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Probandeninformation Gesamtstudie Netzwerk Dominant vererbter Alzheimer (DIAN)

Version vom 30.03.2016 Seite 1 von 25

PROBANDENINFORMATION ZUR DIAN-STUDIE

Studientitel: Netzwerk dominant vererbte Alzheimer-Krankheit (engl. Dominantly Inherited Alzheimer Network; kurz DIAN)

Studienregister: ClinicalTrials.gov: NCT00869817

Dokument Nummer: 004 (Patienteninformation Gesamtstudie)

Fassung: Abänderung 5 (engl. amendment 5) vom 17.08.2015

Leitung der Studie:

Randall J. Bateman, MD Department of Neurology at Washington University School of Medicine in St. Louis USA

Auftraggeber (Sponsor) in Deutschland:

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) e.V. Holbeinstr. 13-15 53175 Bonn

Leiter der Studie in Tübingen:

Prof. Dr. Christoph Laske Studienleiter Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Standort Tübingen Calwer Straße 14 72076 Tübingen E-Mail: [email protected]

Prof. Dr. Mathias Jucker Sprecher DIAN Tübingen Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Otfried-Müller-Straße 27 72076 Tübingen E-Mail: [email protected]

Leiter der Studie in München:

Priv.-Doz. Dr. Johannes Levin Facharzt für Neurologie Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Standort München & Neurologische Klinik des Klinikums der Universität München Marchioninistr. 15 81377 München E-mail: [email protected]



1 EINFÜHRUNG

Sehr geehrte Damen und Herren,

Wir freuen uns über Ihr Interesse am Netzwerk dominant vererbte Alzheimer-Krankheit (engl. Dominantly Inherited Alzheimer Network, kurz DIAN). Die Studie wird in Deutschland durch das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen an den Standorten Tübingen und München durchgeführt. Damit Sie1 sich möglichst fundiert für oder gegen die Teilnahme an DIAN entscheiden können, möchten wir Ihnen in für Laien verständlicher Form Informationen zur DIAN-Studie an die Hand geben. Neben dieser Probandeninformation, die die DIAN-Studie in ihrer Gesamtheit darstellt, gibt es noch eine gesonderte Probandeninformation, die detailliert auf die Bildgebung im Rahmen von DIAN eingeht.

Die Probandeninformation ist zur Vorbereitung auf ein persönliches Gespräch mit Ihnen gedacht, in dem wir alle wichtigen Aspekte des Forschungsprojekts beleuchten und offene Fragen klären werden.

Sollten Sie sich

nach Lektüre der Probandeninformation,

dem Gespräch mit unserem Studienteam und

ausreichend Bedenkzeit

zu einer Teilnahme an DIAN entschließen, möchten wir Sie bitten, Ihre Zustimmung mit der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung zu dokumentieren. Sie erhalten jeweils eine Kopie der

Probandeninformation einschließlich der Notizen zum persönlichen Gespräch mit dem Studienarzt, der

Einwilligungserklärung sowie der

Versicherungsunterlagen

für Ihre Unterlagen. Ihre Kopien sollten Sie zumindest für die Dauer der Studie aufbewahren: sie beinhalten u.a. wichtige Kontaktadressen. Die Versicherungsunterlagen heben Sie bitte unbedingt auch darüber hinaus auf.

2 ZIEL DER STUDIE

Wir haben Sie zur Teilnahme an DIAN eingeladen, da bei Ihren Eltern oder einem Geschwister eine dominant vererbbare Form der Alzheimer-Erkrankung (engl. Autosomal Dominant Alzheimer Disease, kurz ADAD) nachgewiesen wurde. Diese sehr seltene Variante der Alzheimer-Krankheit (<1% der Alzheimerfälle) entsteht durch Mutationen im sogenannten Amyloid-Vorläufer-Eiweiß (engl. Amyloid Precursor

1 In dieser Probandeninformation und Einwilligungserklärung bezieht „Sie" sich immer auf den potentiellen Teilnehmer an der Studie



Protein, kurz oder den molekularen Scheren ("Proteasen"), die an dessen Verarbeitung beteiligt sind: den sogenannten Präsenilinen (PSEN1 und PSEN2). Kinder von Mutationsträgern erben die Erkrankung unabhängig vom Geschlecht mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% ("autosomal dominanter" Erbgang). Mutationsträger entwickeln nach heutiger Kenntnis mit Sicherheit eine Alzheimer-Krankheit (100% Penetranz). Wichtig: Für die Teilnahme an DIAN ist es ohne Belang, ob Sie Mutationsträger sind oder nicht. Der Studienarzt darf ohnehin nicht wissen, ob Sie von einer Mutation betroffen sind! Damit wird verhindert, dass Studienbefunde von Vorurteilen beeinflusst bzw. unter einem bestimmten Blickwinkel erhoben werden ("Verblindung"). Im besten Fall kennen auch Sie Ihren eigenen genetischen Status nicht, damit auch eine Beeinflussung durch Sie selbst ausgeschlossen ist ("doppelte Verblindung").

Sollten Sie eine genetische Untersuchung wünschen, muss diese daher unabhängig von der Studie durchgeführt werden und die Ergebnisse dürfen auf keinen Fall dem DIAN Studienarzt mitgeteilt werden.

Zentrale Fragestellung

Nach aktuellem Wissensstand beginnt die erbliche Alzheimer-Krankheit (autosomal dominant Alzheimer´s disease - ADAD) bereits Jahre, wenn nicht gar Jahrzehnte vor dem Auftreten von Beschwerden wie z.B. Gedächtnisstörungen. Obwohl die Erkrankung in diesem Frühstadium noch unbemerkt bleibt, gibt es z.B. im Nervenwasser und Hirngewebe möglicherweise Eiweiße, die lange vor den ersten Beschwerden charakteristische Veränderungen aufweisen (sogenannte "Biomarker"). Unklar ist allerdings, zu welchem Zeitpunkt diese Veränderungen beim Menschen auftreten und wie sie sich über die Jahre entwickeln. Auch ist bisher unbekannt, welche Biomarker sich am besten für eine Frühdiagnose der Alzheimer-Krankheit eignen. Verlässliche Biomarker könnten entscheidend zum Verständnis des Krankheitsmechanismus beitragen. Auch die Wirksamkeit experimenteller Behandlungen lässt sich nur mit Hilfe von Biomarkern abschätzen. DIAN soll also helfen zwei zentrale Fragen zu beantworten:

Wie kann die ADAD im beschwerdefreien Frühstadium diagnostiziert werden?

Mit welchen Signalstoffen kann man den Schweregrad bzw. das Erkrankungsstadium der ADAD abschätzen?

Um die Antwort auf diese Fragen zu finden, werden die Nachfahren von Mutationsträgern möglichst lange vor Beginn einer etwaigen Erkrankung untersucht. Dabei hofft man Unterschiede zwischen Nachfahren, die die Mutation ererbt haben und Nachfahren ohne Mutation zu entdecken. Da das Erbrisiko 50% beträgt, ist zu erwarten, dass beide Gruppen in etwa gleich groß sind.

Um Unterschiede zwischen Mutationsträgern und Gesunden aufzudecken, werden z.B. Lebensgewohnheiten und Vorerkrankungen erfragt, Konzentration und Gedächtnis getestet, Blut- und Nervenwasserproben gesammelt und Bilder von Struktur und Stoffwechsel des Gehirns aufgenommen. Dabei liegt ein besonderes Augenmerk auf der Erfassung früher Krankheitsstadien, in denen in der Regel noch keine



Krankheitssymptome bestehen. Denn nach dem heutigen Kenntnisstand, müsste eine erfolgversprechende ursächliche Behandlung bereits in dieser Frühphase ansetzen.

Die im Rahmen von DIAN gewonnenen Proben (Blut, Nervenwasser etc.) werden zusammen mit den Daten der Probanden auf unbestimmte Zeit in einer Biobank in den USA eingelagert. Denn heute noch nicht zu bewältigende Rätsel können möglicherweise mit zukünftigen Untersuchungsmethoden gelöst werden, sofern auf entsprechende Proben zurückgegriffen werden kann.

Was ist DIAN?

DIAN ist ein internationales Netzwerk von Forschungseinrichtungen, die es sich zur Aufgabe gemacht haben, die dominant vererbbare Form der Alzheimer-Erkrankung (ADAD) mit einer multizentrischen (doppel)blinden kontrollierten prospektiven in Form einer longitudinalen multizentrischen Studie zu erforschen. Das Netzwerk wurde in den USA an der Washington Universität in St. Louis, Missouri gegründet und wird von dort aus koordiniert.

