presentation slide kit mps i 25_mar13

RU.ALD.13.03.52

Erik Familial Hypercholesterolemia USA

Мукополисахаридоз I типа

Мукополисахаридоз I

2

• Впервые пациент с тяжелым течением болезни был описан в 1919 году немецким педиатром Гертрудой Гурлер • В 1962 году американский офтальмолог Гарольд Шейе первым описал пациента с синдромом Шейе. • Причина – генная мутация в 4p16.3, вызывающая недостаточность α-L-идуронидазы и накопление гликозаминогликанов в тканях

• Частота встречаемости - 1:100.000

В популяции «Ирландских путешественников»

-1:371, частота носителей мутантного гена 1:10

Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;281:249-

54. Lin HY, Lin SP, Chuang CK, et al. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Taiwan, 1984-2004. Am J Med

Genet A 2009;149A:960-4. Malm G, Lund AM, Mansson JE, Heiberg A. Mucopolysaccharidoses in the

Scandinavian countries: incidence and prevalence. Acta Paediatr 2008;97:1577-81. Moore D, Connock MJ,

Wraith E, Lavery C. The prevalence of and survival in Mucopolysaccharidosis I: Hurler, Hurler-Scheie and Scheie

syndromes in the UK. Orphanet J Rare Dis 2008;3:24. Murphy AM, Lambert DM, Treacy EP, O’Meara A, Lynch

SA. Incidence and prevalence of mucopolysaccharidosis type 1 in the Irish Republic. Arch Dis Child 2009;94:52-4.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Отец-носитель Мать-носитель

Н БГ Н БГ

Вероятность рождения здоровых детей – 75% Вероятность

рождения больного

ребенка – 25%

Н – нормальный ген БГ – мутантный ген МПС

Н-Н Н-БГ БГ-Н БГ-БГ

3

• Описано более 100 мутаций

• Наиболее часто встречаемые у

европеоидов – нонсенс мутации

W402X и Q70X

• Нонсенс-мутации ассоциированы с

тяжелым течением болезни,

синдромом Гурлера.

Генотип при МПС I

4

Neufield E and Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, etal: Metabolic and

Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. www.ommbid.com . New York, McGraw-Hill, 2005 Chapter 36.chapter 136. 4

http://www.ommbid.com/

Патофизиология МПС I

Дефект гена α-L-идуронидазы (IDUA), энзима, обеспечивающего

деградацию гликозаминогликанов в лизосомах

Cнижение активности IDUA

Прогрессивное, мультисистемное накопление

гликозаминогликанов

Нормальная

лизосома

Лизосома,

перегруженная

ГАГами

5

Последствия накопления

гликозаминогликанов Роль ГАГ в нормальной

физиологии

• Тканевый уровень – важный структурный компонент клеточных мембран, экстрацеллюлярного матрикса, соединительной ткани, хрящей, суставной жидкости

• Клеточный уровень – вовлечены в деление клеток, их дифференциацию, межклеточную коммуникацию

Эффекты прогрессирующего накопления

ГАГ

Первичные

• Органомегалия (гепатомегалия)

• Отложение ГАГ в мягких тканях

(дыхательные пути)

Вторичные

• Воспаление и фиброз

• Нарушение межклеточного взаимодействия

• Нарушение процессов, зависимых от

продуктов распада ГАГов

COOH

O

O O O

O

O

NAC

H2COH

etc

O S

O S O

NAC

H2COH COOH

O

Дерматан сульфат

Сайт

расщепления

IDUA

6

Классификация МКБ-10

7

КЛАСС IV – Болезни эндокринной системы, расстройства питания

и нарушения обмена веществ (Е00 – Е90)

Нарушения обмена веществ (Е70 – Е90)

E76 – Нарушения метаболизма гликозаминогликанов

E76.0 Мукополисахаридоз, тип I

-Синдром Гурлер

- Синдром Шейе

- Синдром Гурлер-Шейе

7

МПС I, спектр клинических проявлений

Средний

возраст

выявления

< 1 года

(0.2–7 лет)

4 года

(0.2–36 лет)

9 лет

(2–54 лет)

Когнитивные

нарушения

Явная задержка

умственного

развития с утра-

той приобре-

тенных навыков

Отсутствие/слабо

выраженная

задержка, труд-

ности в обучении

Когнитивных

нарушений нет

Ожидаемая

продолжитель-

ность жизни

Средняя: 7.3

лет

(0.8–12.5 лет)

Около 20 лет Взрослый

возраст

Гурлер Гурлер-Шейе Шейе

Estimates based on Moore et al. Orphanet J Rare Dis 2008;3:24 and MPS I Registry data

65%

25%

10%

8

5 самых распространенных симптомов,

указанных в Регистре МПС I

1. Bodamer OA. Clinical characteristics of MPS I patients in the MPS I Registry. In: The American Society of Human Genetics; October 2007;

San Diego, California; October 2007. www.ashg.org/genetics/ashg07s/index.shtml

0 2 4 6 8 10 12 14

Грубые черты лица n=298 (94%)

Грыжи n=237 (75%)

Кифоз n=259 (81%)

Гепатомегалия n=265 (83%)

Помутнение роговицы n=279 (88%)

