principios de la monitorización terapéutica de fármacos
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MONITORIZACIN DE FRMACOS
Principios de la Monitorizacin
Teraputica de Frmacos
Antonio J. Carcas Sansun
Servicio de Farmacologa Clnica
Hospital Universitario La Paz
Facultad de Medicina. U.A.M.
Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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Indice Que es la MTF
El problema de la variabilidad
Desde la dosis al efecto
Requisitos que deben tener los frmacos para ser monitorizados.
Que tipo de evidencias tenemos sobre la utilidad de la MTF
Gradacin d elas evidencias
Son necesarios los EECC?
Algunos ejemplos de la utilidad de la MTF:
Vancomicina (niveles altos)
AMG (dosis unica diaria?)
Metotrexate
Paracetamol
Inmunosupresores
Interacciones, usos especiales (FK sublingual?)
DPH?
Papel de la MTF en la medicina personalizada (ejemplos de AD e IS y Gentica)
Algunas consideraciones:
Las Cp son solo una parte del proceso de decisin
Deben ser interpretadas PK y PD y Teraputicamente
Aspectos que deben cumplirse
Agenda?
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Respuesta a los frmacos en una poblacin normal
Fracaso teraputico: 20-70%
de los pacientes
Respuesta teraputica
adecuada
Efectos adversos
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El problema de la variabilidad
Variability is the law of life, and as no two faces are
the same, so no two bodies are alike, and no two
individuals react alike, and behave alike under the
abnormal conditions which we know as disease.
Sir William Osler (1849-
1919)
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De la prescripcin al efecto terapetico Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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La MTF como herramienta para la individualizacin
La Monitorizacin Teraputica de Frmacos es la utilizacin de la determinacin de las concentraciones de frmacos en lquidos biolgicos como herramienta para la individualizacin de la pauta teraputica.
Br J Clin Pharmacol, 52, 5S10S
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El desarrollo de la MTF Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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El desarrollo de la MTF
No todos los pacientes responden igual a las mismas dosis.
Algunos frmacos tienen un rango teraputico muy estrecho: Por encima de ciertas concentraciones el frmaco puede ser txico.
Por debajo de rango el frmaco puede ser ineficaz.
Estos hallazgos llevaron al desarrollo de la Farmacologa Clnica.
Comenz a desarrollarse la disciplina de la MTF: Realizacin de estudios capaces de determinar los rangos
teraputicos.
Evaluar los factores que determinan su generacin e interpretacin.
La MTF se desarrolla a partir de los aos 60-70 tras el reconocimiento de varios hechos:
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El desarrollo de la MTF
Otros factores que contribuyeron a su desarrollo:
El desarrollo de tcnicas de determinacin de frmacos fiables y fciles de utilizar.
Su utilidad en el ajuste de dosis en el caso de interacciones farmacolgicas o alimentos.
La MTF es una ayuda en el diagnstico y manejo de los pacientes con mala adherencia al tratamiento.
Sospecha de sobredosificacin accidental.
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Objetivos de la MTF
Tratamiento individualizado.
Conseguir el efecto farmacolgico deseado.
Reducir el tiempo para alcanzar el efecto
teraputico adecuado.
Minimizar los efectos no deseados
Comprobar el cumplimiento teraputico
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Actividad Laboratorio MTF H.U. La Paz
Grupo de Pruebas Episodios/
Pacientes
Informes
Antibiticos 4.904 1471 (50%)
Antiepilpticos 3.686 1843 (50%)
Digoxina 1.390 695 (50%)
Drogas de abuso y
Toxicologa
13.393
1339 (10%)
Inmunosupresores 12.880 1288 (10%)
Metotrexate 915 915 (100%)
Total 37.168 6.637
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Caractersticas de los frmacos candidatos a la MTF
Amplia variabilidad interindividual entre dosis y concentraciones.
Demostracin de una relacin predecible entre concentraciones y respuesta clnica (eficacia/toxicidad).
Rango teraputico estrecho.
Dificultad para reconocer los efectos beneficiosos o txicos:
tratamientos preventivos: antiepilpticos, antiarrtmicos
efectos adversos parecidos a los sntomas de la enfermedad
Frmacos que no den lugar a metabolitos activos (sera necesario medir tambin los metabolitos).
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La variabilidad entre dosis y concentraciones (fenitoina)
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El concepto de rango teraputico Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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El concepto de rango teraputico (Risperidona)
Clin Drug Invest. 2000;19(4)
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El concepto de rango teraputico Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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Identificacin del parmetro PK ms
adecuado
Como se relacionan los parmetros PK con: 1) Actividad/efecto farmacolgico 2) Eficacia/Seguridad: - Estudios clnicos observacionales - Ensayos clnicos
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El desarrollo de un marcador farmacocintico para la MTF
Definicin de un modelo FC
FC tradicional FC poblacional Evaluacin de la relacin
FC-FD Interacciones Modificacin en
situaciones especiales
Identificacin MFC para uso clnico
Seleccin de marcadores FC potenciales
Relacin de los MFC seleccionados con variables intermedias de eficacia y seguridad
Desarrollo tcnica de MTF para uso clnico:
HPLC Inmunoensayo. Tcnica a pie de cama.
