frecuencia de agentes precipitantes, y los compuestos fenlicoscomo desinfectantes.

Salud y seguridad de los trabajadores.

Algunos trabajadores desarrollan reacciones alrgicas o irrita-ciones cutneas al manipular ciertas plantas. Las sustancias deorigen animal pueden estar contaminadas con organismos infec-ciosos a menos que se adopten las precauciones adecuadas. Lostrabajadores pueden estar expuestos a disolventes y productosqumicos corrosivos durante las operaciones de extraccin biol-gica y natural. El almacenamiento, la manipulacin, el procesado

y la recuperacin de lquidos inflamables presentan riesgos deincendio y explosin. La seguridad de los trabajadores estamenazada por las piezas mviles mecnicas; el vapor, el agua ylas superficies calientes y los lugares de trabajo calurosos, y loselevados niveles de ruido.

Los problemas de la seguridad del proceso estn a menudoatenuados por los grandes volmenes de materiales vegetales yanimales, y por las actividades de extraccin de disolventes amenor escala. Durante las operaciones de extraccin y recupera-cin puede existir peligro de incendio y explosin y producirseexposiciones de los trabajadores a disolventes o productos

qumicos corrosivos o irritantes, en funcin de la qumica espec-fica y el confinamiento del equipo de procesado.

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INDUSTRIAS QUIMICAS


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Figura 79.8 Fabricacin farmacutica de formasgalnicas.


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Fabricacin farmacutica de formas galnicasLos principios activos se transforman en formas galnicas antesde su dispensacin o administracin a humanos o animales. Paraello se mezclan con excipientes farmacuticos, como aglutinantes,

sustancias de carga, aromatizantes, diluyentes, conservantes yantioxidantes. Estos ingredientes se secan, trituran, mezclan,comprimen o granulan para obtener las propiedades deseadasantes de su fabricacin como una formulacin final. Los compri-midos y las cpsulas son formas orales muy comunes; otra formahabitual son los lquidos estriles para inyeccin o aplicacinoftlmica. La Figura 79.8 muestra las operaciones unitariastpicas en la fabricacin de formas galnicas.

Las mezclas farmacuticas se pueden comprimir mediantegranulacin hmeda, compresin directa o golpeo para obtenerlas propiedades fsicas deseadas antes de su formulacin comoun frmaco terminado. En la granulacin hmeda, los principiosactivos y los excipientes se humedecen con soluciones acuosas odisolventes, obtenindose grnulos groseros con mayor tamaode partcula. Se secan los grnulos, se mezclan con lubricantes

(p. ej., estearato de magnesio), disgregantes o aglutinantes, ydespus se comprimen a comprimidos. Durante la compresindirecta, una matriz de metal sostiene una cantidad medida de lamezcla mientras un punzn comprime el comprimido. Losfrmacos que no son lo suficientemente estables para la granula-cin hmeda o no pueden ser comprimidos directamente songolpeados. El golpeo o granulacin secamezcla y comprime compri-midos relativamente grandes que son triturados y tamizados aun tamao de partcula determinado, y despus se vuelvena comprimir en el comprimido final. Los materiales mezclados ygranulados se pueden producir tambin en forma de cpsulas.Las cpsulas de gelatina dura se secan, pulen, rellenan y unen enmquinas llenadoras de cpsulas.

Las formas lquidas se utilizan en forma de soluciones estrilespara inyeccin en el organismo o administracin ocular; se

fabrican tambin lquidos, suspensiones y jarabes para ingestinoral, y tinturas para su aplicacin sobre la piel (Gennaro 1990).Para la fabricacin de lquidos estriles y la prevencin de conta-minacin microbiolgica y de partculas se requieren condi-ciones medioambientales muy controladas, la utilizacin deequipos de procesado confinados y el empleo de materias primaspurificadas (Cole 1990; Swarbick y Boylan 1996). Se debenlimpiar y mantener los servicios de la instalacin (p. ej., ventila-cin, vapor y agua), el equipo de procesado y las superficies dellugar de trabajo de forma que se prevenga y minimice la conta-minacin. Se utiliza agua a presin y temperatura elevada paradestruir y filtrar bacterias y otros contaminantes del suministrode agua estril cuando se preparan soluciones para inyeccin.Los lquidos parenterales se inyectan en el organismo medianteadministracin intradrmica, intramuscular e intravenosa. Se

esterilizan por calor seco o hmedo a presiones elevadas confiltros bacterianos. No es necesario esterilizar las soluciones paraadministracin oral y tpica, pero s las soluciones oftlmicas.Los lquidos orales se preparan mezclando los principios activoscon un disolvente o conservante para inhibir el crecimiento debacterias y hongos. Las suspensiones lquidas y las emulsiones sepreparan mediante molinos coloidales y homogeneizadores,respectivamente, y las cremas y pomadas mezclando principiosactivos con vaselina, grasas consistentes o emolientes, envasn-dolas despus en tubos de plstico o metal.

Salud y seguridad de los trabajadores

Los riesgos para la salud y seguridad de los trabajadores durantela fabricacin farmacutica son causados por las piezas mvilesde las mquinas (p. ej., engranajes, correas y ejes expuestos) y las

fuentes de energa peligrosas (p. ej., elctricas, neumticas,trmicas, etc.); la manipulacin manual de materiales y equipos;

el vapor a alta presin, el agua y las superficies calientes; loslquidos inflamables y corrosivos; y los altos niveles de ruido. Sepueden producir exposiciones a polvos transportados por el airedurante la dispensacin, el secado, la molturacin y la mezcla. Es

especialmente preocupante la exposicin a los productos farma-cuticos cuando se manipulan o procesan mezclas que contienengrandes proporciones de principios activos. La granulacinhmeda, la composicin y el recubrimiento pueden exponer altrabajador a vapores de disolventes.

