presentation to ga 2003
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DES 2010TRANSCRIPT
Etude ToGA
Benoît AVISSE, DES octobre 2010
The Lancet 2010;376(9742):687-697
CANCER GASTRIQUE ET DE LA JONCTION OESO-GASTRIQUE
• Incidence diminue (sauf les formes diffuses et jonction oeso-gastique):
- 4 cancer 1000000 cas/an (7000 en France) - 2 cause de décès 800 000/an (5000 en France)
- disparité au niveau mondial (Asie> Amérique du sud > Europe)
ème
ème
Kamangar F et al, J Clin Oncol 2006;24:2137-50 Remontet L et al, Rev Epidemiol Santé Publ 2003;51:3-30 Benhamiche AM et al, Gastroenterol Clin Biol 1999;23:1040-7
• Pronostic sombre du cancer localement avancé ou métastatique:
- survie à 5 ans : 10-15% - médiane de survie < 1 an
• Poly-chimiothérapie = standard thérapeutique du cancer gastrique avancé:
CANCER GASTRIQUE ET DE LA JONCTION OESO-GASTRIQUE
Fayçal et al, Gastroenterol Clin Biol 2005;29:23-32
fluoropyrimidine (capécitabine ou 5-FU) + sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine)+/- épirubicine ou docétaxel
RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) glycoprotéine membranaire impliquée dans une voie de signalisation intra-cellulaire contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaire
• Trastuzumab (Herceptin) = Ac monoclonal murin humanisé inhibant la voie de signalisation HER2
Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29
RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
• Trastuzumab = standard thérapeutique dans le cancer du sein HER2 surexprimé:
- adjuvant et métastatique - survie globale et la survie sans progression
• 7 à 34% des adénocarcinomes gastriques sont HER2+ (équivalent au cancer du sein)
• Efficace in vivo et in vitro dans essai pré-clinique
RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
Piccart-Gebhart et al, N Engl J Med 2005;353:1659-72
Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29
Fujimoto-Ouchi, Cancer Chemother Pharmacol 2007;59:795-805
Etude ToGATrastuzumab for Gastric Cancer
Objectif principal : évaluer s’il existe un bénéfice clinique à associer le trastuzumab à une chimiothérapie classique en 1 ligne d’un cancer gastrique (ou de la jonction oeso-gastrique) HER2 +
Essai internationnal de phase III, randomisé, contrôlé, en ouvert, multicentrique
ère
METHODOLOGIE
SCHEMA DE L’ETUDE
Patients avec cancer gastriqueHER2 + à un stade avancé
5 FU ou capécitabine + Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles
R
5 FU ou capécitabine + Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles + Trastuzumab 1/3 sem jusqu’à progression
CRITERES DE SELECTION DES PATIENTS
Critères d’inclusion
• AdénoK gastrique (ou de la jonction oeso-gastrique)
• Inopérable (localement avancé ou métastatique)
• État général conservé (OMS 0-2)• Lésions mesurables (RECIST) ou
non mesurables évaluables• Tumeur HER 2 surexprimé +++• Consentement éclairé signé• Age > 18 ans
Critères d’exclusion
• Chimiothérapie antérieure• Insuffisance cardiaque congestive
ou FEVG < 50%• HTA non contrôlée• Clairance de la créatinine < 60
ml/min• Métastases cérébrales• ATCD d’IDM transmural, d’arythmie
sévère, valvulopathie symptomatique…
ALGORITHME DES TESTS HER2
Echantillon de tumeur
IHC
FISH
0 + 1 + 2 + 3
- +
Considérés comme éligible au traitement
CRITERES D’EVALUATION
• Objectif principal: survie globale
• Objectifs secondaires: - survie sans progression - temps jusqu’à progression - taux de réponse tumorale - durée de la réponse tumorale - bénéfice clinique