Грыжи n=100 (73%)

Грубые черты лица n=114 (83%)

Контрактуры суставов n=99 (72%)

Гепатомегалия n=111 (81%)


Грыжи n=41 (65%)

Контрактуры суставов n=51 (81%)


Поражения клапанов n=55 (87%)

Карпальный туннельный синдром n=39 (62%)

ГУРЛЕР

ГУРЛЕР-ШЕЙЕ

ШЕЙЕ

Средний возраст во время первых симптомов (лет)

9

http://www.ashg.org/genetics/ashg07s/index.shtml

Мультиорганное поражение при МПС I

Походка «на цыпочках»

Нарушение когнитивной функции Помутнение роговицы

Увеличение языка

Патология ССС

Карпальный туннельный синдром

Гепатоспленомегалия

Хроническая диарея

Изменение походки в результате

деформации бедер

Хронический ринит, отит

Пупочные и паховые грыжи

Обструкция дыхательных путей

Кифозная деформация, горб

Микросомия, гидроцефалия Огрубление черт лица

Боль в суставах и контрактуры

Вальгусная деформация

коленных суставов

Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics 2009;123:19-29.

Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses, in: The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease; McGraw-Hill,

New York; 2001. Vijay S, Wraith JE. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of

mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr. 2005;94:872-877. 10

Неврологические проявления МПС I

• При тяжелом течении болезни

− Задержка развития и прогрессирующая потеря приобретенных навыков

− Гидроцефалия

− Нейросенсорные нарушения

• Церебральные и спинальные аномалии на МРТ

Пространства Вирхова-

Робина у 5-летней девочки Компрессия спинного мозга

у 14-летнего пациента

Courtesy of Dr. N. Guffon Courtesy of Dr. N. Guffon

11

Характерный лицевой дизморфизм при

тяжелом течении МПС I

• Густые, жирные и ломкие волосы

• Выступающий вперед лоб, низко

расположенные брови

• Гипертелоризм

• Широкий, плоский, седловидный нос

со смещенными кпереди ноздрями

• Макроглоссия

• Прогнатизм

• Короткая шея

Изменения внешности (огрубление черт лица) имеют прогрессирующее

течение и часто являются 1-й причиной обращения родителей к врачу

Courtesy of E. Kakkis, MD

Courtesy of Dr. N. Guffon

Colville GA, Bax MA. Early presentation in the mucopolysaccharide disorders.

Child Care Health Dev 1996;22:31-6. 2. Neufeld EF, Muenzer J. The

mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., eds. The

Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw Hill;

2001:3421-52. 12

Замеделение роста

• Обычно дети с МПС I нормально растут до возраста 1-2

лет, после чего рост резко замедляется

• Дефицит роста может варьировать от незначительного до

тяжелого

Синдром Шейе

Hurler pt

Hurler-

Scheie pt

Scheie pt

Courtesy of Dr. N. Guffon

Синдром Гурлера-Шейе,

карликовость

13

Синдром Гурлера

Поражение костей и суставов

Тугоподвижность имеет полисуставной характер

• Прогрессирующая, нарастающая тугоподвижность,

• Выраженное ограничение объема движений в суставе

− Контрактура локтевых и коленных суставов

− Симптом «птичьей лапы»

14

Синдром Шейе

Поражение костей и суставов

• Кифоз, сколиоз, реже гиперлордоз, но в меньшей

степени выраженности, чем при синдроме Гурлера

• Деформация кистей по типу «птичьей лапы»

• Деформация пальцев по типу «спускового крючка»

• Дисплазия бедра (coxa valga) или вертлужной

впадины

• Деформация коленного сустава, стопы и большого

пальца стопы по типу Genu valgum, pes varus, hallux

valgus

• Редко - кистозное поражение костей

1 м 6 см

Courtesy of Dr. C. Garin




Courtesy of Dr. JE Wraith

15

Контрактуры суставов в диагностике

«ослабленных» форм МПС I

Отсутствие признаков локального воспаления в области суставов

Отсутствие утренней тугоподвижности

Нет лабораторных признаков воспаления

Нет ответа на терапию стероидами или НПВС

Нет радиографических признаков эрозивного повреждения костей

По данным регистра контрактуры суставов наблюдаются более, чем у 80%

больных с синдромом Гурлера-Шейе или Шейе.

В отличие от других более частых заболеваний с суставными болями и

контрактурами, пациенты с МПС I имеют отличительные особенности:

1Cimaz et al. Pediatr Rheumatol 2009; 7:18 16

Кардиальные проявления

• Гипертрофия ЛЖ

• Гипертрофическая кардиомиопатия

• ИБС

• Утолщение стенок митрального и аортального

клапанов

Autopsy specimen from a girl with MPS I-Hurler who died at

age 2.8 yr, 1 yr after HSCT rejection

(a) Dysplastic and thickened mitral valve with a thickened

subvalvar apparatus and parietal LVH.

(b) Dysplastic aortic valve

From: Fesslova 2009;Cardiol Young 19(2):170-8.