Los aspectos de la seguridad del proceso estn relacionados enprimer lugar con los riesgos de incendio o explosin durante lafabricacin de las formas galnicas. Muchas de estas operaciones(p. ej., granulacin, mezcla, composicin y secado) utilizanlquidos inflamables que pueden crear atmsferas inflamables oexplosivas. Algunos polvos farmacuticos son altamente explo-sivos; por lo tanto, se deben examinar sus propiedades fsicasantes de su procesado. El secado en lecho fluido, la molturacin

y el golpeo pueden ser peligrosos cuando se utilizan materialespotencialmente explosivos. Las medidas tcnicas y las prcticas

seguras de trabajo reducen los riesgos de polvos explosivos ylquidos inflamables (p. ej., equipos y servicios elctricos estancosal vapor y al polvo, conexin a tierra de los equipos, contene-dores sellados con proteccin antipresin y atmsferas inertes).

Medidas de controlHe aqu algunas medidas de control del lugar de trabajo aplica-bles durante todas las operaciones farmacuticas que se describena continuacin: prevencin y proteccin contra incendios yexplosiones; confinamiento de sustancias peligrosas, riesgos de lamaquinaria y altos niveles de ruido; dilucin y ventilacin poraspiracin local (VAL); uso de respiradores (p. ej., mascarillasprotectoras frente a polvos y vapores orgnicos y en algunos casosrespiradores purificadores de aire o mascarillas y trajes con inyec-cin de aire) y equipo de proteccin personal (EPP); y formacin

de los trabajadores sobre los riesgos del lugar de trabajo y prc-ticas seguras de trabajo. Otras medidas especficas implican lasustitucin de material menos peligrosa cuando sea posibledurante el desarrollo y la fabricacin de frmacos. Asimismo, si sereducen al mnimo las transferencias de material, los procesosabiertos o no sellados y los muestreos, se reduce la posibilidad deexposiciones de los trabajadores.

El diseo tcnico y las caractersticas de las instalaciones,servicios y equipos de procesado pueden prevenir la contamina-cin medioambiental y reducir las exposiciones de los trabaja-dores a las sustancias peligrosas. Las instalaciones modernas defabricacin de productos farmacuticos y sus equipos de proce-sado reducen los riesgos para el medio ambiente, la salud y laseguridad impidiendo la contaminacin y mejorando el confina-miento de los riesgos. Los objetivos de control de calidad y de

salud y seguridad de los trabajadores se alcanzan mejorando elaislamiento, el confinamiento y la limpieza de las instalaciones yequipos de procesado. La prevencin de las exposiciones delos trabajadores a sustancias peligrosas y productos farmacu-ticos es completamente compatible con la necesidad de prevenira los trabajadores de la contaminacin accidental de materiasprimas y productos terminados. Otras actividades complementa-rias son unos mtodos seguros de trabajo y unas buenas prc -ticas de fabricacin.

Aspectos tcnicos del diseo de la instalacin y del procesoEl diseo tcnico y las caractersticas de las instalaciones yequipos de procesado farmacuticos influyen en la salud y laseguridad de los trabajadores. Los materiales de construccin, losequipos de procesado y las actividades de mantenimiento afectan

considerablemente a la limpieza del lugar de trabajo. Lossistemas de dilucin y VAL controlan las fugas de vapor y las

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emisiones de polvo durante las operaciones de fabricacin. Lasmedidas de prevencin y proteccin frente a incendios y explo-siones (p. ej., equipos y servicios elctricos estancos al vapor y alpolvo, sistemas de extincin, detectores de incendios y humos y

alarmas de emergencia) son necesarios cuando estn presenteslquidos y vapores inflamables. Se instalan sistemas de almacena-miento y manipulacin (p. ej., recipientes de almacenamiento,contenedores porttiles, bombas y tuberas) para trasladarlquidos dentro de las instalaciones de fabricacin farmacutica.Los slidos peligrosos se pueden manipular y procesar en equipos

y recipientes cerrados, contenedores de granel individuales ytambores y bolsas sellados. El aislamiento o confinamiento de lasinstalaciones, los equipos de procesado y los materiales peligrosospromueven la salud y seguridad del trabajador. Los riesgos mec-nicos se controlan instalando defensas en las piezas mviles de lasmquinas.

Los equipos y servicios se pueden controlar manual o autom-ticamente. En las plantas manuales, los operarios qumicos leen losinstrumentos y controlan los equipos y servicios cercanos. En las

plantas automatizadas, los equipos, servicios y dispositivos decontrol se controlan mediante sistemas distribuidos, permitiendosu operacin desde un lugar remoto como una sala de control.

A menudo se realizan operaciones manuales cuando se cargan otransfieren materiales, se descargan y envasan productos ycuando se realiza el mantenimiento o se presentan condicionesno habituales. Se deben redactar instrucciones que describan los

procedimientos normalizados de trabajo, as como los riesgos para lasalud y la seguridad de los trabajadores y las medidas de control.

Verificacin de los controles del lugar de trabajoLas medidas de control del lugar de trabajo se evalan peridica-mente para proteger a los trabajadores de los riesgos para la salud

y la seguridad y reducir la contaminacin medioambiental.Muchos procesos de fabricacin y piezas del equipo son validados

en la industria farmacutica con el fin de asegurar la calidadde los productos (Cole 1990; Gennaro 1990; Swarbick yBoylan 1996). Pueden aplicarse prcticas similares de validacinen las medidas de control del lugar de trabajo, para asegurar queson eficaces y fiables. Peridicamente se revisan las instruccionesdel proceso y las prcticas seguras de trabajo. Las actividades demantenimiento preventivo identifican cuando pueden fallar losequipos de procesado e ingeniera, evitando de esta formaalgunos problemas. En el curso de la formacin y la supervisinse informa y educa a los trabajadores acerca de los riesgos para elmedio ambiente, la salud y la seguridad, reforzndose las prc-ticas seguras de trabajo y el uso de respiradores y equipo deproteccin personal. Los programas de inspeccin examinan si semantienen condiciones seguras en el lugar de trabajo y las prc-ticas seguras de trabajo. Para ello se inspeccionan los respiradores

y se comprueba que son elegidos, llevados y mantenidos adecua-damente por los trabajadores. Los programas de auditora revisanlos sistemas de gestin para identificar, evaluar y controlar losriesgos para el medio ambiente, la salud y la seguridad.