Derzeit (2015) gibt es weltweit 13 DIAN-Standorte: 7 in den USA, 1 in Großbritannien, 3 in Australien und zwei in Deutschland: Tübingen und München. Insgesamt sollen 600 Probanden an DIAN teilnehmen - eine Zahl, die nach statistischen Berechnungen notwendig ist, um die zentralen Fragestellungen von DIAN zuverlässig zu beantworten. In Deutschland sollen in Tübingen und München jeweils 30 Probanden für DIAN rekrutiert werden. An allen Standorten wird ein einheitliches Verfahren ("Studienprotokoll") eingehalten, um die Vergleichbarkeit zwischen den Standorten zu gewährleisten. Soweit möglich, werden sämtliche Auswertungen zentral in der Studienzentrale in St. Louis durchgeführt. Nur die Erhebung der Rohdaten erfolgt am jeweiligen Studienstandort.

Blind bedeutet, dass der Studienarzt nicht weiß, ob der untersuchte Proband Mutationsträger ist um Objektivität zu wahren. Kennt der Proband selbst seinen Status ebenfalls nicht, spricht man von doppelblind.

Kontrolliert bedeutet, dass die Studie mit einer Kontrollgruppe arbeitet: DIAN stellt den Mutationsträgern die gesunden Nachfahren als Kontrollgruppe gegenüber.

Prospektiv bedeutet, dass die Studie den Probanden in die Zukunft folgt. DIAN möchte die Studienteilnehmer über möglichst viele Jahre hinweg beobachten um Veränderungen im Laufe der Zeit zu erfassen. Man spricht von einer "longitudinalen" (der Länge nach) Datenerhebung.

Was ist das DZNE?

In Deutschland wird die DIAN-Studie vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) durchgeführt. Das DZNE (www.dzne.de) ist eine 2009 gegründete bundesweit agierende und staatlich geförderte Forschungseinrichtung deren Zentrale in Bonn ansässig ist und die der Helmholtz-Gemeinschaft angegliedert ist. Der Fokus des DZNE liegt auf sogenannter "translationaler Forschung", also Forschung, die Erkenntnisse aus den Grundlagenwissenschaften möglichst rasch in die praktische Anwendung bringen möchte.



Was ist neu?

Haben Sie bereits an DIAN teilgenommen? Dann möchten wir Ihnen hier stichpunktartig die wichtigsten Änderungen der Erweiterung 5 des Studienprotokolls (engl. Amendment 5) im Vergleich zur vorausgehenden Fassungen aufzeigen:

Visitenintervall ist jetzt einheitlich 2 Jahre

Art und Umfang der Blutproben wurden geändert: es werden nun u.a. sog. PAXgene Röhrchen verwendet, aus denen sich DNA und RNA gewinnen läßt und das abgenommene Blutvolumen wurde insgesamt erhöht. Hingegen wird kein Blutserum mehr abgenommen.

Weiße Blutzellen (Lymphozyten) im abgenommen Blut einzelner Probanden werden durch Behandlung mit einem Virus (EBV) behandelt, so dass sie unbegrenzt teilungsfähig sind. Dies ist für Untersuchungen der DNA-Reparatur aber auch für eine permanente DNA-/RNA-Quelle erforderlich.

Wir möchten Sie bitten einer Hautbiopsie zuzustimmen.

viele Daten werden aus der Obhut der Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) an die Washington Universität in St. Louis übernommen.

ein Teil der neuropsychologischen Daten wird nun zur Verarbeitung an die Firma Cogstate übermittelt.

Was ist anders als in anderen Ländern?

Das deutsche DIAN Studienprotokoll des DZNE weicht in folgendem Punkt vom Original ab:

Aufgrund deutscher Strahlenschutzbestimmungen werden weniger PET-Unter-suchungen durchgeführt.

3 WER KANN AN DER STUDIE TEILNEHMEN?

Die Voraussetzungen für eine Teilnahme an DIAN sind:

Das persönliche Risiko eine Mutation in APP, PSEN1 oder PSEN2 zu ererben beträgt 50%. Das ist wegen des autosomal dominanten Erbgangs gegeben, wenn ein Elternteil oder ein Geschwister von einer erblichen Alzheimer-Erkrankung betroffen ist. Die Mutation muss bei einem Ihrer Angehörigen nachgewiesen sein.

Vollendung des 18. Lebensjahres.

Einwilligungsfähigkeit zur Teilnahme an der Studie.

Einverständnis mit der Durchführung der in der Studie vorgesehenen Untersuchungen (hinsichtlich der Bildgebung wird Ihre Zustimmung mit Hilfe einer gesonderten Einverständniserklärung dokumentiert).

Ausreichende Kenntnisse der deutschen oder englischen Sprache.

Zur Durchführung einer Fremdanamnese muss eine nahe Bezugsperson, die den Studienteilnehmer gut kennt, bereit sein, Fragen zur geistigen Leistungsfähigkeit des Teilnehmers zu beantworten.



Bei Vorliegen der folgenden Bedingungen ist eine Teilnahme an der Studie nicht möglich:

Fehlende Einwilligungsfähigkeit zur Teilnahme an der Studie.

Bei Vorliegen der folgenden Bedingungen ist eine Teilnahme an einzelnen Untersuchungen der Studie nicht möglich:

Sie können nicht an der MRT-Untersuchung teilnehmen, falls eine der im Folgenden aufgeführten Bedingungen auf Sie zutrifft:

Sie tragen nicht entfernbare Metallteile im oder am Körper wie z.B.: Herzschrittmacher, Defibrillator, künstliche Herzklappen, Metallprothesen, implantierte magnetische Metallteile (Schrauben, Platten von Operationen), Spirale, Metallsplitter/Granatsplitter, feste Zahnspange, Insulinpumpe, Intraport.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Sie haben eine abnorme Temperaturempfindung (eingeschränkte oder erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Erwärmung des Körpers).

Sie haben eine Gehörerkrankung oder eine erhöhte Empfindlichkeit für laute Geräusche.

Sie leiden unter Platzangst.

4 VORGEHENSWEISE UND STUDIENTERMINE (VISITEN)

Studienunterlagen

Wir führen an ihrem jeweiligen DIAN Standort unabhängig von etwaigen Krankenakten eine vertrauliche Studienakte über Sie. Für diese Studienakte benötigen wir auch ggf. Informationen aus Ihren regulären Krankenunterlagen. Hierzu zählen beispielsweise bekannte Mutationen von Angehörigen und Familienstammbäume. Damit Informationen in die Studienakte aufgenommen werden können müssen Sie

ihre behandelnden Ärzte gegenüber dem DZNE von der ärztlichen Schweigepflicht entbinden und

der Übertragung von Informationen in Ihre Studienakte explizit zustimmen.

Beides ist Bestandteil der Einwilligungserklärung.

Freiwilligkeit

Einige der Fragen, die wir Ihnen stellen werden, sind persönlicher Natur. Sie müssen keine Frage beantworten, die Sie nicht beantworten möchten. Möglicherweise kommen Sie auch an Ihre Leistungsgrenzen oder werden müde, wenn Sie einige der Fragebögen ausfüllen oder andere Studienaktivitäten und Untersuchungen durchlaufen. Auch in diesem Fall müssen Sie die Befragung oder Studienaktivitäten nicht fortsetzen.



EINSCHLUSSUNTERSUCHUNG

(Dauer zirka 3 Stunden; Durchführung mindestens ein Tag vor der Ausgangsuntersuchung)

Wenn Sie die Teilnahme an dieser Studie in Erwägung ziehen, erfolgt zur Vorbereitung etwaiger Studienvisiten zuerst eine Einschlussuntersuchung. Zu diesem Termin laden wir Sie und eine Begleitperson, die Sie gut kennt, ein. Dieser Termin nimmt etwa 3 Stunden in Anspruch. Zunächst erfolgt die Überprüfung der Einwilligungsfähigkeit. Bei Zweifel an der Einwilligungsfähigkeit wird diese durch einen nicht unmittelbar an der Studie beteiligten Arzt überprüft. Nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung werden folgende Informationen erfasst:

Ausführliche Information über erbliche Alzheimer-Krankheit und die DIAN-Studie in einem persönlichen Gespräch.

Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien.

Ihre eigene und Ihre familiäre medizinische Vorgeschichte inklusive der Erhebung des Erkrankungsalters des Mutationsträgers.

Blutabnahme mit Bestimmung von Routineparametern um die Unbedenklichkeit einiger Studienuntersuchungen (z. B. Bildgebung, Nervenwasserpunktion, Hautbiopsie) sicher zu stellen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ergänzend ein

Schwangerschaftstest durchgeführt.