ЛЖ и МК в диастоле у ребенка с

МПС I

Дисплазия клапанов

Courtesy of Dr. R.G.M Timmermans

Fesslová V, Corti P, Sersale G, Rovelli A, Russo P, Mannarino S, Butera G, Parini R. The

natural course and the impact of therapies of cardiac involvement in the

mucopolysaccharidoses. Cardiol Young. 2009 Feb 6:1-9. Mohan UR, Hay AA, Cleary MA,

Wraith JE, Patel RG. Cardiovascular changes in children with mucopolysaccharide disorders.

Acta Paediatr 2002;91(7):799-804. 17


Поражение дыхательной системы

Поражение верхних дыхательных путей

• Гипертрофия тканей и сужение верхних дыхательных путей

• Хронический отек слизистой носа, шумное дыхание через рот и рецидивирующая инфекция

• Сужение трахеи, утолщение голосовых связок, увеличение языка приводят к обструкции

дыхательных путей

Поражение нижних дыхательных путей

• Прогрессирующая инфильтрация трахеи способствует развитию синдрома дыхательной

обструкции с апноэ во сне

• Множественные эпизоды апноэ/гипопноэ в час приводят к гипоксии мозга и ухудшению

неврологической симптоматики

• Кифоз и уменьшение объема грудной клетки приводят к затруднению дыхания из-за ограничения

подвижности грудной клетки

• Прогрессирующая инфильтрация интерстициальной ткани легких способствует развитию

интерстициальной пневмопатии и рестриктивного синдрома

Дыхательные нарушения являются основной причиной смерти пациентов и риском для

анестезиологических вмешательств 18


Поражение глаз

Помутнение роговицы или мегакорнеа

• Постоянно прогрессирует, приводит к светобоязни и неконтролируемому снижению остроты зрения

Глаукома

• Осложнение, вызванное трабекулярной инфильтрацией

Ретинопатия

• Часто дегенеративная ретинопатия и атрофия зрительного нерва

Исследование с помощью щелевой лампы выявляет ранние признаки отложения в роговице субстрата,

характерные для лизосомных болезней накопления

19

Абдоминальные проявления МПС I

• Органомегалия в результате накопления ГАГ вызывает:

− Абдоминальную протрузию

− Ограниченный объем движений легких

− Повышение внутриабдоминального давления

• Хроническая диарея

• Грыжи (~70% пациентов), часто требующие

хирургического лечения

Паховые грыжи Пупочная грыжа

Courtesy of

Prof. F. Wijburg

Courtesy of Ed Wraith

Органомегалия

20

Мультисистемность заболевания – причина

частых хирургических вмешательств

• ~75% пациентов, независимо от

фенотипа, имели хотя бы одно

хирургическое вмешательство

• Наиболее часто операции

проводятся в раннем детстве, до

постановки диагноза

• У ~50% пациентов ≥ 2 вмешательств

в возрасте до 10 лет

• Среднее количество операций 3-4

Распределение оперативных

вмешательств по органам

Arn 2009; J Pediatr 2009; 154: 859-64.e3

Данные MПС I Регистра

21

Наиболее частые операции при МПС I

Коррекция косолапости,

укорочение Ахилллова

сухожилия и т.д.

Трансплантация роговицы

Тонзилэктомия и

аденоидэктомия

Замена сердечных клапанов

Операции на карпальном канале

Операции при дисплазии бедра

Операции на слуховых трубах

Грыжесечение и пластикa

Декомпрессия спинного мозга

Вентрикулоперитонеальное

шунтирование

Протезирование суставов

Коррекция контрактур суставов

Трахеотомия

Челюстно-лицевая хирургия

22

Педиатрам и хирургам необходимо исключить симптомы

МПС I в следующих случаях:

− У детей с двумя и более не связанными друг с другом

хирургическими вмешательствами в возрасте до 4 лет

− При грыжесечении, выполненном в возрасте старше 1

года и у детей с повторными операциями по поводу грыж

− У детей с аденоидэктомией или тонзилэктомией в

возрасте до 5 лет

− У детей или подростков с синдромом запястного канала

Arn P, Wraith J, Underhill L. Characterization of surgical procedures in patients with mucopolysaccharidosis type I:

findings from the MPS I Registry. J Pediatr 2009; 154:859-64 e3.

Мультисистемность МПС I – причина частых

хирургических вмешательств

23

Диагностика МПС I

• Обычно для постановки диагноза требуются консультации нескольких

специалистов

• Ошибки и задержка постановки правильного диагноза особенно

характерны для «ослабленных» форм МПС I и могут приводить к :

− Необратимому повреждению тканей

− Неадекватному лечению

• Предварительный диагноз может базироваться на:

− Наличии кластера характерных симптомов

− Необычных симптомах

− Уровне ГАГ в моче (возможны ложно негативные результаты)

• Диагноз должен быть подтвержден ферментным анализом

• МПС I может быть диагностирован пренатально, с помощью

амниоцентеза


Pastores G, Arn P, Beck M, et al. The MPS I Registry: design, methodology, and early findings of a global disease registry for

monitoring patients with mucopolysaccharidosis type I. Mol Genet Metab 2007;91:37-47. 24

Гурлер Гурлер-Шейе Шейе

Ср

ед

ни

й в

озр

аст (

лет)

Временной

период <2003 2003-2005 2006-2009 <2003 2003-2005 2006-2009 <2003 2003-2005 2006-2009

0.5 0.3 0.5

2.3

1.0 0.8

6.1

5.1 5.5

0.9 0.8 0.9

4.1 3.7 3.8

9.4 9.3

12.2

1.8

1.2 1.2

11.3

4.3 3.9

18.6

10.5

14.4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Манифест симптомов

Диагноз

Начало терапии

257 269 218 96 102 96 87 90 86 95 111 103 34 38 35 32 34 33 60 68 60 15 15 14 8 10 8 N

Возраст манифеста симптомов, установления диагноза и начала

терапии в зависимости от фенотипа и временного периода

Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry.