Operaciones farmacuticas

Pesada y dispensacin

La pesada y la dispensacin de slidos y lquidos son actividadesmuy comunes en toda la industria farmacutica (Gennaro 1990).Por lo general, los trabajadores dispensan los materiales vaciandoa mano los slidos y vertiendo o bombeando los lquidos. Lapesada y la dispensacin se realizan a menudo en un almacndurante la produccin de productos qumicos o en una farmaciadurante la preparacin de formas galnicas. La probabilidad de

vertidos, fugas y emisiones en el curso de estas operaciones hace

necesaria la adopcin de medidas de control en el lugar detrabajo. La pesada y la dispensacin deben realizarse en un reade trabajo separada fsicamente con buena ventilacin de dilu-cin. Las superficies de trabajo en las reas donde se pesan y

dispensan los materiales deben ser lisas y hermticas, de formaque permitan una limpieza adecuada. La VAL con campanas deextraccin lateral o posterior previenen la liberacin de contami-nantes atmosfricos cuando se pesan y dispensan slidos pulvuru-lentos o lquidos voltiles (Cole 1990). La pesada y dispensacinde materiales altamente txicos puede requerir medidas decontrol adicional. como campanas de ventilacin laminar odispositivos de aislamiento (p. ej., cajas o bolsas de manipulacincon guantes) (Naumann y cols. 1996).

Carga y descarga de slidos y lquidos

Los slidos y lquidos se cargan y descargan con frecuencia de losrecipientes y equipos en las operaciones de fabricacin farmacu-tica (Gennaro 1990). Estas operaciones se realizan a menudomanualmente; no obstante se utilizan tambin otros mtodos(p. ej., gravedad, sistemas de transferencia mecnicos o neum-ticos). Un equipo de procesado confinado, los sistemas de transfe-rencia y los controles tcnicos previenen las exposiciones de lostrabajadores durante la carga y descarga de materiales altamentepeligrosos. La carga por gravedad desde recipientes cerrados y lossistemas de vaco, presin y bombeo eliminan emisiones fugitivasdurante las operaciones de carga y descarga. La VAL conentradas laterales captura polvos y vapores fugitivos liberados enlos puntos de transferencia abierta.

Separaciones de lquidos

Los lquidos se separan sobre la base de sus propiedades fsicas(p. ej., densidad, solubilidad y miscibilidad) (Kroschwitz 1992). Engeneral se realizan separaciones de lquidos durante la produc-cin de productos qumicos a granel y las operaciones de fabrica-cin farmacutica. Los lquidos peligrosos se deben transferir,procesar y separar en recipientes cerrados y sistemas de tuberaspara reducir las exposiciones de los trabajadores a los vertidos delquidos y vapores del aire. Cerca de las operaciones de transfe-rencia, procesado o separacin de lquidos se deben disponercoliriros y duchas de seguridad. Si se utilizan lquidos inflamablesson necesarias medidas de control de vertidos y prevencin yproteccin contra incendios y explosiones.

Transferencia de lquidos

A menudo se transfieren lquidos entre los recipientes de almace-namiento, contenedores y equipo de procesado en el curso de lasoperaciones de fabricacin farmacutica. Idealmente, las instala-ciones y procesos de fabricacin estn diseados para minimizarla necesidad de transferir materiales peligrosos, disminuyendo deesta forma la posibilidad de vertidos y exposiciones. Se puedentransferir lquidos entre los recipientes y los equipos del proceso atravs de estaciones de admisin, reas dotadas de bridas de tubosmuy prximas (Kroschwitz 1992). Esto permite realizar cone-xiones temporales entre los sistemas de conduccin. En las esta-ciones de admisin se pueden producir vertidos, fugas y emisionesde vapor; por lo tanto se necesitan juntas adecuadas y selladoshermticos en mangueras y tuberas para prevenir la contamina-cin medioambiental y las emisiones en el lugar de trabajo. Lossistemas de drenaje con tanques o sumideros cerrados capturanlos lquidos vertidos, que pueden as ser recuperados. Cuando setransfieren grandes volmenes de lquido se prefieren recipientes

y contenedores cerrados y sistemas de tuberas. Se deben adoptarprecauciones especiales cuando se utilizan gases inertes parapresurizar las lneas de transferencia o el equipo de procesado, yaque esto puede aumentar la liberacin de compuestos orgnicos

voltiles (COV) y contaminantes atmosfricos peligrosos. El

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reciclado o condensacin de los gases y vapores de ventilacinreduce la contaminacin del aire.

Filtracin

Durante las operaciones de filtracin se separan slidos ylquidos. Los filtros tienen distintos diseos y caractersticas,

variando el confinamiento y el control de lquidos y vapores(Kroschwitz 1992: Perry 1984). Cuando se utilizan filtros abiertospara materiales peligrosos, los trabajadores pueden estarexpuestos a lquidos, slidos hmedos, vapores y aerosolesdurante las operaciones de carga y descarga. Se puede utilizarequipo cerrado de procesado para filtrar materiales altamentepeligrosos, reducir las emisiones de vapor y prevenir las exposi-ciones (vase Figura 79.9). La filtracin se debe realizar en reascon control de vertidos y buena dilucin y VAL. Se puedeneliminar los vapores de disolventes voltiles mediante salidas enlos equipos cerrados, controlndose mediante dispositivos deemisin de aire (p. ej., condensadores, purificadores, adsorbentes).