AUSGANGSUNTERSUCHUNG

(an drei Tagen)

Hat die Einschlussuntersuchung ergeben, dass Sie an weiterhin an DIAN teilnehmen können, werden Sie und eine Begleitperson, die Sie gut kennt, innerhalb von 30 Tagen (frühestens aber am Folgetag) nach Ihrer Einschlussuntersuchung zur Ausgangsuntersuchung, eingeladen. Die Ausgangsuntersuchung nimmt drei aufeinander folgende Tage in Anspruch. Sollte dies für Sie nicht möglich sein, kann diese Untersuchung auch auf verschiedene Termine innerhalb eines 12 Wochen-Fensters aufgeteilt werden. Wir erfassen dabei die folgenden Informationen bzw. führen folgende Probenentnahmen/Untersuchungen durch:

demographische Daten von Ihnen und der Begleitperson

Krankheitsgeschichte (Vorerkrankungen, Medikamente etc.)

Vitalparameter (u.a. Blutdruck, Puls, Temperatur, Körpergröße, Gewicht)

Körperliche Untersuchung (internistisch und neurologisch)

Fragebögen zur Messung von Denkvermögen, Erinnerungsvermögen, Stimmungen und Verhalten

Blutproben zur Bestimmung Ihres Erbgutes und einer Reihe von Biomarkern sowie zur Aufbewahrung für etwaige spätere Analysen. Aus einem Teil der Blutproben können vorbehaltlich Ihrer optionalen Zustimmung im „National Cell Repository for Alzheimer’s Disease“ (NCRAD) Zellkulturen angelegt, aus denen langfristig immer wieder frische Zellen für wissenschaftliche Experimente gewonnen werden können.



Nervenwasserpunktion zur Gewinnung von Nervenwasser zur Aufbewahrung für spätere Analysen (Durchführung nach der MRT-Untersuchung oder ≥ 24 Stunden vor der MRT-Untersuchung. Beachten Sie: Wir werden uns in den Tagen nach der Punktion telefonisch nach Ihrem Befinden erkundigen. Ziel ist die Erfassung und ggf. Behandlung von vereinzelt auftretenden vorübergehenden Beschwerden wie z.B. Kopfschmerzen).

Optional Durchführung einer Hautbiopsie zur Gewinnung von Bindegewebszellen („Fibroblasten“), aus denen Nervenzellen für weitere Untersuchungen gezüchtet werden können.

Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) des Gehirns (siehe gesonderter Aufklärungsbogen).

Erörterung der Einwilligung in eine feingewebliche Untersuchung nach dem Tod.

Nachdem die Ausgangsuntersuchung abgeschlossen ist, werden Sie gebeten, sich alle 2 Jahre zu Folgeuntersuchungen in Ihrem Studienzentrum vorzustellen. Abwechselnd hierzu werden wir in den dazwischenliegenden Jahren eine telefonische Befragung (Zwischenuntersuchung) bei Ihnen durchführen.

FOLGEUNTERSUCHUNGEN

(alle 2 Jahre, jeweils an drei Tagen)

Veränderungen bei der Einwilligungsfähigkeit

Sollten im Falle von zwischenzeitlich aufgetretenen Beschwerden bzw. dem Fortschreiten bereits bestehender Beeinträchtigungen Zweifel an der Einwilligungs-fähigkeit zur Teilnahme an der Studie aufgekommen sein, wird diese zunächst durch einen nicht unmittelbar an der Studie beteiligten Arzt überprüft. Sollte Ihre Einwilligungsfähigkeit zu einem bestimmten Zeitpunkt nicht mehr gegeben sein, wird eine erneute Einwilligung zu Ihrer Teilnahme an der Studie durch einen von Ihnen mit einer Vorsorgevollmacht versehene Person oder einem gerichtlich bestellten Betreuer eingeholt. Die Einwilligung richtet sich in diesem Fall nach Ihrem mutmaßlichen Willen, wobei natürlich auch die aktuelle Krankheitssituation berücksichtigt wird.

Für diesen Fall ist es hilfreich, wenn Sie bereits beim Eintritt in die Studie eine Vorsorgevollmacht formulieren, in der auf DIAN eingegangen wird.

Umfang der Folgeuntersuchungen

Die Folgeuntersuchungen entsprechen weitestgehend der Ausgangsuntersuchung. Ausnahmen hiervon bilden die Zellimmortalisierung (NCRAD) und die Hautbiopsie, die nur einmal durchgeführt werden. Für die Bildgebung gilt an den deutschen Studienstandorten mit Rücksicht auf die maximal zulässige Strahlenexposition Gesunder ein besonderes Vorgehen.

Besonderheit Positronen-Emissions-Tomographien (PET)

Um eine Strahlendosis, die nach heutigem Kenntnisstand als unbedenklich gilt, auf keinen Fall zu überschreiten, werden die PET-Untersuchungen in Deutschland nur bei der Ausgangsuntersuchung und an drei weiteren Folgeuntersuchungen durchgeführt.



Das heißt, es wird eventuell Folgeuntersuchungen geben, an denen keine PET-Untersuchungen durchgeführt werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1

Zeitpunkt PET-Untersuchungen

Ausgangsuntersuchung FDG-PET und PIB-PET

Intermitt. Folgeuntersuchung PIB-PET

Intermitt. Folgeuntersuchung PIB-PET

Erwartetes Ausbruchsalter der ADAD FDG-PET und PIB-PET

Das Vorgehen soll Ihnen an einem fiktiven Beispiel verdeutlicht werden: Bei einem 28-jährigen Studienteilnehmer mit einem erwarteten Erkrankungsalter von 46 Jahren würden an den folgenden Terminen PET-Untersuchungen durchgeführt werden (siehe Tabelle 2)

Tabelle 2

Alter (Jahre) Untersuchungen

28 Ausgangsuntersuchung einschl. FDG-PET und PIB-PET

30 Folgeuntersuchung


34 Folgeuntersuchung einschl. PIB-PET



40 Folgeuntersuchung einschl. PIB-PET



46 Folgeuntersuchung einschl. FDG-PET und PIB-PET

In die Planung der PET-Untersuchungen wird jedoch auch die zu erwartende verbleibende Studiendauer von DIAN in Deutschland mit einbezogen.

Dauer der Studienteilnahme insgesamt

Bei Vorliegen einer Genmutation, die eine dominant vererbbare Form der Alzheimer-Krankheit (ADAD) verursacht, ist nach heutigem Kenntnisstand in den meisten Fällen zu erwarten, dass die ADAD zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr mit Beschwerden in Erscheinung treten wird. Die individuelle Beobachtungszeit (Anzahl Folgeuntersuchungen) richtet sich nach Ihrem Eintrittsalter in die Studie und soll auch nach Auftreten von klinischen Symptomen fortgeführt werden. Insofern sind Beobachtungszeiträume von wenigen Jahren bis mehreren Jahrzehnten vorstellbar.

Nicht-Mutationsträger werden in dieser Beobachtungszeit normalerweise nicht an einer Alzheimer-Demenz erkranken, ab ≥5 Jahre nach dem erwarteten Erkrankungsalter



erhalten Probanden ohne Symptome nur jährliche telefonische Zwischenuntersuchungen. Weitere Untersuchungen im Studienzentrum sind bei dieser Gruppe nur vorgesehen, wenn Gedächtnis- oder Konzentrationsstörungen auftreten. Dennoch ist die Teilnahme von Nicht-Mutationsträgern als gesunde Kontrollgruppe an der Studie von großer Bedeutung: denn nur durch den Vergleich mit ihnen können die Veränderungen bei den Mutationsträgern erkannt werden.

ZWISCHENUNTERSUCHUNGEN

(zweijährlich telefonisch, zirka eine Stunde)

In den Jahren zwischen den zweijährlichen Untersuchungen im Studienzentrum finden telefonische Befragungen des Studienteilnehmers und einer engen Bezugsperson statt.

5 WIE WERDEN DIE EINZELNEN UNTERSUCHUNGEN DURCHGEFÜHRT?

Blutproben (zirka 15 Minuten)

Die geplante Einstichstelle - in der Regel in der Armbeuge oder am Unterarm - wird desinfiziert und über eine in einer Vene platzierte Kanüle werden ca. 75 Milliliter Blut in Untersuchungsröhrchen abgenommen. Nach Entfernung der Kanüle wird die Einstichstelle mit einem Tupfer und ggf. auch Pflaster versorgt. Für einen Teil der Blutuntersuchungen müssen Sie nüchtern sein.