PARAMETRES DE STRATIFICATION
• Avancé vs métastatique
• Gastrique vs jonction oeso-gastrique
• Lésions mesurables vs non mesurables
• OMS 0-1 vs OMS 2
• Capécitabine vs 5 FU
ANALYSE STATISTIQUE
• Objectif: amélioration de la survie globale de 10 à 13 mois (HR = 0,77)
584 patients (α = 0,05 ; P = 80%)
• Analyses intermédiaires planifiées à 50% et 75% évènements
• Laboratoire Roche exclu de l’interprétation des données
RESULTATS
PROFIL DE L’ESSAI
CARACTERISTIQUES DES PATIENTS
CRITERE PRINCIPAL: SURVIE GLOBALE
11,1 13,8
0,74 (0,60-0,91)
0,0046
CRITERES SECONDAIRES: SURVIE SANS PROGRESSION
5,5 6,7
0,71(0,59-0,85)
0,0002
CRITERES SECONDAIRES: TAUX DE REPONSE
0
10
20
30
40
50
60
2%5%
32%
42%
35%
47%
P=0,0599
P=0,0145 P=0,0017
Patie
nts
(%)
Réponse complète
Réponsepartielle
Réponseglobale
ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE
ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE
ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE
ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE
OMS 2
ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE
Formes diffuses
SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2
SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2
SURVIE GLOBLALE SI SURREXPRESSION HER2 (IHC2+/FISH+ ; IHC3+)
11,8 16,0
P = 0,036
ALGORYTHME DES TESTS HER2
Echantillon de tumeur
IHC
FISH
0 + 1 + 2 + 3
- +éligible au trastuzumab
TOLERANCE
TOLERANCE
TOLERANCE CARDIAQUE
• Evènements cardiaques symptomatiques: pas de différence significative (18 vs 17)
• Réduction asymptomatique de la FEVG significativement plus élevée dans le groupe trastuzumab (5,9% vs 1,1%)
DISCUSSION
LIMITES
• Essai en ouvert (connaissance de la nature du traitement)
• Financement pharmaceutique (laboratoire Roche) => interprétation réellement indépendante?
SURVIE GLOBALE OPTIMISTE?
• Médianes de survie globale des poly-chimiothérapies retrouvées dans les études récentes: 7 à 10 mois
• Survie globale du groupe chimiothérapie seule: 11,1 mois
HER2+ de meilleur pronostic?
Cunningham et al, New Engl J Med 2008;358:36-46Kang et al,Ann Oncol 2009;20:666-73
CONSEQUENCES POLITIQUES ET MORALES DE CE TYPE D’ETUDES
Edito du Lancet Août 2010
• ToGA a permis au trastuzumab d’obtenir l’AMM dans les cancers gastriques avancés
• Bénéfices attendus minimes (médiane de survie prolongée de 11 semaines, progression retardée de 5 semaines)
• Taux de survie similaire à long terme
• Aujourd’hui, seules les firmes pharmaceutiques peuvent financer ce type d’études
• Grâce à cette AMM: - marché estimé à 265 millions de dollars / an - 13850 dollars / patients (dépense de santé annuelle de 40 à 5500 dollars / an)
Question morale sur la justification d’un trt permettant de vivre 5 mois de plus mais consommant la totalité des dépenses de santé annuelles pour une majorité des citoyens?
CONCLUSION
• Trastuzumab = 1 ère biothérapie montrant une amélioration de la survie dans le cancer gastrique avancé
• Augmentation de la survie globale de 5 mois pour le sous groupe HER2 sur-exprimé (IHC2+/FISH+ ou IHC3+)
• AMM obtenue dans cette indication• Tests HER2 pour tout cancer gastrique ou de
la jonction oeso-gastrique
CONCLUSION
• Nécessité d’autres essais: - essai de désescalade - essai de maintenance - essai avec d’autres biothérapies (REAL-3 avec le bévacizumab) - essai après echec d’une chimiothérapie de première ligne - essai avec d’autres chimiothérapie