Composicin

En las operaciones de composicin se mezclan slidos y lquidospara producir soluciones, suspensiones, jarabes, pomadas ypastas. Se recomienda el empleo de equipos de procesado confi-nados y de sistemas de transferencia cuando se utilizan materialesaltamente peligrosos (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Los agentesamortiguadores, detergentes y germicidas que actan comoneutralizantes, limpiadores y biocidas pueden ser peligrosos paralos trabajadores. Los colirios y las duchas de seguridad reducenlas lesiones si los trabajadores entran en contacto accidental-mente con sustancias corrosivas o irritantes. Las superficieshmedas de las reas de composicin exigen la proteccin de lospeligros elctricos de los equipos y servicios. El vapor y el aguacaliente plantean riesgos trmicos durante las actividadesde composicin y limpieza. Las lesiones de los trabajadoresdebido a quemaduras y cadas se previenen instalando aisla-mientos sobre las superficies calientes y manteniendo suelos secosantideslizantes.

Granulacin

Se granulan slidos secos y hmedos para modificar sus propie-dades fsicas. Los granuladores tienen distintos diseos y caracte-rsticas con confinamiento y control variables de los riesgosmecnicos y los polvos y vapores transportados por el aire(Perry 1984; Swarbick y Boylan 1996). Los granuladores cerrados

pueden ventilarse hacia dispositivos de control de aire, reducin-dose as las emisiones de vapores de disolventes o de polvos allugar de trabajo y atmsfera (vase Figura 79.10). Durante lacarga y descarga de los granuladores la manipulacin del mate-rial puede ser problemtica. El equipo mecnico (p. ej., plata-formas elevadas, mesas elevadoras y gatos) sirve de ayuda en larealizacin de las tareas manuales pesadas. Se necesitan colirios yduchas de seguridad si los trabajadores entran en contacto acci-dentalmente con disolventes o polvos irritantes.

Secado

Se secan slidos humedecidos con agua o disolventes durantemuchas operaciones de fabricacin farmacutica. Los secadorestienen distintos diseos y caractersticas con confinamiento ycontrol variables de vapores y polvos (vase Figura 79.11). Los

vapores de disolventes inflamables y los polvos explosivos trans-portados por el aire pueden crear atmsferas inflamables o explo-sivas; la ventilacin de seguridad contra explosiones esparticularmente importante en los secadores confinados. La dilu-cin y la VAL reducen el riesgo de incendios o explosiones,adems de controlar las exposiciones de los trabajadores a los

vapores de disolventes cuando se manipulan tortas hmedas, o alos polvos transportados por el aire al descargar los productos

secos. La carga o descarga de bandejas, recipientes o contene-dores de secadores implica la manipulacin de materiales pesados(vase Figura 79.12). En estas tareas manuales se utilizan equiposmecnicos (p. ej., gatos de tambor, elevadores y plataformas detrabajo). Se debe disponer de colirios y duchas de seguridadprximos al lugar de trabajo para el caso de accidente de lostrabajadores que entren en contacto con disolventes y polvos.

Molturacin

Se muelen slidos secos para modificar las caractersticas de suspartculas y producir polvos de flujo libre. Los molinos tienendistintos diseos y caractersticas, con confinamiento y control

variables de los riesgos mecnicos y los polvos transportados porel aire (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Antes de moler los mate-riales, se deben revisar y ensayar sus propiedades fsicas y riesgos.

Las medidas de prevencin y proteccin contra las explosionesimplican la instalacin de equipos y servicios elctricos estancos

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Figura 79.9 Filtro.

Figura 79.10 Granulador de vapor.


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al polvo, la conexin a tierra de los equipos y accesorios paraeliminar las descargas electrostticas, la instalacin de vlvulas deseguridad en los molinos cerrados, y la construccin de panelesde seguridad contra explosiones en las paredes. Estas medidaspueden ser necesarias debido a la explosividad de algunos princi-pios activos y excipientes, las altas concentraciones de polvo y las

energas asociadas a las operaciones de molturacin.

Mezclado

Se mezclan slidos secos para producir mezclas homogneas. Losmezcladores tienen distintos diseos y caractersticas, con confi-namiento y control variables de los riesgos mecnicos y los polvostransportados por el aire (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Los

trabajadores pueden quedar expuestos a principios activos, exci-pientes y mezclas al cargar y descargar el equipo de mezcla. LaVAL con entradas laterales reduce las emisiones fugitivas depolvo durante el mezclado. Puede ser necesaria la manipulacin

de material pesado cuando se cargan y descargan slidos de losmezcladores. El equipo mecnico (p. ej., plataformas de trabajo,montacargas y gatos de tambor y bandeja) reduce el trabajo fsiconecesario para la manipulacin de material pesado.

Compresin

Se comprimen slidos secos, o bien se golpean para compac-tarlos, cambiando las propiedades de sus partculas. Los equiposde compresin tienen distintos diseos y caractersticas, conconfinamiento y control variables de los riesgos mecnicos y lospolvos transportados por el aire (Gennaro 1990; Swarbick yBoylan 1996), y graves riesgos mecnicos cuando se protegeninadecuadamente. La compresin y el golpeo producen asimismoaltos niveles de ruido. El cierre de las fuentes de impacto, el aisla-miento del equipo vibrante, la rotacin de los trabajadores y eluso de dispositivos de proteccin auditiva (p. ej., tapones para losodos) reducen el impacto de las exposiciones al ruido.