I II III IV
Objetivo
Fase
Validacin MFC
Evaluacin de la eficacia. Evaluacin de la
efectividad. Anlisis de coste-
efectividad.
Evaluacin
Implementacin MTF
Recomendaciones de uso. Implementacin en la prctica
clnica. Eficiencia.
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El desarrollo de un marcador farmacocintico para la MTF
Definicin de un modelo FC
FC tradicional FC poblacional Evaluacin de la relacin
FC-FD Interacciones Modificacin en
situaciones especiales
I II III IV
Objetivo
Fase
Evaluacin
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El desarrollo de un marcador farmacocintico para la MTF
Definicin de un modelo FC
FC tradicional FC poblacional Evaluacin de la relacin
FC-FD Interacciones Modificacin en
situaciones especiales
Identificacin MFC para uso clnico
Seleccin de marcadores FC potenciales Relacin de los MFC seleccionados con
variables intermedias de eficacia y seguridad Desarrollo tcnica de MTF para uso
clnico: HPLC Inmunoensayo. Tcnica a pie de cama.
I II III IV
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Co
nce
ntr
aci
n (
mg
/L)
Tiempo (h)
Cmax
tmax
Ke a
AUC24
T1/2a
10
20
30
40
0 8 16 24
0.5
Parmetros FC utilizados en la MTF
Cmin
CT1/2
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Caractersticas de los parmetros o marcadores farmacocinticos ms frecuentemente utilizados.
Parmetro Ventajas Inconvenientes
ABC Es el parmetro que mejor
representa la exposicin al
frmaco
Precisa de mltiples extracciones y
determinaciones del frmaco, lo que lo
hace poco viable en la prctica clnica.
ABC abreviada Puede permitir un clculo preciso
del ABC.
Precisa varias muestras en un intervalo entre
1-4 horas.
La toma de muestras debe ser muy precisa.
Puede precisar clculos complejos y
aplicaciones informticas.
Aplicacin clnica muy incipiente.
Cmax (pico) - Puede tener una buena correlacin
con el ABC y la eficacia.
- Buena correlacin con toxicidad
concentracin dependiente.
La toma de muestra debe ser muy precisa, ya
que las concentraciones pueden variar de
manera marcada en poco tiempo.
Cmin (valle) Es de fcil obtencin y menos
sensible que Cmax a pequeas
diferencias en el momento de la
extraccin
Puede tener una pobre correlacin con el ABC.
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Relationship between Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides
(Moore et al J Infect Dis, 1987, 155-93)
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25
0 10 20 30 Day of Eradication
0
20
40
60
80
100
Pe
rce
nt C
ultu
re P
ositiv
e
AUIC >400
AUIC
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El desarrollo de un marcador farmacocintico para la MTF
Definicin de un modelo FC
FC tradicional
FC poblacional
Evaluacin de la relacin FC-FD
Interacciones
Modificacin en situaciones especiales
Identificacin MFC para uso clnico
Seleccin de marcadores FC potenciales
Relacin de los MFC seleccionados con variables intermedias de eficacia y seguridad
Desarrollo tcnica de MTF para uso clnico:
HPLC Inmunoensayo. Tcnica a pie de
cama.
I II III IV
Validacin
MFC
Evaluacin de la eficacia.
Evaluacin de la efectividad.
Anlisis de coste-efectividad.
Implementacin
MTF
Recomendaciones de uso.
Implementacin en la prctica clnica.
Eficiencia.
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Clinical Infectious Diseases 2012;55(8):10807
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Rechazo y micofenolato AUC van Gelder T, Klupp J, Barten MJ, et al. Comparison of the
effects of tacrolimus and cyclosporine on the pharmacokinetics of mycophenolic acid. Ther Drug Monit 2001;23:11928
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Es til la MTFI?
Pocos estudios que proporcionen evidencias de alto nivel y sus resultados no son coincidentes.
Tcnica ampliamente aceptada.
Actualmente no sera factible dejar monitorizar aquellos frmacos con consenso.
La utilidad es probablemente dependiente de condiciones en su implementacin
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Nivel de recomendacin y grados de evidencia que apoyan del uso de la MTF de diferentes frmacos
Frmaco/Grupo Eficacia Seguridad Coste-
efectividad
Antiepilpticos clsicos 2 (B) 2 (B) 2 (B)
Litio 2 (B) 2 (B) 3 (C)
Aminoglucsidos 2 (B) 1 (A2) 1 (A2)
Vancomicina* 2 (B) 2 (B) 2 (B)
Antifngicos triazoles 1 (A2) 1 (A2) 1 (A2)
Digoxina 2 (B) 2 (B) 2 (B)
Inmunosupresores (CsA, Tac,
MPA)
1 (A2) 1 (A2) 1 (B)
Metotrexate 1 (A2) 1 (A2) 2 (B)
5-fluoracilo 2 (B) 2 (B) 2 (A2)
Anti-TNF 2 (B) 2 (B) 2 (A2) Adaptado y completado a partir de Touw et al
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Cumplimiento definido mediante Cp indetectables de digoxina
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Intoxicacin aguda por paracetamol Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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Casos especiales Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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Casos especiales Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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El proceso de la MTF
Calidad
Proceso
Investigacin
Asistencial
(Clnico)
Unidad
MTF
Docencia &
Comunicacin
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Calidad
Indicaciones MTF Individualizar la dosis
inicio del tratamiento o cambio de dosis
aparicin de factores fisiopatolgicos que puedan alterar la farmacocintica: insuficiencia renal, ...