D'Aco, K., Underhill, L., et al. Eur J Pediatr 2012 Jun;171(6):911-9.

25

Подтверждение диагноза МПС I с

помощью ферментного анализа

• Ферментный анализ (“золотой стандарт”)

− Активность IDUA может измеряться в лейкоцитах,

плазме, сыворотке или сухих пятнах крови

− У всех пациентов с МПС I активность IDUA

практически не определяется

Dried blood spot testing

• Фенотип болезни во многом определяется генотипом - У всех пациентов с двумя нонсенс-мутациями болезнь протекает тяжело

- Большинство пациентов с миссенс-мутациями имеют «ослабленный» фенотип

- Из-за большого количества уникальных мутаций прогнозировать течение болезни по генотипу можно далеко не всегда

Определение ГАГ в моче – полезная скрининговая процедура. Однако, у пациентов с «ослабленными» формами болезни

могут наблюдаться ложно-негативные результаты!


Terlato NJ, Cox GF. Can mucopolysaccharidosis type I disease severity be predicted based on a patient's genotype? A

comprehensive review of the literature. Genet Med 2003;5:286-94 26

Лечение МПС I

Оптимальное лечение включает в себя как специфическую патогенетическую терапию так и симптоматические методы и лекарственные средства, а также регулярное обследование

пациентов врачами нескольких специальностей

Симптоматическое (грыжесечение,

тонзилэктомия,

ортопедическая

хирургия)

Патогенетическое

(ФЗТ Альдуразимом,

трансплантация

гематопоэтических

стволовых клеток)

Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with

Mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. de Ru, M., Boelens, J., et al.

Orphanet J Rare Dis 2011, 6: 55. Med Info Ref No: 3347. 27

Патогенетическая терапия МПC I

ТСГК Альдуразим®

Пациенты

• Пациенты ≤ 2 лет с синдромом Гурлера и

коэффициентом развития ≥ 70

• Не рекомендована пациентам с ослабленными

формами болезни (Muenzer 2009)

• Пациенты с синдромом Гурлера и

противопоказаниями к ТСГК

• Пациенты с синдромом Гурлера-Шейе и

Шейе

Риски

• 7-23% смертность (Boelens 2007, Wynn 2009,

Boelens 2009)

• 60% частота осложнений (Cox 2009)

• 24% неэффективность (Boelens 2007)

• ~40% риск легких или умеренно

выраженных реакций, связанных с

инфузией во время 1-х 6 месяцев терапии

(Clarke 2009)

• Очень низкий риск жизнеугрожающих

реакций, связанных с инфузией (Worden

2007)

Преиму-

щества

• Может предотвратить развитие когнитивных нарушений, если проведена рано

• Значительно улучшает выживаемость (Moore 2008)

• Некоторые соматические положительные эффекты

• Нет необходимости в инфузиях

• Соматические положительные эффекты, особенно со стороны мягких тканей, функции ДС, способности передвигаться

• Хорошо переносится при всех формах заболевания (Worden 2007)

Ограни-

чения

• Должна быть проведена рано (до 2-х лет).

• Не влияет на многие соматические проявления болезни, особенно – на изменения костно-мышечной системы (Muenzer 2009)

• В рекомендуемой дозе не проникает через ГЭБ

• Еженедельные инфузии

28

29

Пересмотренный алгоритм лечения

MПС I

Диагноз МПС I

Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with

mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure.

de Ru MH, Bolens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N, Mengel E, Offringa M, O’Meara A, Parini R, Rovelli A,

Sykora KW, Valayannopoulos V, Vellodi A, Wynn R, Wijburg FA. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011;

Возраст > 2,5 лет

Возраст 2,5 лет

ФЗТ

ФЗТ

(без задержек)

ТСГК

(без задержек)

29

• Рекомбинантная человеческая a-L-

идуронидаза, продуцируемая клетками

СНО

• 0.58 мг/кг (100 ЕД/кг) в/в в течение 4-х

часов еженедельно

• Объем инфузии 100 мл (≤ 20 кг) или 250 мл

(>20 кг)

• Рекомендована премедикация

антигистаминными препаратами и/или

антипиретиками

Ферментная заместительная терапия МПС I

30 Инструкция по применению препарата АЛЬДУРАЗИМ®

Преимущества терапии Альдуразимом

Повседневная активность

• Среди первых симптомов улучшения состояния после начала

терапии Альдуразимом пациенты и их родители отмечают

увеличение активности. Больные могут преодолевать большие

расстояния при ходьбе и более легко выполнять повседневные

виды активности в результате:

- улучшения подвижности суставов

- снижения выраженности болевого синдрома

- улучшения дыхания

- нормализации сна

Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001;344:182-8.