Fabricacin de formas galnicas slidas

Las formas galnicas orales ms frecuentes son los comprimidos ylas cpsulas. Los comprimidos contienen mezclas de principiosactivos y excipientes. Estos comprimidos pueden ser recubiertoscon mezclas de disolventes o soluciones acuosas, o no recubrirse.Las cpsulas llevan una cubierta de gelatina dura o blanda. Las

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INDUSTRIAS QUIMICAS


ICA

Figura 79.11 Secador rotativo vacio.

Figura 79.12 Autosecador de vaco.

Fuente: EPA 1993.

Figura 79.13 Mquina de comprimir con tolva decarga y recogida espiral de polvopara la recuperacin del producto.

GlattAirTechniques,

Inc.


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mquinas de comprimir (vase Figura 79.13), los aparatos derecubrimiento de comprimidos y las mquinas de llenado decpsulas tienen distintos diseos y caractersticas, con confina-miento y control variables de los riesgos mecnicos y los polvostransportados por el aire (Cole 1990). Durante el recubrimientopor rociado de los comprimidos, los trabajadores pueden estarexpuestos a vapores de disolventes. Los modernos aparatos derecubrimiento estn muy confinados; no obstante, se puedeinstalar VAL en recipientes antiguos y abiertos de recubrimientopara controlar los vapores fugitivos de disolvente. Los aparatos de

recubrimiento de comprimidos se pueden ventilar a dispositivosde emisin de aire para controlar los COV del proceso(vase Figura 79.14). Cuando sea posible, se utilizarn de nuevoen el proceso los disolventes recuperados o se sustituirn lasmezclas de disolventes por mezclas acuosas para el recubrimientode comprimidos. Las modernas mquinas de comprimir y dellenado de cpsulas estn encerradas en paneles interbloqueados,lo que reduce los riesgos de las piezas con movimiento rpido, losniveles altos de ruido y las emisiones de polvo durante su opera-cin. Los dispositivos de proteccin auditiva pueden reducir laexposicin de los trabajadores al ruido durante las operaciones decompresin y encapsulado.

Fabricacin estril

Se fabrican productos estriles en plantas de fabricacin farma-

cutica con diseo modular (vase Figura 79.15), lugares detrabajo limpios y superficies limpias de equipos, y sistemas de

ventilacin con filtros de aire particulado de alta eficacia (HEPA)(Cole 1990; Gennaro 1990). Los principios y prcticas quecontrolan la contaminacin en la fabricacin de lquidos estrilesson similares a los de la industria microelectrnica. Los trabaja-dores llevan ropa protectora frente a los productos contami-nantes. Las tcnicas farmacuticas estriles para controlar lacontaminacin implican la liofilizacin de los productos, elempleo de germicidas lquidos y gases esterilizantes, la instalacinde ventilacin de flujo laminar, el aislamiento de mdulos conpresiones diferenciales de aire y el confinamiento de los equiposde fabricacin y llenado.

Los germicidas txicos (p. ej., formaldehdo y glutaraldehdo)y los gases esterilizantes (p. ej., xido de etileno) presentan

riesgos qumicos. Cuando sea posible, se seleccionarn agentesmenos peligrosos (p. ej., alcoholes, compuestos de amonio). Las

materias primas y los equipos se pueden esterilizar por vapor aalta presin o gases txicos (p. ej., mezclas de gases con xido deetileno diluido) (Swarbick y Boylan 1996). Se pueden situar reci-pientes de esterilizacin en reas separadas con sistemas de

instrumentos y control remotos, aire no recirculado y VAL paraextraer las emisiones de gases txicos. Los trabajadores debernrecibir formacin sobre procedimientos normalizados detrabajo, prcticas seguras de trabajo y respuestas de emergenciaadecuadas. Las cmaras de esterilizacin por gases se debenevacuar completamente al vaco y purgar con aire para mini-mizar las emisiones al lugar de trabajo antes de retirar los art-culos esterilizados. Las emisiones de gases procedentes de lascmaras de esterilizacin se pueden eliminar a dispositivos decontrol de aire (p. ej., adsorcin en carbn o convertidores cata-lticos) para reducir las emisiones atmosfricas. En el segui-miento de la higiene industrial se miden las exposiciones de lostrabajadores a germicidas qumicos y gases esterilizantes, contri-buyendo a evaluar la adecuacin de las medidas de control. Losriesgos para la seguridad proceden del vapor a alta presin y el

agua caliente, las piezas mviles de las mquinas en los instru-mentos de lavado, llenado, encapsulado y envasado, los nivelesaltos de ruido y las actividades manuales repetitivas.

Actividades de limpieza y mantenimiento

Durante la limpieza, reparacin y mantenimiento de los equipos,servicios y reas de trabajo se realizan tareas no rutinarias. Losriesgos que surgen durante estas actividades son pocos, peroamenazan siempre la salud y la seguridad. El lugar de trabajo ylas superficies del equipo pueden estar contaminados por mate-riales peligrosos y principios activos, por lo que se requiere sulimpieza previa. Esta se realiza lavando o recogiendo los lquidos

y barriendo o aspirando los polvos. No se recomienda el barridoen seco ni la aspiracin de slidos con aire comprimido, ya queimplican la exposicin a polvos transportados por el aire.

El fregado en hmedo y la aspiracin reducen las exposiciones delos trabajadores a los polvos durante la limpieza. Puede ser nece-sario el empleo de limpiadores de vaco con filtros HEPA allimpiar sustancias peligrosas y frmacos de alta actividad. En lossistemas de vaco para polvos explosivos se requieren equiposresistentes a explosiones y materiales conductores. Los colirios, lasduchas de seguridad y el EPP reducen el efecto del contacto acci-dental de los trabajadores con detergentes corrosivos e irritantes ylquidos limpiadores.

Antes de la revisin, reparacin o mantenimiento de losequipos y servicios puede ser necesario liberar o controlar la

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Figura 79.14 Mquina de recubrimiento decomprimidos.