Aus einem Teil der Proben wird ein beauftragtes Labor untersuchen, ob Ihre Gerinnungswerte eine Nervenwasserpunktion und/oder Hautbiopsie erlauben. Die Blutproben werden an das DIAN Coordinating Center in den USA verschickt und dort ausgewertet und gelagert. Es werden unter anderem folgende Fragestellungen untersucht:

Spiegeln sich die krankhaften Veränderungen im Verlauf einer ADAD in bestimmten Eiweißen (sogenannten "Biomarkern") wider? Beispiel: Beta-Amyloid als Frühzeichen für die Diagnose ADAD und Marker für das Fortschreiten der Erkrankung.

Liegt eine Mutation in den Genen APP, PSEN1 oder PSEN2 vor? Solche Mutationen verursachen bekanntermaßen eine dominant vererbte Form der Alzheimer-Krankheit.

Vorbehaltlich Ihrer optionalen Zustimmung wird ein Teil der Blutproben dazu verwendet in einer Biobank, dem „National Cell Repository for Alzheimer’s Disease“ (NCRAD), Zellkulturen anzulegen, aus denen immer wieder frische Zellen für wissenschaftliche Untersuchungen abgeschöpft werden können. Falls Sie einer Hautbiopsie zugestimmt haben, stellen diese Proben gemeinsam mit den entnommenen Bindegewebszellen ein unerschöpfliches Zell-Reservoir für die Forschung dar.



Die Blutproben werden auch unter dem Gesichtspunkt aufbewahrt, dass darin - wenn neue Erkenntnisse gesammelt werden - auch andere Parameter gemessen werden können, die heute womöglich noch gar nicht bekannt oder nicht messbar sind.

Lumbalpunktion (zirka 2 Stunden)

Über eine Lumbalpunktion (LP) wird Nervenwasser (sogenannter "Liquor") gewonnen. Nervenwasser ist die Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umgibt. Durch die Untersuchung dieser Flüssigkeit können Rückschlüsse auf Vorgänge im Hirn gezogen werden. Im Blut ist das nur bedingt möglich, denn welche Stoffe aus dem Blut ins Gehirn übertreten können und umgekehrt, wird durch die Blut-Hirn-Schranke streng kontrolliert.

Für die Lumbalpunktion wird nach Reinigung der Haut mit einem Desinfektionsmittel zunächst eine Hohlnadel in das Bindegewebe zwischen zwei Wirbelkörpern Ihrer Lendenwirbelsäule eingeführt. Auf Wunsch ist hierzu eine örtliche Betäubung möglich. Mit einer zweiten noch feineren Nadel tastet man sich durch den Hohlraum der ersten Nadel und das dahinter liegende Bindegewebe bis in den Spinalkanal vor. Von dort werden etwa 25 Milliliter (etwa 5 Teelöffel) Nervenwasser entnommen. Eine Verletzung des Rückenmarks ist bei der Punktion auf Höhe der Lendenwirbelsäule so gut wie ausgeschlossen, denn es endet bereits oberhalb.

Einige Werte der Nervenwasserprobe müssen unmittelbar nach der Punktion durch beauftragte Labore bestimmt werden. Der überwiegende Teil wird jedoch analog zu den Blutproben zur Auswertung und Lagerung an die Washington University School of Medicine, USA, verschickt. Es wird unter anderem untersucht, ob bestimmte Eiweiße die veränderte Hirnfunktion bzw. den Abbauprozess bei der ADAD widerspiegeln. Beispiele hierfür sind:

beta-Amyloid, Tau-Eiweiß (für Demenz)

alpha-Synuklein-Eiweiß, (für Bewegungsstörungen wie Parkinson)

Eiweiße, die in zellulären Belastungssituationen (z.B. bei sogenanntem "oxidativem Stress") gehäuft auftreten,

Eiweiße, die mit Entzündungsprozessen vergesellschaftet sind und Funktionsstörungen der zellulären Kraftwerke (Mitochondrien).

Ziel ist dabei die Frühdiagnose der ADAD sowie die Identifizierung von Verlaufsparametern um die Wirksamkeit von Behandlungen beurteilen zu können.

Die Nervenwasserproben werden auch unter dem Gesichtspunkt aufbewahrt, dass darin - wenn neue Erkenntnisse gesammelt werden - zukünftig auch andere Parameter gemessen werden können, die heute noch nicht bekannt sind, bzw. noch nicht bestimmt werden können.

Hautbiopsie

Eine Hautbiopsie kann nicht durchgeführt werden, wenn:

Unverträglichkeiten gegen Latex, Lokalanästhetika, Desinfektionsmittel,

Heftpflaster,



eine Einnahme von Mitteln zur Blutverdünnung,

eine bekannte Störung der Blutgerinnung,

Immunsuppression

eine bekannte Neigung zur Keloidbildung

vorliegt.

Nachdem die Gerinnungswerte Ihrem betreuenden Studienarzt vorliegen und diese

unbedenklich sind, kann die Hautbiopsie durchgeführt werden.

Die Entnahme der Hautgewebsprobe im Bereich des Oberschenkels oder der Lende wird durch einen geschulten Arzt unter sterilen Bedingungen und mit örtlicher Betäubung durchgeführt. Der Eingriff dauert etwa 10 Minuten.

Nach Reinigung der Haut werden zunächst wenige Milliliter eines örtlichen Betäubungsmittels in die Haut gespritzt. Nachfolgend wird mittels einer Stanze, mit einem Durchmesser von 0,3 bis 0,4 cm und 0,2 cm Tiefe, ein Stück Haut- und Unterhautgewebe entnommen. Hierbei kann ein kurzer Schmerz entstehen. Abschließend wird die Haut mit speziellem Pflaster (sog. Steristrips) verschlossen, und ein Verband angelegt. Die Wunde ist so klein, dass sie in der Regel nicht genäht werden muss. Sie sollten in den ersten zwei Tagen nach der Entnahme eine starke Dehnung der Hautpartie vermeiden und die Wunde trocken halten bzw. vor dem Duschen abkleben. Eine Kontrolle der Wundheilung durch einen Arzt ist bei komplikationsfreiem Verlauf nicht notwendig. Leider kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Biopsiestelle unter Bildung einer Narbe abheilt.

Sollte es im Verlauf der Wundheilung zu Problemen/Schmerzen/Schwellung/Fieber kommen, sollten Sie sich umgehend mit uns in Verbindung setzen.

Die entnommenen Hautzellen können in Nervenzellen umprogrammiert werden, an denen Stoffwechselwege dann direkt untersucht werden können

Bildgebung des Gehirns

Über die Bildgebung von DIAN werden Sie in einer gesonderten Probandeninformation sowie einem Gespräch mit einem Facharzt für Nuklearmedizin informiert. Ihre Zustimmung wird mit einer gesonderten Einwilligungserklärung eingeholt.

Hier möchten wir Ihnen nur einen kurzen einführenden Überblick geben. Auch die Bildgebung wird einerseits lokal aufbewahrt und andererseits an die Washington University School of Medicine, USA, übermittelt und dort ausgewertet und gelagert. Die Bildgebung soll helfen u.a. folgende Fragestellungen zu beantworten:

Lassen sich Veränderungen der Anatomie oder der Amyloidablagerungen zwischen Alzheimer-Mutationsträgern und Kontrollen nachweisen?

Gibt es Unterschiede in der Signalverarbeitung zwischen Alzheimer-Mutationsträgern und Kontrollen und ändern sich diese im Verlauf der Erkrankung?



Magnetresonanztomographie (MRT)

Die Kernspintomographie, oft in Anlehnung an den angloamerikanischen Sprachgebrauch als Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) bezeichnet, ist ein medizinisches Bildgebungsverfahren zur Darstellung von Organen und Geweben mit Hilfe von Magnetfeldern und Radiowellen. Die MRT arbeitet im Gegensatz zu Röntgenuntersuchungen (konventionelles Röntgen, Computertomographie) nicht mit Röntgenstrahlen und ist daher nach heutigem Kenntnisstand unbedenklich.

Eine Darstellung der Hirnstrukturen via MRT ist Bestandteil jeder DIAN Studienvisite. Sie liegen dazu ca. 1 Stunde in einem MRT-Gerät, das sich Ihnen als enge Röhre in einem abgeschirmten Raum darstellt. Durch das An- und Abschalten von Magneten während der Untersuchung entstehen laute klopfende Geräusche.

Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

Mit Hilfe eines leicht radioaktiv markierten Zuckers (Glucose) untersucht die F18-FDG-PET den Zuckerstoffwechsel im Gehirn, der eng mit der Hirnaktivität korreliert. Die C11-PIB-PET ist in der Lage Amyloidablagerungen darzustellen, denen eine wesentliche Rolle bei der ADAD zugeschrieben wird. Die PET-Geräte, die in Deutschland für DIAN verwendet werden, sind mit einem MRT-Gerät kombiniert, so dass für Sie kein Unterschied zur MRT erkennbar ist. Die PET-Untersuchungen können alternativ in Kombination mit einer Computertomographie (CT) durchgeführt werden. Vor der PET Untersuchung wird Ihnen der jeweilige Signalstoff (sogenannter "Tracer") gespritzt.

6 RISIKEN DER UNTERSUCHUNGSVERFAHREN

Risiken der Blutentnahme:

Die im Rahmen der DIAN-Visiten entnommenen Blutmengen sind gesundheitlich unbedenklich. Die Venenpunktion wird normalerweise gut toleriert und ist selten mit Komplikationen verbunden. Dennoch kann es an der Einstichstelle zu Beschwerden wie einem Bluterguss, zur Bildung von kleinen Narben, zu einer Verhärtung, Missempfindungen in der Umgebung des Einstichs durch unbeabsichtigte Verletzung kleiner Hautnerven, einer Infektion, einer Venenentzündung (Thrombophlebitis), einer Thrombose oder zum Abschwemmen kleinster Blutgerinnsel (sogenannter "Embolien") kommen. Es können auch Kreislaufreaktionen (sogenannte „vasovagale Reaktion") auftreten. Komplikationen dieser Art sind jedoch sehr selten.

Risiken der Lumbalpunktion:

Die Lumbalpunktion wird von einem erfahrenen Mitglied unseres Studienteams durchgeführt und ist ein in Deutschland fest in der klinischen Routine verankertes diagnostisches Werkzeug, das insbesondere hinsichtlich Entzündungen des Nervensystems aber auch neurodegenerativer Erkrankungen weitgehend alternativlos ist. Sie nimmt in der Neurologie einen ähnlichen Stellenwert ein wie Blutentnahmen in der inneren Medizin.



Häufig (1 von 2-3 Lumbalpunktionen):

Auftreten eines lokalen Schmerzes an der Einstichstelle.

Kleine Blutungen ohne Komplikationen und funktionelle Ausfälle

Gelegentlich (< 10 von 100 Lumbalpunktionen):

Auftreten eines ausstrahlenden Schmerzes bei Berührung der Nervenwurzel durch die Punktionsnadel. Rückbildung in der Regel innerhalb von Bruchteilen von Sekunden.

Kreislaufreaktionen mit Blutdruckabfall und Schwindelgefühl. Bei Auftreten erfolgt eine Lagerung in Seitenlage. Falls die Symptome auch in dieser Position anhalten, muss die Punktion abgebrochen werden.

Auftreten von Beschwerden wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Rückenschmerzen, auch Stunden oder Tage nach Durchführung einer Lumbalpunktion. Diese Beschwerden können mehrere Tage, selten auch einige Wochen anhalten.

Selten (< 3 von 100 Lumbalpunktionen):

Auftreten lokaler Entzündungen

Kreislaufreaktionen

Vorübergehende Funktionsstörung anderer Hirnnerven, die sich z.B. als Doppeltsehen oder Schwindel äußern und in aller Regel innerhalb von Tagen oder Monaten zurückbilden

Nach der Punktion kann eine Hirnhautblutung oder eine Flüssigkeitsansammlung unter der harten Hirnhaut beobachtet werden , die sich in aller Regel folgenlos zurückbildet

Als Folge einer vegetativen Reaktion kann unter Umständen eine Synkope (Bewusstseinsstörung) auftreten

Sehr selten (nur Einzelfälle in der Literatur beschrieben). Diese Nebenwirkungen sind somit extrem unwahrscheinlich, können aber nicht vollständig ausgeschlossen werden:

Starke Kopfschmerzen im Stehen oder Sitzen, welche eine erneute Punktion des Rückenraumes mit Verabreichung eines Eigenblut-„Patches“ notwendig machen. Hier wird patienteneigenes Blut örtlich injiziert, das durch Gerinnung die Einstichstelle verschließt. Diese Injektion kann ambulant oder stationär durchgeführt werden, und wird bei uns innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach Lumbalpunktion durchgeführt. Falls wir einen Blutpatch durchführen müssen, werden wir keine weiteren Lumbalpunktionen mehr durchführen. Diese Maßnahme ist äußerst selten notwendig.

Auftreten größerer Blutungen bei erworbenen oder angeborenen Störungen der Blutgerinnung



Vorübergehende Ausfälle einzelner Hirnnerven, die mit Funktions-einschränkungen verbunden sein können, wie z.B. mit einer Minderung des Hör- oder Sehvermögens

Störungen der Atmung und Kreislauffunktion bis hin zu lebensbedrohlichen Situationen unmittelbar nach der Punktion. Der Grund dafür sind in der Regel begünstigende Grunderkrankungen.

Auftreten von Entzündungen in der Rückenmarkshaut

Auftreten eines Subduralhämatoms (Blutung im Gehirn)

Provokation bekannter anfallsartiger Störungen (z.B. Migräne, Epilepsie)

Auftreten von Blutungen in die Rückenmarkshäute. Unter Umständen einhergehend mit dauerhaften Schädigungen wie z.B. Taubheitsgefühlen oder Lähmungen

Um jedes Risiko zu minimieren, wird die Lumbalpunktion von einem Mitglied unseres

Studienteams durchgeführt, das in diesem Verfahren besonders geschult wurde.

Risiken der Hautbiopsie

Abgesehen von einer kleinen Narbe an der Entnahmestelle ist der Eingriff mit keinen Funktionseinschränkungen für Sie verbunden. Folgende Komplikationen können entstehen:

Blutung/Nachblutung (<3%)

Entzündung/Wundheilungsstörung (1-2%)

Allergische Reaktion auf das örtliche Betäubungsmittel (1%), die in sehr seltenen Einzelfällen zu potentiell lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen führen kann.

Taubheitsgefühl im Entnahmebereich (5%)

Narbenbildung

Risiken der MRT-Untersuchung:

Bei der MRT sind nach heutiger Kenntnis generell keine gesundheitlichen Schäden oder Beeinträchtigungen zu erwarten. Das Verfahren arbeitet ohne Röntgenstrahlung oder radioaktive Substanzen.

Die Untersuchung wird von medizinisch geschultem Fachpersonal vorgenommen und es werden keine intravenösen Kontrastmittel verabreicht. Trotzdem sind folgende Risiken und Begleiterscheinungen möglich, auf die Sie achten sollten:

Hautreizungen, die durch Tätowierungen oder Make-up, in denen metallhaltige Farbstoffe enthalten sind, hervorgerufen werden.

Leichte bis mäßige Kopfschmerzen durch die lauten Geräusche, die in der Regel von selbst wieder abklingen und meist keiner Behandlung bedürfen.

Ohrgeräusche (Tinnitus), die zumeist nach der Untersuchung wieder verschwinden, ausgesprochen selten aber auch bleiben können.



kurzzeitiges Schwindelgefühl oder Missempfindungen beim Einfahren in den Tomographen

Während der Untersuchung liegen Sie in einer relativ engen Röhre und sollen sich möglichst wenig bewegen. Auch bei Personen, bei denen zuvor keine Angst vor engen Räumen bekannt ist, kann dies zu unangenehmen Empfindungen bis hin zur Panik führen.

Bei unsachgemäßer Lagerung kann es durch die eingestrahlte Hochfrequenz zu lokalen Erhitzungen oder Hautverbrennungen an Kontaktstellen an der Armen oder Beinen kommen. Die Lagerung erfolgt daher durch speziell geschultes Personal.

Risiken der PET-Untersuchung

Bei PET-Untersuchungen werden Sie durch rasch zerfallende radioaktiv markierte Signalstoffe einer Strahlenbelastung ausgesetzt. Falls die PET-Untersuchung in Kombination mit einer CT durchgeführt wird, kommt es zu einer zusätzlichen Strahlenbelastung, die allerdings sehr gering ist (ca. 10 % der durchschnittlichen jährlichen natürlichen Strahlenbelastung in Deutschland). Im Falle der beiden bei DIAN durchgeführten PET-Untersuchungen liegt die Strahlendosis jeweils in der Größenordnung dessen, was in Deutschland natürlicherweise innerhalb eines Jahres zu erwarten ist. Außerhalb von Schwangerschaft und Stillzeit gilt diese Strahlenbelastung (ca. Verdreifachung der natürlichen Jahresdosis) nach dem heutigen Kenntnisstand noch als weitgehend unbedenklich. Wie bei jeder Strahlenbelastung kann aber nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass sich Erbgut von Zellen in einer Art und Weise verändert, die die spätere Ausbildung von Krankheiten begünstigt. Einzelheiten erfahren Sie in der Probandeninformation zur Bildgebung.

