preformulación 2015

PREFORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS

1Dr. Marco Camacho A.

ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN


DENSIDAD DE SÓLIDOS


CAPACIDAD DE FLUJOCapacidad de los sólidos divididos

para fluir verticalmente.Formas de medir:

Índice de compresibilidad o de Carr.Índice de Hausner.Velocidad de flujo.Angulo de reposo.


ANGULO DE REPOSOEs un método indirecto para

cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relación con la cohesión entre las partículas.


SOLUBILIDADLa velocidad de la disolución de los

fármacos en los fluidos gastrointestinales influirá en la velocidad y magnitud de su absorción.

La solubilidad tendrá influencia en la absorción, fundamentalmente en los p.a. relativamente insolubles.


SOLUBILIDAD


DISOLUCIÓNLa absorción de los fármacos sólidos

administrados por vía oral, puede representarse mediante el esquema.


DISOLUCIÓN Si la disolución es el más lento de los

procesos (kd << ka), la absorción estará limitada por la velocidad de disolución.

Como la disolución precede a la absorción, cualquier cambio en el proceso de disolución tendrá influencia en la absorción.

Importante investigar el comportamiento frente a la disolución de p.a. con solubilidad moderada o baja.


DISOLUCIÓNTambién es importante conocer las

velocidades de disolución de diferentes formas del p.a. para seleccionar la forma óptima:Químicas (sales, esteres, pro-farmacos,

etc.).Físicas (polimorfos, solvatos, etc.)

La velocidad de disolución puede ser modificada mediante procedimientos del tipo físico.


COEFICIENTE DE PARTICIÓNLas membranas biológicas tienen, en

general, un carácter fuertemente lipídico.

La solubilidad en lípidos de un fármaco es un factor importante en la determinación de su absorción potencial.

El indicador de la solubilidad relativa en lípidos es la determinación de la distribución del fármaco entra agua y un disolvente orgánico no miscible (éter, cloroformo, etc.).


CONSTANTE DE IONIZACIÓNLa forma ionizada de los p.a. no es

absorbida por difusión pasiva a través de la membrana.

La proporción de la forma no ionizada esta en función del pH del medio.


Distribución de un Ácido débil pka =

6

Membrana únicamente permeable a la forma no ionizada


CONSTANTE DE IONIZACIÓNEjemplo: el Acido acetilsalicilico tiene

un pKa = 3.5A nivel gástrico el pH es 1.5En este medio el p.a. esta casi en su

totalidad en la forma no ionizada.En medio intestinal el pH es 7.5,

entonces la fracción no ionizada es mínima.

La fracción absorbible es baja, pero la superficie de absorción es considerablemente mas grande. 33Dr. Marco Camacho A.

ESTABILIDADEstabilidad al estado sólido.Estabilidad en solución.Se refiere:

Estabilidad física.Estabilidad química.Estabilidad biológica.

Deben planificarse por lo menos los siguientes estudios de estabilidad.


COMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES

Su objetivo es elegir los excipientes mas adecuados para la formulación de FF de un determinado p.a. desde el punto de vista de sus compatibilidades físico-químicas.

Se basa en mezclar el p.a. con los excipientes mas comunes para la FF y estudiar la degradación de estas bajo condiciones aceleradas.

Las muestras se analizan por HPLC, TLC y por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). 38Dr. Marco Camacho A.

TÉCNICAS CROMATOGRÁFICAS

Se aplican para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas.Mezclas binarias.Diseños factoriales centrados.Diseños factoriales de Plackett – Burmann.

Sus ventajas son:La evidencia de degradación es inequívoca.Productos de degradación se pueden aislar

para su identificación.Puede ser cuantitativa y obtener datos

cinéticos.40Dr. Marco Camacho A.

TÉCNICAS POR DSC Solo puede aplicarse para estudiar las

interacciones al estado sólido. Se realiza análisis calorímetro diferencial de

barrido (DSC) o análisis térmico diferencial (DTA) de: Los p.a. solos. Y mezclas p.a. – excipientes.

Proporciones de p.a. : excipientes. p.a. : diluyentes = 1 : 5 p.a. : Aglutinantes o disgregantes = 3 : 1 p.a. : lubricantes = 5 : 1 p.a. : colorantes = 10 : 1


TÉCNICAS POR DSC Se elaboran los siguientes termogramas.

Principios activos y excipientes individualmente. Mezclas de principios activos y excipientes

inmediatamente después del mezclado. Principios activos y excipientes individualmente

después de 3 semanas a 55 ºC. Mezclas de principios activos y excipientes después de 3

semanas a 55 ºC. Componentes y mezclas después de 3 semanas a 5 ºC,

solo si difieren los termogramas de las mezclas antes y después de la conservación a 55 ºC.


TÉCNICAS POR DSC Se sospecha interacción si existe una diferencia

significativa entre el termograma de la mezcla y las de los componentes por separado. Perdida de algún pico. Presencia de un nuevo pico. Variación de la temperatura en el máximo del pico. Cambio de la forma del pico. Cambios en la altura relativa del pico.


BIODISPONIBILIDAD

conc

entra

ción

plas

mát

ica

(µg/

ml)

tiempo (horas)

Cantidad = d(Cp)/dt

t = 0

t =

t = 0

t =

ABC

Velocidad =Cmáx/tmáx

EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE UN

FÁRMACO(Biodisponibilidad)

conc

entra

ción

plas

mát

ica

(µg/

ml)

tiempo (horas)

Fases del procesofarmacocinético

absorción

Biotransformacióny excreción

equilibrio


FÁRMACOco

ncen

tració

n pl

asm

ática

(µ

g/m

l)

tiempo (horas)

Cmáx

tmáx

CME

PL


FÁRMACOco

ncen

tració

n pl

asm

ática

ug

/ml)

tiempo (horas)

Cmáx

CME

CT

intensidaddel efecto

rangoterapéutico

duración del efecto


FÁRMACO(Via de Administracion)

conc

entra

ción

plas

mát

ica

(µg/

ml)

tiempo (horas)

i.v.

v.o.

CME

Fracción de absorción = ABC v.o.ABC i.v.

100x

Dr. Marco Camacho A. 51

preformulación 2015

Education