Fuente: Perry 1984.

Figura 79.15 Diagrama de una instalacin defabricacin de lquidos estriles.


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energa mecnica, elctrica, neumtica o trmica. Es posible quetrabajadores subcontratados realicen actividades especiales deproduccin e ingeniera en las plantas farmacuticas sin unaformacin adecuada sobre seguridad. Es importante una super-

visin cuidadosa de estos trabajadores, de forma que noinfrinjan las normas de seguridad ni realicen trabajos que provo-quen incendios, explosiones u otros riesgos graves para lasalud y la seguridad. Se han de impartir programas especiales deseguridad a los subcontratistas cuando se trabaje con mate-riales (p. ej., txicos, reactivos, inflamables o explosivos) yprocesos (p. ej., exotrmicos o de alta presin) altamente peli-grosos en las instalaciones de fabricacin de productos farma-cuticos a granel y formas galnicas.

Acondicionamiento

Las operaciones de acondicionamiento farmacutico se realizancon una serie de mquinas integradas y tareas manuales repeti-tivas (Gennaro 1990; Swarbick y Boylan 1996). Las formas gal-nicas terminadas se acondicionan en distintos tipos de recipientes

(p. ej., frascos de vidrio o plstico, blisters de aluminio, bolsas osobres, tubos y viales estriles). Los aparatos llenan, tapan,etiquetan, embalan en cajas de cartn y acondicionan losproductos terminados en recipientes para el transporte. La proxi-midad del trabajador a los equipos de acondicionamientorequiere la instalacin de protecciones de barrera en las piezasmviles de las mquinas, en los interruptores de control accesibles

y en los cables de parada de emergencia, as como la formacinde los trabajadores sobre los riesgos de la maquinaria y prcticasseguras de trabajo. El cierre y el aislamiento del equipo reducenlos niveles de vibraciones y ruidos. El uso de dispositivos deproteccin auditiva (p. ej., tapones para los odos) reduce lasexposiciones a los ruidos. Un buen diseo industrial promuevela productividad, la comodidad y la seguridad de los trabajadoresconsiderando los riesgos ergonmicos originados por las

malas posturas, la manipulacin del material y las tareas muyrepetitivas.

Operaciones en los laboratorios

En la industria farmacutica se realizan diversas operaciones enlos laboratorios. Puede haber riesgos biolgicos, qumicos yfsicos, en funcin de los agentes, operaciones, equipos y prcticasde trabajo aplicados. Existen diferencias fundamentales entre loslaboratorios que llevan a cabo investigacin cientfica y desarrollode productos y procesos y los que evalan las actividades decontrol y garanta de calidad (Swarbick y Boylan 1996). Lostrabajadores de los laboratorios orientan su investigacin cient-fica al descubrimiento de principios activos, el desarrollo deprocesos de fabricacin para productos qumicos a granel yformas galnicas o el anlisis de materias primas, productos inter-

medios y productos terminados. Las actividades de los laborato-rios se deben evaluar individualmente, aunque en muchasocasiones se aplican las buenas prcticas de laboratorio (NationalResearch Council 1981). La definicin clara de las responsabili-dades, la formacin y la informacin, las prcticas seguras detrabajo, las medidas de control y los planes de respuesta de emer-gencia son medios importantes para controlar con eficacia losriesgos para el medio ambiente, la salud y la seguridad.

Los riesgos para la salud y la seguridad derivados de los mate-riales inflamables y txicos se reducen minimizando sus existen-cias en laboratorios y almacenndolos en salas separadas.Se pueden realizar ensayos y operaciones de laboratorio queemitan contaminantes atmosfricos en campanas extractoras,con objeto de proteger a los trabajadores. Las campanas deseguridad biolgica suministran un flujo laminar descendente y

hacia dentro, previniendo la emisin de microorganismos(Gennaro 1990; Swarbick y Boylan 1996). La formacin y la

informacin al trabajador describen los riesgos del trabajo en ellaboratorio, las prcticas seguras de trabajo y las respuestas deemergencia adecuadas a incendios y vertidos. No se debenconsumir alimentos ni bebidas en el recinto del laboratorio.

La seguridad de ste aumenta si se pide a los supervisores queaprueben y dirijan las operaciones altamente peligrosas.Las buenas prcticas de laboratorio separan, tratan y eliminanlos residuos biolgicos y qumicos. Con frecuencia se certifican ycomprueban los riesgos fsicos (p. ej., fuentes de radiacin y deenerga electromagntica) conforme a reglamentos especficos.

Riesgos generales para la salud y la seguridad

Ergonoma y manipulacin del materialLos materiales transportados, almacenados, manipulados, proce-sados y envasados en la industria farmacutica varan desdegrandes cantidades de materias primas a pequeos envasescon productos farmacuticos. Las materias primas para los

productos qumicos a granel se transportan en grandes contene-dores (p. ej., camiones cisterna, vagones), tambores de metal yfibra, papel reforzado y bolsas de plstico. En la industria farma-cutica se utilizan cantidades menores de materias primas, debidoa la escala reducida de las operaciones. Se utilizan diversos dispo-sitivos de manipulacin del material (p. ej., carretillas elevadoras,paletas, montacargas de vaco y gatos de tambor) para la manipu-lacin del material durante las operaciones de produccin

y almacenamiento. Pueden producirse riesgos ergonmicos aldesplazar materiales y equipos sin disponer de dichos aparatos.Las buenas prcticas de ingeniera industrial y de gestin de lasinstalaciones reducen las lesiones causadas por la manipulacindel material mejorando el diseo y las caractersticas del equipo

y el lugar de trabajo y disminuyendo el tamao y peso delos contenedores (Cole 1990). Las medidas de control tcnico

(p. ej., diseo ergonmico de herramientas, materiales y equipo)y administrativo (p. ej., rotacin de los trabajadores, formacin)reducen los riesgos de traumatismos durante las operacionesrepetitivas de produccin y envasado.