interacciones medicamentosas
Falta de respuesta
Sospecha de toxicidad
Control del cumplimiento teraputico
El proceso de la MTF
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Calidad
Tiempo de extraccin nivel valle / pico / LSS
siempre despus del periodo distributivo
en estado de equilibrio
no extraer de la va de infusin
anotar claramente la hora de extraccin y de la administracin del tratamiento
Tcnica validada precisa segura sensible especfica reproducible
Los resultados deberan estar disponibles antes de 24 h
El proceso de la MTF
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Asistencial Datos bsicos: Datos del paciente: edad, sexo, raza, peso, talla,
enfermedades concomitantes
Datos sobre la enfermedad y su evolucin
Datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, va, duracin, tratamientos concomitantes
Datos sobre la muestra: modo y tiempos de obtencin y modo de conservacin
Motivo de la solicitud:
inicio del tratamiento
falta de respuesta
control de cumplimiento
sospecha de toxicidad
El proceso de la MTF
Factores que modifican la relacin entre niveles sricos y respuesta teraputica
Errores en la recogida de la muestra
Extraccin en periodo distributivo
Errores analticos inducidos por enfermedades o tratamientos concomitantes
Alteraciones de la unin a protenas
Alteraciones farmacodinmicas
Interacciones medicamentosas
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El proceso de la MTF
Clculos cinticos y ajuste de dosis
Mtodos intuitivos.
Nomogramas.
Clculo de parmetros cinticos individualizados.
Mtodos bayesianos.
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Dosificacin AMG en pauta extendida Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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Falta de respuesta
Determinacin de CpIFX y AcIFX
Escalar dosis o
Cambiar de frmaco
AcIFX 9 U/ml CpIFX
indetectable
AcIFX negativos AcIfx positivos (con CpIFX
indetectable)
CpIFX < 3 mg/l CpIFX 3 mg/l AcIFX < 9 U/ml
Cambiar de
frmaco Cambiar de
frmaco Escalar dosis
Algoritmo para la MTF de infliximab
Adaptado de
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Mtodos de dosificacin y ajuste de dosis mediante Monitorizacin Teraputica de Frmacos
Modelo cintico
Dosis
Parmetro
PK diana?
Tiempo
Cp
Nivel valle
Nivel pico
SI
NO
Pauta inicial
PK individual
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http://www.mycaretests.com/media/32876/dot-and-wave-graphs_v7_12513-09.png
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Mtodos de dosificacin y ajuste de dosis mediante Monitorizacin Teraputica de Frmacos
Mtodo de Sawchuk and Zaske
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Mtodos de dosificacin y ajuste de dosis mediante Monitorizacin Teraputica de Frmacos
Mtodo de Sawchuk and Zaske
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Mtodos de dosificacin y ajuste de dosis mediante mtodos bayesianos y MTF
Modelo cintico
Variables clnicas
Modelo PK poblacional
CL (ml min-1 kg-1) =
0.67 * CLCr (ml min-1 kg-1) +
AGE (years)-0.24
V (l kg1) = 0.82 2.49A
PK individual
Dosis
Parmetro PK
diana?
Tiempo
Cp
Nivel valle
Nivel pico
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http://www.mycaretests.com/media/32876/dot-and-wave-graphs_v7_12513-09.png
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El proceso de la MTF
Recomendaciones generales
Nunca interpretar la concentracin de forma aislada
Concentracin + situacin clnica = ORIENTACIN TERAPUTICA
TDM no sustituye a la observacin de la respuesta clnica
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Docencia & Comunicacin
Buena comunicacin:
Pgina Web
Cartera de Servicios.
Normas de extraccin, envo, etc
Estar accesible (telfono corporativo).
Residentes
Sesiones:
Servicio.
Generales.
Formacin continuada.
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Temporal trends of the number of TDM requests, and of the number and of
the percentage of them affected by errors, in relation to the type of applicant
unit
Cea et al. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology
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Investigacin
Genera evidencias cientficas que aportan valor a nuestra actividad.
Ayuda a solucionar problemas teraputicos que surgen en el tratamiento de los pacientes.
Ayuda a conectar con los clnicos.
Educa en los principios de la MTF.
Facilita la implantacin de la MTF.
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El futuro de la individualizacin Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015
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Gracias por su atencin
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