Wraith JE, Beck M, Lane R, et al. Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results

of a multinational study of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase). Pediatrics 2007;120:e37-e-46.

Clarke L, Wraith JE, Beck M, et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009;123:229-

40. Tokic V, Barisic I, Huzjak N, Petkovic G, Fumic K, Paschke E. Enzyme replacement therapy in two patients with an advanced severe (Hurler)

phenotype of mucopolysaccharidosis I. Eur J Pediatr 2007;166:727-32.

31

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

• Клинически значимое снижение индекса инвалидности с 1.91 ± 0.61 дo 1.53 ± 0.77.

• Индекс инвалидности снижался на протяжении всего исследования

• Снижение болевого индекса на 0.34 ± 0.14

• Показатель индекса инвалидности стабилизировался или улучшился у 77% пациентов

Изм

ен

ен

ие

ин

де

кс

а и

нв

ал

ид

но

сти

Длительность терапии (лет)

0.1

0.0

-0.1

-0.2

-0.3

-0.4

-0.5

-0.6

41

43

41

27

27

38

18

Full trial population (N=40)

Pts who received AZ for 6 mo in the

initial placebo-controlled trial (N=22)

Clarke et al. Pediatrics 2009; 123:229-40.

После 3.5 или 4 лет терапии Альдуразимом (продленное исследование 3-й фазы, N=40)

Клинически

значимое

уменьшение }


32

ЦНС

• Предполагается, что в одобренной к применению дозе Альдуразим® не

проникает через ГЭБ. Однако, в клиническом исследовании «Младше пяти»

были продемонстрированы улучшения нейрокогнитивных функций у детей с

синдромом Гурлера и Гурлера-Шейе, начавших получать терапию до 2,5 лет.

Однако, эти эффекты могут быть вторичными по отношению к соматическим

изменениям – улучшению зрения и моторных навыков. Раннее начало

терапии Альдуразимом может улучшать изменения головного мозга,

наблюдающиеся при МРТ.

Органы зрения и слуха

• Есть данные как по прогрессии помутнения роговицы, так и по стабилизации

и улучшения зрения при терапии Альдуразимом

• В нескольких исследованиях отмечено улучшение слуха и/или уменьшении

тиннитуса на фоне ФЗТ Альдуразимом. Wraith JE, Beck M, Lane R, et al. Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results

of a multinational study of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase). Pediatrics 2007;120:e37-e-46. Valayannopoulos V, Boddaert N, Barbier

V, Le Merrer M, Caillaud C, de Lonlay P. Cognitive and neuroradiological improvement in three patients with attenuated MPS I treated by laronidase.

Mol Genet Metab 2010;100:20-3. Wang RY, Cambray-Forker EJ, Ohanian K, et al. Treatment reduces or stabilizes brain imaging abnormalities in

patients with MPS I and II. Mol Genet Metab 2009;98:406-11. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, et al. Enzyme-replacement therapy in

mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001;344:182-8. Tokic V, Barisic I, Huzjak N, Petkovic G, Fumic K, Paschke E. Enzyme replacement

therapy in two patients with an advanced severe (Hurler) phenotype of mucopolysaccharidosis I. Eur J Pediatr 2007;166:727-32.


33

Хронологический возраст (месяцы) Экв

ив

ал

ен

т м

ен

та

ль

но

го в

озр

ас

та

по

шка

ле

Гр

иф

фи

на

0

10

20

30

40

50

60

70

80

10 20 30 40 50 60 70 80

Wraith et al. Pediatrics 2007;120:e37-e-46

Исследование “Младше пяти”

Синдром Гурлера (n=16): 100 U/kg; 100 U/kg - 200 U/kg

Синдром Гурлер-Шейе (n=4): 100 U/kg


34

Костно-мышечная система и

подвижность суставов

• Значительные улучшения разгибания в

плечевых и коленных суставах,

увеличение объема движений. Самые

выраженные улучшения наблюдаются в

суставах с наиболее ограниченной

болезнью функцией. Раннее начало

терапии необходимо для

предотвращения необратимых

функциональных дефектов. Так,

нормальное костно-мышечное развитие

было репортировано у ребенка с

синдромом Гурлера-Шейе, начавшим

терапию в возрасте 5 месяцев. У его

старшей сестры уже до начала ФЗТ в

4,5 года был задокументирован

множественный дизостоз.


Clarke L, Wraith JE, Beck M, et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in

the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009;123:229-40. Gabrielli

O, Clarke LA, Bruni S, Coppa GV. Enzyme-Replacement Therapy in a 5-Month-

Old Boy With Attenuated Presymptomatic MPS I: 5-Year Follow-up. Pediatrics

2009 Dec 21. 35

Продолжительность терапии Альдуразимом

Sifuentes et al. 2007.

Исходно 6 месяцев 6 лет


36


Сердце

• Длительная терапия Альдуразимом улучшает функцию миокарда и

уменьшает гипертрофию ЛЖ, снижая выраженность сердечной

недостаточности. Однако, ничего не известно о влиянии

Альдуразима на состояние клапанного аппарата сердца и

коронарных сосудов. Раннее начало терапии может предотвратить

или замедлить развитие поражения сердца, однако у больных с

выраженной сердечной патологий улучшение функции ССС на

фоне ФЗТ остается под вопросом.