Proteccin de las mquinas y control de la energa peligrosaLas piezas mviles sin proteccin de los equipos de fabricacin yenvasado farmacuticos presentan riesgos mecnicos. Lospuntos de choque y contacto expuestos de los equipos abiertospueden causar lesiones graves. Los riesgos mecnicos sonmayores debido al nmero y a la variedad del diseo de losequipos, a la masificacin en el lugar de trabajo y a las frecuentesinteracciones entre trabajadores y equipo. Las protecciones debloqueo, los interruptores de control, los dispositivos de paradade emergencia y la formacin de los operarios son medios impor-

tantes de reduccin de los riesgos mecnicos. El pelo suelto,la ropa de manga larga, las joyas u otros objetos pueden quedaratrapados en el equipo. La inspeccin de rutina y las actividadesde reparacin identifican y controlan los riesgos mecnicosdurante las operaciones de produccin y envasado. Se debeliberar o controlar la energa peligrosa elctrica, neumtica ytrmica antes de trabajar con el equipo y los servicios activos.Los trabajadores se protegen de las fuentes de energa peligrosaaplicando procedimientos de bloqueo/cierre.

Exposiciones al ruidoLos equipos y servicios de fabricacin (p. ej., aire comprimido,fuentes de vaco y sistemas de ventilacin) pueden generar altosniveles de ruido. Debido al diseo en mdulos cerrados de loslugares de trabajo, los trabajadores se encuentran a menudo

prximos a las mquinas durante las operaciones de fabricacin yenvasado. De hecho, observan e interactan con el equipo de

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produccin y envasado, aumentando de esta forma su exposicinal ruido. Los mtodos de ingeniera reducen los niveles de ruidomodificando, cerrando y amortiguando las fuentes de ruido.La rotacin de los trabajadores y el uso de dispositivos de protec-

cin auditiva (p. ej., tapones para los odos) reducen la exposicinindividual a altos niveles de ruido. Los programas de conserva-cin de la audicin identifican las fuentes de ruido, reducen losniveles de sonido en los lugares de trabajo y forman a los trabaja-dores acerca de los riesgos de la exposicin al ruido y el usoadecuado de dispositivos de proteccin auditiva. El control delruido y el seguimiento mdico (p. ej., con audiometras) evalanlas exposiciones del trabajador al ruido y las prdidas de audicinresultantes. Esto ayuda a identificar los problemas de ruido y aevaluar la adecuacin de las medidas correctoras.

Exposiciones a vapores de disolventes y frmacos potentesLa exposicin de los trabajadores a vapores txicos de disolventes

y frmacos potentes, como los polvos transportados por el aire,puede ser objeto de preocupacin. Esta exposicin se puede

producir durante distintas operaciones de fabricacin, que nece-sitan ser identificadas, evaluadas y controladas para garantizar laproteccin de los trabajadores. Los controles tcnicos son losmedios de control preferidos, debido a su eficacia y fiabilidad(Cole 1990; Naumann y cols. 1996). Los equipos cerrados deprocesado y los sistemas de manipulacin de materiales previenenlas exposiciones de los trabajadores, mientras que la VAL y elEEP sirven de medidas complementarias. Es necesario aumentarel confinamiento de las instalaciones y del proceso para controlarlos disolventes altamente txicos (p. ej., benceno, hidrocarburosclorados, cetonas) y los compuestos potentes, y el uso de respira-dores de presin positiva (p. ej., de purificacin por corriente deaire y admisin de aire) y de EPP cuando se manipulan yprocesan disolventes muy txicos y frmacos potentes. Son preo-cupantes las operaciones en las que se generan altos niveles de

vapores de disolventes (p. ej., composicin, granulacin y recubri-miento de comprimidos) y polvos (p. ej., secado, molturacin

y mezclado). Las salas estanco y de duchas, las prcticas dedescontaminacin y las buenas prcticas sanitarias (p. ej., lavado

y duchas) son necesarias para prevenir o minimizar los efectos delas exposiciones de los trabajadores dentro y fuera del lugar detrabajo.

Gestin de seguridad de los procesosEn la industria farmacutica se aplican programas de seguridadde los procesos debido a la complejidad de la qumica, la peligro-sidad de los materiales y las operaciones en la fabricacin deproductos qumicos a granel (Crowl y Louvar 1990). En ocasionesse utilizan materiales y procesos altamente peligrosos en reac-ciones de sntesis orgnica en varias etapas para producir el prin-

cipio activo deseado. Deben evaluarse la termodinmica y lacintica de estas reacciones qumicas, ya que pueden participarmateriales altamente txicos y reactivos y compuestos lacrim-genos e inflamables o explosivos. La gestin de la seguridad de losprocesos implica la realizacin de ensayos de los riesgos fsicos delos materiales y reacciones, la organizacin de estudios de anlisisde riesgos para revisar la qumica del proceso y las prcticastcnicas, el examen del mantenimiento preventivo y la integridadmecnica del equipo y servicios del proceso, la formacin de lostrabajadores y la elaboracin de instrucciones de trabajo y proce-dimientos de respuesta de emergencia. Las caractersticastcnicas especiales para la seguridad del proceso incluyen la selec-cin de recipientes a presin adecuados, los sistemas de aisla-miento y supresin y la ventilacin de seguridad para amortiguarla presin con tanques de captacin. Las prcticas de gestin de

la seguridad de los procesos son similares en las industrias farma-cutica y qumica cuando se fabrican productos farmacuticos

como productos qumicos orgnicos (Crowl y Louvar 1990;Kroschwitz 1992).

