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JC Reverter.
Conflictos de interés.
Conferencias, cursos, ensayos clínicos. Bayer Boehringer Ingelheim Bristol – Myers Squibb Daiichi Grifols Leo Pfizer Rovi Sanofi Siemens Stago
¿Cuál es la situación actual de la investigación sobre agentes reversores de fármacos anticoagulantes: idarucizumab, andexanet, ciraparantag y otros? JC Reverter Servicio Hemoterapia y Hemostasia Hospital Clínic Barcelona
Ageno W. Korean J Hematol. 2010; 45: 8-13
Antidote Target Structure Route Storage
Idarucizumab
Oral DTI
(dabigatran)
Humanized monoclonal
antibody fragment
IV
Refrigerated
Andexanet alfa (PRT064445 or
PRT4445*)
Oral FXa inhibitors; injectable LMWH and fondaparinux
Modified
recombinant FXa protein
IV
Refrigerated
Ciraparantag
Aripazine (PER977)
Oral FXa inhibitors and DTI; injectable UFH, LMWH, and
fondaparinux
Synthetic small
molecule
IV
Room
temperature
Antídotos de los IDC
Schiele, et al. Blood (2013): Glund, et al. Thrombosis & Haemostasis (2015)
Dabigatran
Idarucizumab
• Fragmento Fab humanizado • Alta afinidad de unión específica para
dabigatrán
• Excreción principalmente renal
• Semivida corta
• Sin interacciones farmacológicas
• Sin actividad procoagulante
• o anticoagulante
• Administración: bolo o infusión rápida IV
• Reduce el sangrado por dabigatrán en modelos animales
• Reversión inmediata, completa y mantenida del efecto anticoagulante de dabigatrán en voluntarios
Idarucizumab
Idarucizumab
Grupo A: hemorragia incontrolada + tto. con dabigatrán
Grupo B: cirugía o procedimientos de urgencia + tto. con dabigatrán
N=300
0–15 min 90 d. seguimiento
0–24 h
Llegada al hospital
5 g idarucizumab (dos infusiones
separadas de 2,5 g)
Pre2º vial 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 d Pre1er. vial 1 h
Muestras de sangre
Pollack C, et al. Thromb Haemost. 2015
~20 min
RE-VERSE AD Estudio de fase III, de un solo brazo, abierto y multicéntrico
• La reversión máxima mediana en las siguientes 4 h fue del 100% para el TTd y el TCE (IC95%, 100–100), evidente tras el 1er. vial de idarucizumab.
• TTd se normaliza en el 98% y 93% de los pacientes del Grupo A y B, respectivamente.
• TCE se normaliza en el 89% y 88% de los pacientes del Grupo A y B, respectivamente.
Reversión: Variable principal
Grupo A (n = 51) Grupo B (n = 39)
Dab
igat
rán
libre
(ng/
mL)
1500
700
300
200
100
0
1000
600
500
400
1h 2h 4h 12h 24h Basal Entre viales
10-30 min
Tiempo posidarucizumab
Dab
igat
ran
libre
(ng/
mL)
0 1h 2h 4h 12h 24h Basal Entre
viales 10-30 min
Tiempo posidarucizumab
1500
700
300
200
100
1000
600
500
400
Los niveles de dabigatrán ya estaban por debajo de 20 ng/ml en 89/90 pacientes tras la infusión del 1er. vial
Idarucizumab 2 x 2,5 g
Idarucizumab 2 x 2,5 g
Niveles de dabigatrán pre- y post-idarucizumab
Estado de autorización en mayo de 2016: FDA de EE. UU., 2015; Registro comunitario de medicamentos para uso humano de la Comisión Europea, 2015; Health Canada, resumen de decisiones normativas, 2016; Departamento de Salud australiano, 2016; New Zealand Gazette, 2015.
Autorización de Idarucizumab
No es necesario realizar pruebas de anticoagulación antes de la administración ni entre viales
Infusión intravenosa O inyección intravenosa
La dosis de 5 gramos completa debería administrarse en dos infusiones IV consecutivas de 5-10 minutos cada una.
Administrar la dosis de 5 gramos
completa en dos inyecciones de bolo
consecutivas separadas
Idarucizumab 5 gramos IV*
Idarucizumab se administra en una dosis fija, independientemente de la situación clínica
Los viales contienen una solución premezclada para la administración
O
PraxbindR
Journal of the Neurological Sciences 370 (2016) 44
Stroke 2016 (in press)
Journal of Medical Case Reports (2016) 10:269
Thrombolysis and thrombectomy in patients treated with dabigatran
International Journal of Stroke2017; 12: 9
Immunogenicity of idarucizumab during phase I studies
Br J Clin Pharmacol 2017 Feb 23 [Epub ahead of print]
Pre-existing ADA were found in 33/283 individuals (11.7%), seven of whom had intermittent ADA. Titres of pre-existing and treatment-emergent ADA were low, estimated equivalent to <0.3% of circulating idarucizumab after a 5 g dose. Pre-existing ADA had no impact on dose-normalized idarucizumab maximum plasma levels and exposure and no impact on the reversal of dabigatran-induced anticoagulation by idarucizumab. Treatment-emergent ADA were detected in 20 individuals (19/224 treated [8.5%]; 1/59 received placebo [1.7%] ) and were transient in ten. There were no adverse events indicative of immunogenic reactions.