Рост

• ФЗТ Альдуразимом улучшает рост, однако, не у всех пациентов

препубертатного возраста.


Wraith JE, Beck M, Lane R, et al. Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results of a

multinational study of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase). Pediatrics 2007;120:e37-e-46. Yano S, Moseley K, Pavlova Z. Postmortem studies

on a patient with mucopolysaccharidosis type I: Histopathological findings after one year of enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2009. Braunlin

EA, Berry JM, Whitley CB. Cardiac findings after enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis type I. Am J Cardiol 2006;98:416-8. Arora RS,

Mercer J, Thornley M, Tylee K, Wraith JE. Enzyme replacement therapy in 12 patients with MPS I-H/S with homozygous p.Leu490Pro mutation. J Inherit

Metab Dis 2007. Clarke L, Wraith JE, Beck M, et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics

2009;123:229-40. 37

Объем печени и селезенки

• Все клинические исследования и анализ клинических случаев

продемонстрировали значительное снижение объема печени и

селезенки, наблюдаемое уже в первые 6 месяцев терапии.

Экскреция ГАГ

• Практически у всех пациентов, получающих Альдуразим®,

наблюдается значительное снижение выделения ГАГ с мочой.

Обычно, уровень ГАГ в моче уменьшается на 50% уже в первый

месяц терапии. Однако, между экскрецией ГАГ и эффективностью

терапии нет линейной зависимости. Так, высокие дозировки

Альдуразима (>100 ЕД/кг) могут вызывать незначительное

увеличение выделения ГАГ с мочой


Sifuentes M, Doroshow R, Hoft R, et al. A follow-up study of MPS I patients treated with laronidase enzyme replacement therapy for 6 years.

Mol Genet Metab 2007;90:171-80. Wraith JE, Beck M, Lane R, et al. Enzyme replacement therapy in patients who have

mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results of a multinational study of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase).

Pediatrics 2007;120:e37-e-46.

Giugliani R, Munoz Rojas V, Martins A, et al. A dose-optimization trial of laronidase (Aldurazyme®) in patients with mucopolysaccharidosis I.

Mol Genet Metab 2008;2008 Nov 25. Wraith JE. The first 5 years of clinical experience with laronidase enzyme replacement therapy for

mucopolysaccharidosis I. Expert Opin Pharmacother 2005;6:489-506.

38

Уровень ГАГ в моче быстро

снижается в течение 1-х 6 месяцев

терапии, достигая плато

Объем печени значительно

уменьшается в течение 1-го

года терапии, достигая плато

После 3.5 или 4 лет ФЗТ Альдуразимом (Aldurazyme Phase 3 Extension Trial, N=40)

Хронология ответа

Clarke et al. Pediatrics 2009; 12. 123:229-40.

Уровень ГАГ в моче уменьшился у всех пациентов

15% - нормальный уровень ГАГ к концу исследования

72% - 2 x нормальный уровень к концу исследования

У всех пациентов с гепатомегалией до начала терапии объем печени уменьшился

95% - нормальный объем к концу исследования

92% - пациентов с гепатомегалией – нормализация объема печени

Не зарегистрировано случаев увеличения объема печени


39

Дыхание

• Уменьшение частоты эпизодов апноэ и

гипопноэ

• Улучшение индекса размера дыхательных

путей

• Повышение или стабилизация ФЖЕЛ

• Абсолютное соответствие увеличения

объема легких росту пациентов.

• Улучшение дыхательной функции может

нивелировать бессонницу и улучшать

когнитивные функции.


Wraith JE, Beck M, Lane R, et al. Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years:

results of a multinational study of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase). Pediatrics 2007;120:e37-e-46.


Отложения субстрата при

МПС I, обструктирующие

глотку и гортань

From Simmons et al. 2005; Int J

Pediatr Otolarygol 2005; 69:589-95

40

Трансплантация

•С каждым днем увеличивается количество пациентов, получающих ФЗТ Альдуразимом до, во время и после трансплантации стволовых клеток. Репортированы клинические случаи детей с синдромом Гурлера и выраженной кардиомиопатией или сердечной недостаточностью, у которых терапия Альдуразимом позволила значительно улучшить состояние и успешно перенести трансплантацию.

Grewal SS, Wynn R, Abdenur JE, et al. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell

transplantation in Hurler syndrome. Genet Med 2005;7:143-6. Hirth A, Berg A, Greve G. Successful treatment of severe heart failure in an

infant with Hurler syndrome. J Inherit Metab Dis 2007;30:820. Valayannopoulos V, de Blic J, Mahlaoui N, et al. Laronidase for

cardiopulmonary disease in Hurler syndrome 12 years after bone marrow transplantation. Pediatrics 2010;126:e1242-7.