7 MITTEILUNG VON STUDIENERGEBNISSEN

Zur Wahrung der Verblindung, Vertraulichkeit sowie aus Gründen der Standardisierung werden sämtliche Studiendaten so weit wie möglich zentral in den USA ausgewertet.

Sie erhalten keine Ergebnisse von Forschungen, die mit Ihren Biomaterialproben (Nervenwasser, Blut und Hautzellen) durchgeführt wurden. Das liegt daran, dass

das Wissen um Ergebnisse das Verhalten von Probanden und Studienärzten bei Folgeuntersuchungen verändern kann. Das gilt nicht nur für genetische Befunde selbst, sondern auch für andere Ergebnisse, die womöglich Rückschlüsse auf das Vorhandensein einer Mutation zulassen (z. B. Bildgebung).

Die Ergebnisse der wissenschaftlichen Analysen der Biomaterialproben einschließlich der Ergebnisse möglicher genetischer Untersuchungen werden Ihnen nicht mitgeteilt, da es sich nicht um Untersuchungen im Rahmen der Versorgung handelt, sondern um fortlaufende Forschungsprojekte. Damit genetische Analyseergebnisse als diagnostisch verwertbar anzusehen sind, sind standardisierte Anforderungen zur Durchführung einzuhalten, die im Rahmen eines Forschungsprojektes nicht sichergestellt werden können.



Wir werden Sie nur über Ergebnisse der klinischen Untersuchungen, der MRT-Untersuchungen und Bluttests informieren, wenn das Studienteam etwas findet, das medizinischer Behandlung bedarf. Dieses schließt Befunde ein, die vor Ort erhoben werden und unmittelbare Auswirkung auf Ihren gegenwärtigen Gesundheitszustand haben (z.B. zu hoher Blutdruck).

Selbstverständlich haben Sie nach der bundesdeutschen und ggf. auch gesonderten Landesgesetzgebung ein Anrecht darauf, sämtliche über Sie erhobenen Kranken- und auch Studienakten einzusehen. Wir bitten Sie jedoch von diesem gesetzlich garantierten Recht keinen Gebrauch zu machen, da eine Herausgabe dieser Informationen eine Verletzung des Studienprotokolls darstellt, die möglicherweise den Ausschluss aus der Studie und ein Verwerfen bereits erhobener Daten nach sich ziehen kann.

Umgang mit Zufallsbefunden im MRT

Die MRT-Untersuchungen im Rahmen der DIAN-Studie werden nicht regulär befundet. Es können aber Zufallsbefunde erhoben werden. Zufallsbefunde sind Befunde für die zuvor keine erkennbaren Hinweise bestanden und die nicht im Rahmen einer gezielten Suche festgestellt wurden. Diese können weitere diagnostische Untersuchungen und/oder eine Behandlung notwendig machen.

Zufallsbefunde sind selten. Zu möglichen relevanten Auffälligkeiten zählen beispielsweise bildgebende Befunde wie Durchblutungsstörungen oder Hirntumore. Die Entdeckung von Auffälligkeiten kann ggf. die Therapie dieser Veränderungen in einem frühen Stadium ermöglichen.

Die Vorgehensweise bei Zufallsbefunden orientiert sich an Richtlinien, die von der Gruppe Neuroethik in Bonn entwickelt wurden. Diese Richtlinien sehen vor, dass Sie mit der Teilnahme an dieser Studie zustimmen, dass Ihnen diese Zufallsbefunde in jedem Fall mitgeteilt werden und zu diesem Zwecke die Pseudonymisierung aufgehoben wird (Wiederherstellung des Personenbezuges; mehr dazu unter „Was geschieht mit meinen Daten?“). Sie verzichten damit auf Ihr Recht auf „Nicht-Wissen“. Die Mitteilung eines möglichen Zufallsbefundes erfolgt im Rahmen eines persönlichen Gesprächs durch einen hierin erfahrenen Facharzt für Neurologie oder Psychiatrie.

Die Entdeckung eines Zufallsbefundes kann eine weitere Diagnostik erforderlich machen. Zudem ist die Einwilligung zur Weitergabe der erhobenen Daten an weiterbehandelnde ärztliche Kollegen (z.B. Hausarzt, Radiologe, etc.) im Falle eines relevanten Zufallsbefundes Voraussetzung.

Bitte beachten Sie, dass sich bei Zufallsbefunden versicherungsrechtliche Konsequenzen, ggf. eine Mitteilungspflicht gegenüber privaten Kranken- oder Lebensversicherungen ergeben können.

8 VERTRAULICHKEIT

Sämtliche Informationen über alle durchgeführten Untersuchungen werden pseudonymisiert über eine verschlüsselte Internetverbindung (SSL) in Datenbanken in



den USA eingegeben und dort auf unbegrenzte Zeit für zukünftige Auswertungen verwahrt.

Datenspeicherung und Verarbeitung

An der Verarbeitung und Speicherung der Studiendaten sind neben dem Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen und beauftragten Laboren an den Universitäten in Tübingen und München eine Reihe von Forschungseinrichtungen in den USA sowie auch privatwirtschaftliche Unternehmen beteiligt.

Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS)

Diese Einrichtung wurde 1991 vom staatlichen US-amerikanischen "Nationalen Institut für Altern" (NIA) an der Universität in San Diego ins Leben gerufen. Als standortübergreifende Einrichtung zahlreicher Zentren für die Alzheimer-Krankheit, die vom NIA an US-Universitäten eingerichtet wurden, soll die ACDS vor allem Behandlungsstudien durchführen. Zusammen mit einem zentralen Koordinationszentrum2 und einer Biobank3 kommt der ACDS somit eine ähnliche Rolle zu, wie der Bonner Zentrale des DZNE in Deutschland, deren Aufgabe neben klinischer Forschung die Koordination der anderen deutschen DZNE-Standorte ist. Das ACDS betreibt wesentliche Teile der DIAN-Studiendatenbank.

Washington University St. Louis

Die Washington Universität in St. Louis ist eine bekannte Bildungseinrichtung der USA. Als Privat-Universität ist sie keine staatliche Einrichtung, sondern ein privatwirtschaftlich geführtes Unternehmen. Die Washington Universität ist Erfinder und Koordinator der DIAN-Studie. Sämtliche Daten und Proben befinden sich letztendlich in der Obhut der Washington Universität.

CogState

CogState ist ein privatwirtschaftliches Unternehmen, das Dienstleistungen wie die Erhebung, Speicherung und Auswertung neuropsychologischer Tests anbietet.

Pseudonymisierung

Pseudonymisiert heißt, Ihr Name wird durch eine Nummer ersetzt, so dass nicht direkt auf Ihre Person rückgeschlossen werden kann. Die Liste, die Namen und Nummern (sogenannte "Pseudonyme") verbindet, wird getrennt von den Studienbefunden am jeweiligen Standort (Tübingen bzw. München) verwahrt und nicht an die Studienzentrale weiter gegeben.

2 "National Alzheimer's Coordinating Center (NACC)"

3 "National Cell Repository for Alzheimer's Disease (NCRAD)"



Leider ist eine Pseudonymisierung keine Garantie für die Vertraulichkeit Ihrer Daten. Da die pseudonymisierten Daten und Proben notwendigerweise zusammen mit detaillierten demographischen Informationen, Informationen zu Ihrer Lebenssituation, genetischen Daten etc. an Wissenschaftler weitergegeben werden, besteht ein Risiko, dass diese Informationen Rückschlüsse auf Ihre Person zulassen. Angesichts der geplanten Teilnehmerzahl von maximal 600 Probanden und der umfangreichen personenbezogenen Datensätze in DIAN kann nicht sicher ausgeschlossen werden, dass trotz Pseudonymisierung auf Ihre Person rückgeschlossen werden kann.

Bitte bedenken Sie, dass es sich dabei um eine prinzipielle, von der Studie unabhängige Problematik handelt und dass viele Menschen - wohl meist unbewusst - z.B. bei der Nutzung von Internetdienstleistungen (soziale Netzwerke, Suchmaschinen, Freemail, Internethandel etc.) wesentlich größere Datenschutzrisiken eingehen.