Recruiting - Observational Study to Evaluate Safety of Idarucizumab in Pediatric
Patients. NCT02798107
Vida media corta, se administra en forma de bolus seguido de infusión continua. En modelos animales reduce un 85% la pérdida sanguínea. En estudio de sujetos sanos que reciben apixaban, rivaroxaban, edoxaban, o enoxaparina: Reducción en la actividad anti-Xa, Reducción de la concentración de anti-Xa libre Normalización de la generación de trombina No hubo evidencia de inmunogenicidad relevante
Andexanet alfa
ANNEXA™. Estudios voluntarios Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of fXA inhibitors. ANNEXA-A: Apixaban ANNEXA-R: Rivaroxaban
Sigal DM. N Engl J Med 2015; 373: 2413
Andexanet alpha – ANNEXA 4
Connolly, SJ. N Engl J Med 2016; 375: 1131
Ciraparantag
Molécula hidrosoluble de pequeño tamaño. Se une de manera no covalente. Se acompleja con las moléculas e impide su unión a antitrombina y a factores Xa y IIa. Eficaz para inhibir ACODs, HBPM, HNF, fondaparinux. Se une a argatrobán, pero no lo neutraliza
Ciraparantag (Aripazina, PER977)
Ciraparantag
Ansell JE. Thrombosis Research 2016: 146; 113
Hydrogen bonds Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Heparins
Guanidine part
α-Amino group
Amide nitrogen
Amide oxygen
Ciraparantag
Ansell JE. Thrombosis Research 2016: 146; 113
Ciraparantag
Ciraparantag
Ansell JE. Thromb Haemost. 2017; 117: 238
Ciraparantag efecto sobre edoxabán
Ansell JE. N Eng J Med 2014; 371: 2141-2
Ciraparantag
Ciraparantag
Ciraparantag
Ciraparantag
Ciraparantag (Aripazina, PER977)
NCT01826266: Effectsof a Double-Blind, Single Doseof PER977 Administered Alone, and Following a Single Dose of Edoxaban. NCT02206087: Evaluation of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamic Effects of PER977 Following Heparin NCT02207257: Study of PER977 Administered to Subjects With Steady State Edoxaban Dosing and Re-anticoagulation With Edoxaban
NCT02206100: PK and PD of Single, Escalating Doses of PER977 Following Enoxaparin
Ciraparantag received fast track designation in April 2015. According to the FDA:
Once a drug receives Fast Track designation, early and frequent communication between the FDA and a drug company is encouraged throughout the entire drug development and review process. The frequency of communication assures that questions and issues are resolved quickly, often leading to earlier drug approval and access by patients.
No phase III trials have been registered on clinicaltrials.gov. Once a phase III trial is begun, we would expect ciraparantag to get an accelerated approval from the FDA.
75: When will the FDA approve ciraparantag / PER977? APRIL 7, 2016 BY PHARMACY JOE
EMA approval (EU) 20 Nov 20155
FDA approval (USA) 16 Oct 20154
Submitted for approval Feb 2015
Phase III Patients requiring urgent surgery/with major bleeding; May 20142,3
Phase I Idarucizumab1
Target: dabigatran
Andexanet alfa (PRT064445)1
Target: FXa inhibitors
Ongoing7
Phase I Ciraparantag (PER977)1
Target: universal
Phase II
Phase II
Predicted approval end 2017-beginning 2018
FDA rejected approval Aug 2016
Phase III Patients with major bleeding; Jan 20156
Phase I Phase II
1. Adapted from Greinacher A et al. Thromb Haemost 2015;113:931–42; 2. Clinicaltrials.gov Identifier: NCT02104947; 3. Pollack CV et al. Thromb Haemost 2015;114:198–205; 4. U.S. FDA press release 16 October 2015. Available at: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm467300.htm; accessed December 2015; 5. European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use. Available at: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1056.htm; accessed December 2015; 6. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 7. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257
Situación actual de los agentes reversores
Antídotos de heparinas / anti-Xa
UFH: Unfractionated heparin; LMWH: low molecular weight heparins; IV: intravenous; INR: international normalized ratio; DTI: direct thrombin inhibitors; UHRA: universal heparin reversal agents; FXa: factor Xa; LMWP: low molecular weight protamine; rFVIIa: recombinant activated factor seven.
Sokolowska E. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12: 897.
Conclusiones
Los fármacos reversores de anticoagulantes más avanzados en su desarrollo son idarucizumab, andexanet alfa y ciraparantag. Idarucizumab ya está disponible para su empleo clínico. Actualmente está en investigación para la población pediátrica. Otras investigaciones actuales van en línea de la ampliación de su empleo a circunstancias como la reversión de dabigatrán previa a fibrinolisis o trombectomía en el ictus isquémico. Andexanet alfa está en ensayo clínico de fase III para solicitar su autorización para uso clínico.
Ciraparantag aún no ha empezado con los ensayos fase III pero ha recibido una fast track designation de la FDA.