41

Улучшение дыхания, моторных

навыков и качества жизни

может улучшать когнитивный

статус

Улучшение или стабилизация зрения у

большинства пациентов

Уменьшение/исчезновение

макроглоссии

Уменьшение ГМЛЖ и

кардиомиопатии

Уменьшение размера

печени и селезенки Купирование хронической

диареи

Купирование обструкции

дыхательных путей ,

улучшение функции дыхания

Уменьшение выраженности

лицевого дизморфизма

Уменьшение суставных

болей и улучшение

подвижности в суставах

Ответ на терапию зависит от

клинических проявлений и

степени вовлечения в

патологический процесс

органов в момент начала

лечения

Нарушения скелета

могут оставаться Другие эффекты терапии

• Улучшение роста

• Снижение частоты инфекционных

заболеваний

• Улучшение качества жизни

• Уменьшение болевого синдрома

• Улучшение состояния кожи и волос

Clarke L et al Pediatrics 2009;123:229-40. Kakkis ED et al. N Engl J Med 2001;344(3):182-8. Pitz S et al, Arch

Ophthalmol 2007;125:1353-6. Sifuentes M et al Mol Genet Metab 2007;90:171-80.


42

АЛЬДУРАЗИМ®

безопасность терапии

Инструкция по применению препарата АЛЬДУРАЗИМ®

43

Побочные эффекты

• Артропатия, артралгия, боли в брюшной полости, боли в

спине, головная боль, сыпь, гиперемия, тахикардия,

повышение температуры, озноб, увеличение давления,

снижение насыщенности кислородом.

• Связанные с инфузией реакции: гиперемия, головная боль,

повышение температуры, сыпь, гипотензия, боль в

брюшной полости, диарея, озноб, тахикардия, увеличение

давления, снижение насыщенности кислородом,

крапивница, обструкция дыхательных путей,

ангионевротический отек.

Реакции, связанные с инфузией

Clarke et al. 2008

Продолжительность лечения (лет)

%

% пациентов с IAR

% инфузий с IAR

• IARs наблюдались у 53% пациентов и были связаны с 3.6% инфузий

• Большинство IARs были легкими – лихорадка, приливы, сыпь и не требовали специфической

терапии или прекращения инфузии

• Большинство IAR наблюдалось в течение 1-х шести месяцев терапии и уменьшалось со временем

Clarke et al. Pediatrics 2009; 123:229-40. 44

Иммуногенность Альдуразима

- Пик титра антител наблюдается в первые 6 месяце после начала ФЗТ,

уменьшаясь с о временем (Clarke et al. Pediatrics 2009; 12. 123:229-40)

- Высокий уровень антител может быть связан со снижением клиренса ГАГ

в моче, но не влияет на клиническую эффективность или безопасность

препарата (Wraith et al. Pediatrics 2007; 120:e37-e-46, Clarke et al. Pediatrics 2009; 12. 123:229-40)

- Наиболее высокий уровень антител характерен для пациентов с

синдромом Гурлера с двумя нонсенс мутациями (Wraith et al. Pediatrics 2007)

• Почти у всех пациентов образуются

антитела (IgG) к Альдуразиму

• Это обусловлено тем, что у всех пациентов

с МПС I активность фермента ниже 1% от

нормы

45

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

• Пересадка пациенту нормально функционирующих клеток (костный мозг, пуповинная кровь, периферическая кровь), продуцирующих альфа-L-идуронидазу

• Трансплантированные клетки попадают в различные ткани (включая ЦНС), проходят дифференцировку и становятся эндогенными источниками фермента

• Показания: синдром Гурлера у детей младше 2,5 лет

1Boelens et al. Bone Marrow Transplant 2007; 40:225-233

46

Исходы трансплантации

• Краткосрочные (в течение одного года после трансплантации)

− 7-15% смертность (Boelens et al. Bone Marrow Transplant 2007;40:225, Wynn et al. 2009 J Pediatr 2009;135)

− 60% частота осложнений (Cox et al. Mol Genet Metab 2009 )

− 25% отторжение трансплантата (Boelens et al. Bone Marrow Transplant 2007;40:225)

− 56% успеха после 1-й попытки (Boelens et al. Bone Marrow Transplant 2007;40:225)

• Долгосрочные (1 год после трансплантации и позже) (Aldenhoven et al. Biol

Blood Marrow Transplant 2008;14:485-98)

− 65-77% выживаемость в течение 3 лет после ТСГК (Moore et al. Orphanet J Rare Dis 2008;3:24, Boelens et al Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:618)

− Значительное улучшение дыхательной функции, гепатомегалии, суставного болевого синдрома

− Изменение когнитивной функции варьирует – пациенты не испытывают выраженного ухудшения, но у большинства сохраняется легкие или умеренно выраженные нарушения

− Прогрессирующее и инвалидизирующее поражение костно-мышечной системы

− Задержка роста

− Проблемы со зрением

− Прогрессия поражения клапанного аппарата сердца, отсутствие ИБС

47

Ограничения ТСГК

− ТСГК обычно не рекомендована пациентам с синдромом

Гурлера-Шейе и Шейе, а также - пациентам с синдромом

Гурлера старше 2, 5 лет

− Поиск подходящего донора может занимать несколько месяцев

− ТСГК не является излечением в полном смысле этого слова.