Geringeres Datenschutzniveau der USA

Bei den pseudonymisierten Studiendaten handelt es sich um personenbezogene Daten, die in Europa einem besonderen gesetzlichen Schutz unterliegen. Besonders hohe Maßstäbe gelten dabei für Gesundheitsdaten und insbesondere genetische Daten. In den USA, die hinsichtlich des Umgangs mit Daten von der EU-Kommission als "unsicheres Drittland" klassifiziert sind, herrscht ein geringes Datenschutzniveau so dass eine Übermittlung personenbezogener Daten - auch in pseudonymisierter Form - grundsätzlich ausgeschlossen ist (§4b Absatz 2 Satz 2 des BDSG). Diese Regelung kann - abseits spezieller Abkommen - nur durch Ihre ausdrückliche schriftliche Zustimmung zu einer Übermittlung in Kenntnis der damit verbundenen Risiken umgangen werden. Bitte machen Sie sich bewusst, dass Sie mit Ihrer Zustimmung zur Datenübermittlung in die USA die europäischen, gesetzlich garantierten Datenschutzstandards freiwillig und unwiderruflich aufgeben.

Zwar werden Ihnen im Rahmen des Studienprotokolls umfangreiche Rechte bis hin zur Löschung der über Sie gespeicherten Daten zugesichert. Die Einhaltung dieser Zusagen können jedoch aus deutscher Sicht weder überprüft noch auf dem Rechtsweg eingefordert werden. Von Deutscher Seite kann daher maximal die Anonymisierung Ihrer Daten durch Vernichtung der Zuordnung des Pseudonyms zu Ihrer Person sowie die Vernichtung der in Deutschland gespeicherten Daten garantiert werden. Bitte beachten Sie, dass auch bei einer Anonymisierung die oben beschrieben Möglichkeiten einer indirekten Identifizierung über demographische, laborchemische oder genetische Daten erhalten bleiben.

Weitergabe von Daten

Ihre Daten und Proben können Wissenschaftlern und Unternehmen aus aller Welt zum Zwecke von Forschung und Entwicklung zur Verfügung gestellt werden. Ihre zu diesem Zeitpunkt bereits pseudonymisierten Daten und Proben werden erst nach eingehender Prüfung des antragstellenden Wissenschaftlers/Unternehmens und des Forschungs-/Entwicklungsvorhabens herausgegeben. Jeder Antragsteller wird in einer Erklärung zur Verschwiegenheit verpflichtet.



Besondere Maßnahmen zur Datensicherheit

DIAN versucht durch mehrere Maßnahmen die genannten Risiken der Datensicherheit zu minimieren.

Bei Publikationen wird in der Regel darauf verzichtet einzelne Datensätze darzustellen, die sich evtl. Personen zuordnen lassen würden.

Bei Herausgabe von Datensätzen an Wissenschaftler und Firmen gilt das Prinzip der Datensparsamkeit. Das bedeutet, es werden nur die Daten herausgegeben, die zur Analyse unbedingt notwendig sind.

Es findet eine strikte Datentrennung statt: Die Studienzentrale hält sämtliche Untersuchungsergebnisse vor, kennt aber nicht Ihre Identität. Die Studienzentren kennen zwar Ihre Identität beschränken sich so weit möglich aber auf die (verblindete) Erhebung und Weiterleitung der Rohdaten.

Datenschutzrisiken

Ein theoretisch in Betracht zu ziehender Verlust der Vertraulichkeit von Studiendaten könnte mit Nachteilen für Sie verbunden sein. Beispielsweise wenn Versicherungsgesellschaften oder Ihrem Arbeitgeber Ihr Mutationsstatus zugänglich würde. In Deutschland sind Sie in einer solchen Situation zwar durch das Gendiagnostik (GenDG) geschützt, das eine Benachteiligung aufgrund genetischer Faktoren untersagt (§4 GenDG). Inwieweit dieser Schutz in der Praxis auch tatsächlich immer verlässlich greift, lässt sich aber nicht sicher abschätzen: So wurden z.B. Versicherungsverträge mit einer Summe von mehr als 300.000 Euro von der Regelung des GenDG ausgenommen.

Verknüpfung mit frei verfügbaren Daten

Forschungsdaten könnten durch Verknüpfung bzw. Abgleich mit anderen frei verfügbaren Daten einer Person zugeordnet werden. Frei zugängliche Datensätze, die in diesem Kontext eine Gefahr darstellen können sind zum Beispiel Auszüge aus Melderegistern oder Kirchenbüchern und Stammbäume (z.B. private genealogische Forschung) oder auch von der Werbewirtschaft über Sie erhobene Daten. Da die Studiendaten auf unbestimmte Zeit aufbewahrt werden, müssen in die Überlegungen zur Datensicherheit auch möglicherweise erst in der Zukunft verfügbare Datensätze und ein ständig zunehmendes Niveau an Rechenkraft handelsüblicher Computer einbezogen werden.

9 QUALITÄTSKONTROLLE UND MONITORING

Multizentrische Studien wie DIAN sind ganz besonders auf eine ständige Qualitätskontrolle angewiesen um die Vergleichbarkeit zwischen den Standorten sicher zu stellen. Neben der Plausibilität der Daten in den zentralen Studiendatenbanken, werden die Studienzentren auch vor Ort überprüft. Dabei nimmt ein Prüfer (sogenannter "Monitor") am Studienstandort Einsicht in Studiendokumentation.



Um eine Qualitätskontrolle neuropsychologischer Tests und klinischer Einschätzungen des Studienarztes zu ermöglichen, müssen Tonband-Mitschnitte und Notizen zu neuropsychologischen Testungen und einigen Interviews angefertigt werden, die zusammen mit den übrigen Studiendaten verschlüsselt (SSL) der Studienzentrale an der Washington University in St. Louis (USA) übermittelt und dort ausgewertet und gespeichert werden

Auch nach Entfernung von Eigennamen sind private Erlebnisse sowie Ihre originale Stimme leider eine zusätzliche Beeinträchtigung der Pseudonymisierung, die für eine effektive Qualitätskontrolle jedoch unvermeidlich ist. Sollten Sie ob dieser zusätzlichen Beeinträchtigung der Pseudonymisierung Bedenken gegen die Weitergabe der Daten zur Qualitätssicherung haben (Tonbandmitschnitt und CDR-Interview), können sie dem in der Einwilligungserklärung widersprechen.

Tonbandaufnahmen

Tonbandaufnahmen helfen uns bei der Erfassung schneller Testabläufe, sind eine Gedächtnisstütze und spielen eine zentrale Rolle bei der Qualitätskontrolle. Sollte die Tonbandaufzeichnung bei Ihnen Nervosität verursachen, teilen Sie uns das bitte mit: wir werden die Aufzeichnung dann umgehend stoppen.

Vor der Weitergabe an das DIAN-Koordinierungs-Zentrum bemühen wir uns, Gesprächsteile, die zur Identifikation Ihrer Person herangezogen werden könnten weitestgehend zu löschen, ohne die Eignung der Aufnahme zur Qualitätskontrolle wesentlich zu beeinträchtigen.

CDR Interview

Grundlage der Abschätzung des Schweregrates einer Demenz ist ein halbstandisiertes Interview, die sogenannte Klinische Demenz Beurteilungsskala (engl. "Clinical Dementia Rating Scale", kurz CDR). Teile des Interviews werden vom Studienarzt in Stichpunkten bzw. Freitext festgehalten. Diese Stichpunkte enthalten Angaben zu privaten Erlebnissen, von denen Sie und Ihre Begleitperson im Rahmen des Interviews berichten. Im Rahmen der Qualitätssicherung ist vorgesehen, dass diese Notizen in die USA übermittelt werden, wobei zuvor Namen und Angaben, die zur Identifikation Ihrer Person herangezogen werden könnten, weitgehend entfernt werden.

10 AUFBEWAHRUNG UND VERWENDUNG VON FORSCHUNGSDATEN, BIOLOGISCHEN PROBEN UND BILDERN DES GEHIRNS

Die Daten, biologischen Proben und Bilder, die im Rahmen von DIAN durch das DZNE erhoben wurden, werden zum Teil am jeweiligen deutschen DIAN-Standort aufbewahrt, vorwiegend aber an die Washington University School of Medicine, St. Louis, USA, verschickt und dort bzw. an assoziierten wissenschaftlichen Einrichtungen (z.B. ADCS, siehe oben) aber auch Privatunternehmen (z.B. CogState, siehe oben) ausgewertet und



für zukünftige Analysen aufbewahrt. Neben den Wissenschaftlern des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) e.V. hat das DIAN Coordination Center und damit beauftragte Institute Zugriff auf die Daten, biologischen Proben und Bilder.