Aspectos medioambientales

Cada uno de los procesos de fabricacin farmacutica tienesus propios aspectos medioambientales, que se discuten acontinuacin.

FermentacinLa fermentacin genera grandes volmenes de residuos slidosque contienen micelios y tortas de filtro (EPA 1995; Theodore yMcGuinn 1992). Las tortas de filtro contienen micelios, mediosfiltrantes y cantidades pequeas de nutrientes, productos interme-dios y residuos. Estos residuos slidos no son peligrosos, peropueden contener disolventes y pequeas cantidades de productosqumicos residuales, en funcin de la qumica especfica delproceso de fermentacin. Se pueden producir problemasmedioambientales si los lotes de fermentacin son infectados porun fago viral que ataque los microorganismos en el proceso defermentacin. Aunque las infecciones por fagos son pocofrecuentes, crean un problema medioambiental significativo algenerar grandes cantidades de caldo residual.

El caldo de fermentacin utilizado contiene azcares, almi-dones, protenas, nitrgeno, fosfatos y otros nutrientes condemanda bioqumica de oxgeno (DBO), demanda qumica deoxgeno (DQO) y slidos totales suspendidos (STS) altos y

valores de pH entre 4 y 8. Se pueden tratar los caldosde fermentacin mediante sistemas microbiolgicos de aguasresiduales despus de homogeneizar el efluente para promoverla operacin estable del sistema de tratamiento. El vapor

y pequeas cantidades de productos qumicos industriales(p. ej., fenoles, detergentes y desinfectantes) mantienen la esteri-lidad del equipo y de los productos durante la fermentacin.

Se extraen grandes volmenes de aire hmedo de los fermenta-dores que contiene dixido de carbono y olores que se puedentratar antes de su emisin a la atmsfera.

Sntesis orgnicaLos residuos procedentes de la sntesis qumica son complejosdebido a la variedad de materiales, reacciones y operaciones peli-grosas (Kroschwitz 1992; Theodore y McGuinn 1992). Losprocesos de sntesis orgnica pueden generar cidos, bases, licoresacuosos o de disolventes, cianuros y residuos metlicos en formalquida o de suspensin. Los residuos slidos pueden incluirtortas de filtro con sales inorgnicas, subproductos orgnicos ycomplejos metlicos. Los disolventes residuales de la sntesis org-nica se recuperan por destilacin y extraccin. De esta forma sepueden reutilizar en otros procesos y se reduce el volumen de

residuos lquidos peligrosos a eliminar. Los residuos de la destila-cin (residuos de alambique) requieren un tratamiento antes desu eliminacin. Uno de los sistemas tpicos de tratamiento esel burbujeo de vapor para eliminar los disolventes, seguido deltratamiento microbiolgico de otras sustancias orgnicas. Sedeben controlar las emisiones de sustancias voltiles orgnicas

y peligrosas durante las operaciones de sntesis orgnicamediante dispositivos de control de la contaminacin del aire(p. ej., condensadores, purificadores, impactadores venturi).

El agua residual de las operaciones de sntesis puede contenerlicores acuosos, aguas de lavado, descargas de bombas, purifica-dores y sistemas de refrigeracin, y fugas y vertidos (EPA 1995);esto es, muchas sustancias orgnicas e inorgnicas con distintascomposiciones qumicas, toxicidad y biodegradabilidad. En lasaguas madre acuosas de cristalizaciones y aguas de lavado de las

extracciones y de la limpieza del equipo pueden estar presentescantidades traza de materias primas, disolventes y subproductos.

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Estas aguas residuales contienen DBO, DQO y STS altos, conacidez o alcalinidad variables y valores de pH de 1 a 11.

Extraccin biolgica y natural

Las materias primas y los disolventes utilizados, las aguas delavado y los vertidos son las fuentes principales de residuos slidosy lquidos (Theodore y MacGuinn 1992). En estos flujos resi-duales pueden estar presentes como residuos productos qumicosorgnicos e inorgnicos. En general, las aguas residuales tienenDBO, DQO y STS bajos, con valores de pH entre 6 y 8.

Fabricacin de formas galnicasLa fabricacin de formas galnicas genera residuos slidos ylquidos durante la limpieza y la esterilizacin, y a partir de fugas,

vertidos y productos rechazados (Theodore y McGuinn 1992).Las operaciones de secado, molturacin y mezclado generanemisiones de polvo atmosfrico, que pueden ser controladas yrecicladas a la fabricacin de formas galnicas; no obstante, lasprcticas de control de calidad pueden prevenirlo si estn

presentes otros residuos. Cuando se utilizan disolventes durante lagranulacin hmeda, la composicin y el recubrimiento de loscomprimidos, se pueden liberar COV y contaminantes atmosf-ricos peligrosos a la atmsfera o en el lugar de trabajo comoemisiones del proceso o fugas. Las aguas residuales puedencontener sales inorgnicas, azcares, jarabes y trazas de princi-pios activos y en general tienen DBO, DQO y STS bajos, con

valores de pH neutros. Algunos frmacos antiparasitarios oantiinfecciosos para humanos y animales pueden ser txicos paralos organismos acuticos, siendo necesario un tratamiento espe-cial de los residuos lquidos.

Prevencin de la contaminacin medioambiental

Minimizacin de los residuos y prevencin de la contaminacin

Las buenas prcticas tcnicas y administrativas minimizan elimpacto medioambiental de la produccin de productos qumicosa granel y las operaciones de fabricacin farmacutica. Paraprevenir la polucin se modifican los procesos y equipos, se reci-clan y recuperan los materiales y se mantienen buenas prcticasde servicio y trabajo (Theodore y McGuinn 1992). Estas activi-dades estimulan la gestin de los aspectos medioambientales, ascomo la salud y la seguridad

procesos farmacéuticos

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