Пациенты в течение длительного времени продолжают

испытывать проблемы со здоровьем – особенно, - с костно-

мышечными осложнениями болезни

48

Трансплантация костного мозга и ФЗТ

Применение до и после трансплантации

Цели

• Перед проведением трансплантации (подготовка): профилактика ухудшения состояния пациента

или улучшение клинического состояния, таким образом подготовка в виде химиотерапии

переносится пациентами лучше и создаются оптимальные условия для выполнения

трансплантации.

• После трансплантации: поддержание достаточного уровня ферментной активности до того

момента, пока клетки донора не начнут функционировать.

• При успешном проведении трансплантации костного мозга активность донорских клеток достаточна

для того, чтобы вырабатывать фермент. Действие фермента приводит к разрушению ГАГ и таким

образом предотвращает его накопление в клетках.

• Трансплантацию можно считать успешной, если химеризм* составляет более 50%, потому что

такой уровень должен обеспечивать достаточную ферментную активность

*Химеризм: % донорских клеток/ % клеток реципиента

0 мес. Возраст

Диагностика Трансплантация Химеризм >50% - отмена

ФЗТ

49 Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Hurler syndrome.

Genet Med. 2005 Feb;7(2):143-146. Grewal SS, Wynn R, et al, Combination of enzyme replacement and hematopoietic stem cell

transplantation as therapy for Hurler syndrome. J. Tolar, S. S. Grewal, K. J. Bjoraker et al. Bone Marrow Transplant. Nov 2007

Целесообразность применения

Альдуразима во время подготовки и

проведения трансплантации

• Вероятные положительные эффекты

− Альдуразим® позволяет улучшить клинический статус пациента и

увеличивает способность пациента перенести операцию

трансплантации

− Альдуразим® позволяет замедлить или предотвратить

клиническое ухудшение на момент поиска донора

• Вероятный риск

− Альдуразим® может нарушить процесс приживления

трансплантата, повышая чувствительность пациента к альфа-L-

идуронидазе и риск развития болезни «трансплантат против

хозяина»

− Альдуразим® может стимулировать выработку нейтрализующих

антител к альфа-L-идуронидазе

50

Результаты клинических исследований

• 1-е исследование по включению ФЗТ в протокол трансплантации на 13 пациентах подтвердило хорошую переносимость ТСГК в сочетании с Альдуразимом (Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in combination with

hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Hurler syndrome. Genet Med. 2005 Feb;7(2):143-146. Grewal SS, Wynn R, et al.)

• Исследование, проведенное на семи пациентах с МПС I, получавших Альдуразим® в течение 11-14 недель до трансплантации и в течение 8 недель после, подтвердило, что ФЗТ снижает смертность и частоту осложнений при ТСГК. Реакции отторжения трансплантата отсутствовали (Combination of enzyme

replacement and hematopoietic stem cell transplantation as therapy for Hurler syndrome. J. Tolar, S. S. Grewal, K. J. Bjoraker et al. Bone Marrow Transplant. Nov 2007)

• Исследование, проведенное на 18 пациентах с синдромом Гурлера, получавших ФЗТ Альдуразимом в сочетании с ТСГК, установило 100% выживаемость после первой попытки трансплантации. Улучшение у двух пациентов фракции выброса с 3-4 до 20% на фоне ФЗТ позволило успешно провести им ТСГК. Общая выживаемость составила 89%, частота приживаемости трансплантата - 93% (Use of enzyme replacement therapy (laronidase) before hematopoietic stem cell

transplantation for mucopolysaccharidosis I: experience in 18 patients. Wynn R, Mercer J, Page J, Carr TF, Jones S, Wraith JE. J Pediatr 2008; 154:135-9).

51

Применение ФЗТ до и после трансплантации (заключение Рабочей группы по трансплантации

у пациентов с МПС I, 2008 г)

• Безопасность

− Снижение заболеваемости и смертности

− Снижение частоты развития болезни трансплантат против хозяина

− Не нарушается процесс приживления трансплантата

• Был выявлен четкий положительный эффект, за исключением

пациентов с тяжелым клиническим состоянием или с факторами

риска развития легочных осложнений и неудачного исхода ТСГК

• Представляется сложным «выделить» эффекты Альдуразима

среди других изменений в протоколах трансплантации,

фиксирующих значительное снижение заболеваемости и

смертности

52

Обоснование применения ФЗТ в комбинации с

ТСГК в послеоперационном периоде

• У пациентов, перенесших трансплантацию, остаются

тяжелые проявления, связанные с МПС I

− Скелетно-мышечные нарушения

− Нарушение зрения

− Поражение клапанов сердца

− Когнитивные нарушения

• ТСГК не излечивает МПС I

− Изменение фенотипа Гурлера на фенотип Гурлера-Шейе или

Шейе

53

Резюме

• Растущее число подтверждающих данных обосновывает применение Альдуразима в период до и после проведения трансплантации

• Данные литературы, посвященной ТСГК, за 20 с лишним лет (особенно последние публикации) позволяют выявить степень проявлений МПС I у пациентов с синдромом Гурлера, перенесших трансплантацию

• Документальное подтверждение положительного влияния рано начатого лечения Альдуразимом является ключевым моментом в обосновании применения комбинации ТСГК и ФЗТ в течение длительного периода

54

presentation slide kit mps i 25_mar13

Health & Medicine