Anfragen anderer Forscher, auf kodierte Daten zugreifen zu dürfen, werden nach wissenschaftlichen Kriterien von einem Komitee geprüft, das aus Vertretern der verschiedenen DIAN-Standorte besteht. Ihre Daten und Proben können auch an Wirtschaftsunternehmen weitergegeben werden, um die Entwicklung neuer Produkte zu ermöglichen, sofern Sie dem in der Einwilligungserklärung zugestimmt haben. Sie erhalten keine Kompensation für eine kommerzielle Nutzung.

Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit werden auf Forschungstreffen, Kongressen und in Veröffentlichungen vorgestellt.

11 VORTEILE

Aus Ihrer Teilnahme an DIAN entsteht Ihnen kein direkter Vorteil. Sie tragen jedoch ganz erheblich zum besseren Verständnis der Alzheimer-Krankheit bei. Insbesondere für Frühdiagnose und Verlaufsbeurteilung ist DIAN von entscheidender Bedeutung - einer Grundvoraussetzung für eine erfolgversprechende ursächliche Behandlung. Sie leisten also durch Ihre Teilnahme einen unschätzbar großen und wichtigen Beitrag zur Bekämpfung der Volkskrankheit Alzheimerdemenz.

12 VERSICHERUNG

Das DZNE hat Ihre Teilnahme an der DIAN Studie freiwillig versichert. Sie haben einen Direktanspruch gegen den Versicherer. Der Umfang des Versicherungsschutzes ergibt sich aus den Versicherungsunterlagen, die Sie einschließlich der Versicherungsbedingungen ausgehändigt bekommen.

Wenn Sie vermuten, dass durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung Ihre Gesundheit geschädigt oder bestehende Leiden verstärkt wurden, müssen Sie dies unverzüglich dem Versicherer

HDI-Gerling Industrie Versicherung AG Am Schönenkamp 45 40599 Düsseldorf Telefon: 0211-7482-5404 Fax: 0511 645 1150023 Versicherungsnummer: 42 750097 03024

direkt anzeigen, um Ihren Versicherungsschutz nicht zu gefährden. Sofern Ihr Studienarzt Sie dabei unterstützt, erhalten Sie eine Kopie der Meldung. Richten Sie Ihre Anzeige direkt an den Versicherer, informieren Sie bitte zusätzlich Ihren Studienarzt.



Bei der Aufklärung der Ursache oder des Umfangs eines Schadens müssen Sie mitwirken und alles unternehmen, um den Schaden abzuwenden und zu mindern.

Wir weisen Sie insbesondere auf Punkt 1.4 (zu den Ausschlüssen), Punkt 3.1 (zum Umfang der Leistungen) sowie Punkt 4.3 und 4.4 (zu Obliegenheiten) hin. Bitte lesen Sie diese Bestimmungen in Ruhe durch.

Wir weisen Sie darauf hin, dass ein Verstoß gegen die Obliegenheiten des Versicherungsvertrages zum Verlust des Versicherungsschutzes führen kann.

Zudem hat das DZNE bei oben genanntem Versicherer eine Wegeunfallversicherung zu Ihren Gunsten abgeschlossen (Versicherungsnummer: 42750097 03012). Diese Versicherung greift, wenn Sie und/oder Ihre Begleitperson auf den Wegen zu und von den Untersuchungen einen Unfall haben und dabei dauerhafte Schäden erleiden.

Der Umfang des Versicherungsschutzes ergibt sich aus der Versicherungsbestätigung, die Ihnen ausgehändigt wird. Bitte beachten Sie, dass der Versicherungsschutz entfällt, wenn die normale Dauer des Weges verlängert oder der Weg selbst durch rein private und eigenwirtschaftliche Maßnahmen (z.B. durch Einkauf) unterbrochen wird.

Die Höhe der Versicherungsleistung ist nach Alter gestaffelt. Die genauen Summen entnehmen Sie bitte der Versicherungsbestätigung.

Nach einem Unfall müssen Sie unverzüglich einen Arzt hinzuziehen und Ihren Ansprechpartner in der Studie oder die Versicherung unterrichten. Sofern Sie Ihre Anzeige direkt an den Versicherer richten, informieren Sie bitte zusätzlich Ihren Ansprechpartner in der Studie.

Im Schadensfall werden Ihre personenbezogenen Daten an die Versicherung weitergeleitet, jedoch nur in dem Umfang, wie sie für den Versicherungsfall relevant sind.

13 FREIWILLIGE TEILNAHME

Ihre Teilnahme an DIAN ist freiwillig. Sie sind in keiner Weise zur Teilnahme an DIAN verpflichtet, und Ihre medizinische Versorgung wird durch Ihre Entscheidung für oder gegen eine Teilnahme nicht beeinflusst. Sie können Ihre Teilnahme an DIAN jederzeit beenden. Ihre Teilnahme an dieser Studie kann jederzeit durch den Studienarzt oder den Sponsor ohne Ihre Zustimmung beendet werden.

14 KANN ICH MEINE EINWILLIGUNG ZURÜCKZIEHEN ODER WIDERRUFEN?

Sie können Ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie jederzeit zurückziehen. Dazu bitten wir Sie, eine schriftliche Benachrichtigung an den Studienarzt zu senden. Der Rücktritt von der Studie kann jedoch auch mündlich erfolgen. Wenn Sie Ihre



Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zurückziehen, dürfen Sie an dieser Studie nicht länger teilnehmen. In diesem Fall werden nach diesem Datum keine weiteren gesundheitlichen Informationen, biologischen Proben und Bilder vom Gehirn erfasst. Sie können bei Rücktritt von der Studie die Zerstörung Ihrer eingelagerten Proben veranlassen, nicht aber der anonymisierten und gespeicherte Daten

15 ZAHLUNG FÜR STUDIEN-TEILNAHME

Um den durch die Teilnahme an den Studienvisiten entstehenden Arbeitsausfall von vier Tagen zu kompensieren, erhalten Sie und Ihre Begleitperson eine Vergütung von je € 200 pro Studientag. Zusätzlich werden für Sie und Ihre Begleitperson Reisekosten von je bis zu € 300 sowie Hotelkosten (3 Nächte) und Verpflegungskosten (4 Tage) von pro Person bis zu € 500 erstattet.

In begründeten Ausnahmefällen kann davon abgewichen werden. Bitte besprechen Sie die Reise und die damit verbundenen Kosten im Voraus mit dem Studienarzt. Für die Teilnahme an den zweijährlichen telefonischen Zwischenuntersuchungen erhalten Sie keine Vergütung. Zu Abrechnungszwecken werden an das DZNE in Bonn Name, Adresse und Bankverbindung der Studienteilnehmer übermittelt.

16 FRAGEN

Wenn Sie weitere Fragen zu DIAN haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Studienarzt (Adressen siehe unten), der ein ausführliches Informationsgespräch mit Ihnen und Ihrer Begleitperson führen wird.

Bei Fragen zu Ihren Rechten als Forschungsproband, geben Ihnen der Studienarzt und Studienleiter Auskunft.

Unterzeichnen Sie diese Einwilligungserklärung bitte erst, wenn Sie die Möglichkeit hatten, Fragen zu stellen, und befriedigende Antworten auf alle Ihre Fragen erhalten haben.

DIAN Standort (Prüfstelle) Tübingen:

Prof. Dr. Christoph Laske Facharzt für Psychiatrie Studienleiter DIAN Tübingen Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Calwer Straße 14 72076 Tübingen Tel. +49 (0)7071 29 83444 e-mail [email protected]

Prof. Dr. Mathias Jucker Sprecher DIAN Tübingen Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)



Otfried-Müller-Straße 27 72076 Tübingen Tel. +49 (0)7071 29-86863 e-mail [email protected]

Dr. Oliver Preische Studienarzt DIAN Tübingen Calwer Straße 14 72076 Tübingen Telefon +49 (0)7071 29-85146 e-mail [email protected]

DIAN Standort (Prüfstelle) München:

Priv.-Doz. Dr. Johannes Levin Facharzt für Neurologie Studienleiter DIAN München Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) München & Neurologische Klinik des Klinikums der Universität München Marchioninistr. 15 81377 München Telefon +49 (0)89 4400-73671; -73690 e-mail: [email protected]

Dr. Jonathan Vöglein Facharzt für Neurologie Studienarzt DIAN München Feodor-Lynen-Str. 17 81377 München Telefon +49 (0)89 4400-46458 e-mail: [email protected]

probandeninformation zur dian-studie · version vom 30.03.2016 seite 1 von 25 probandeninformation...

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