pradaxa 110 mg, smpc

abcd

1

SAETAK KARAKTERISTIKA LEKA

PRADAXA, kapsula, tvrda, 110 mg dabigatraneteksilat

Pakovanje: ukupno 60 kom, blister, 6 x 10 kom ukupno 30 kom, blister, 3 x 10 kom ukupno 10 kom, blister, 1 x 10 kom

Proizvoa: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

Adresa: Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein

Podnosilac zahteva: Boehringer Ingelheim Serbia d.o.o. Beograd

Adresa: Milentija Popovia 5a, 11070 Beograd, Republika Srbija

abcd

2

1. IME LEKA PRADAXA, kapsula, tvrda, 110 mg

INN: dabigatraneteksilat 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna kapsula, tvrda, leka PRADAXA 110 mg sadri 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilat-mesilata). Pomone supstance: Svaka kapsula, tvrda sadri 3 mikrograma boje Sunset yellow (E110). Za listu svih pomonih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK Kapsula, tvrda Odtampana kapsula sa svetloplavom neprovidnom kapicom i neprovidnim telom svetlosmee boje, veliine 1 punjene ukastim peletama. Na kapici je odtampan crnom bojom znak kompanije Boehringer Ingelheim, a na telu je odtampano crnom bojom R110.

4. KLINIKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurkom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena. Prevencija modanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili vie faktora rizika: Prethodni modani udar, tranzitorni ishemijski atak ili sistemska embolija (SE) Leva ventrikularna ejekciona frakcija < 40 % Simptomatska srana insuficijencija, Klasa 2 po klasifikaciji Njujorke asocijacije za srce (NYHA) Starost 75 godina Starost 65 godina uz jedno od sledeeg: dijabetes melitus, koronarna arterijska bolest ili hipertenzija

4.2. Doziranje i nain primene Doziranje Prevencija venske tromboembolije (VTE) Prevencija venske tromboembolije (VTE) nakon operacije zamene kolena: Preporuena doza leka PRADAXA je 220 mg jednom dnevno, uzeta kao 2 kapsule od 110 mg. Terapija treba da pone uzimanjem leka oralnim putem u roku od 1-4 sata posle zavretka operacije sa jednom kapsulom i da se nakon toga nastavi sa 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 10 dana.

abcd

3

Prevencija venske tromboembolije (VTE) nakon operacije zamene kuka: Preporuena doza leka PRADAXA je 220 mg jednom dnevno, uzeta kao 2 kapsule od 110 mg. Terapija treba da pone uzimanjem leka oralnim putem u roku od 1-4 sata posle zavretka operacije sa jednom kapsulom i da se nakon toga nastavi sa 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 28-35 dana. Za sledee grupe preporuena doza leka PRADAXA iznosi 150 mg i uzima se jednom dnevno u vidu dve kapsule od 75 mg:

Pacijenti sa umerenom bubrenom insuficijencijom (klirens kreatinina (CrCL) 30-50 ml/min) [proitajte pod Bubrena insuficijencija (prevencija VTE)]

Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil, amjodaron, hinidin [proitajte pod Istovremeno uzimanje leka PRADAXA sa snanim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) , t.j. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom (prevencija VTE)]

Pacijenti starosti 75 i vie godina [proitati pod Pacijenti starijeg ivotnog doba (prevencija VTE)]

Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, poetak terapije treba odloiti. Ako terapija ne pone na dan operacije, onda treba da se zapone sa 2 kapsule jednom dnevno. Procena bubrene funkcije (prevencija VTE): Kod svih pacijenata: Bubrenu funkciju treba procenjivati izraunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre zapoinjanja

terapije lekom PRADAXA da bi se iskljuili pacijenti sa tekom bubrenom insuficijencijom (tj. CrCL < 30 ml/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Lek PRADAXA je kontraindikovan kod pacijenata sa tekom bubrenom insuficijencijom.

Bubrenu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje bubrene funkcije tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena odreenih lekova).

Tokom klinikog razvoja leka PRADAXA za procenu bubrene funkcije (CrCL u ml/min) koristila se metoda Cockgroft-Gault, odnosno sledea formula:

Za kreatinin u mol/l:

1.23 (140-starost [godine]) teina [kg] ( 0.85 za ene) koncentracija kreatinina u serumu [mol/l]

Za kreatinin u mg/dl:

(140-starost [godine]) teina [kg] ( 0.85 za ene) 72 koncentracija kreatinina u serumu [mg/dl]

Ova metoda se preporuuje kada se procenjuje CrCL pacijenta pre i za vreme terapije lekom PRADAXA. Bubrena insuficijencija (prevencija VTE): Terapija lekom PRADAXA kod pacijenata sa tekom bubrenom insuficijencijom (CrCL

abcd

4

kliniko iskustvo. Ove pacijente treba leiti sa oprezom. Preporuena doza leka je 150 mg jednom dnevno, u vidu 2 kapsule od 75 mg (videti odeljke 4.4 i 5.1). Istovremena primena leka PRADAXA sa snanim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp, npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom (prevencija VTE): Doziranje leka PRADAXA bi trebalo smanjiti na 150 mg jednom dnevno, u vidu 2 kapsule od 75 mg, kod pacijenata koji su primili istovremeno dabigatraneteksilat i amjodaron, hinidin ili verapamil (videti odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lek PRADAXA i ove lekove bi trebalo uzimati u isto vreme. Kod starijih pacijenata (>75 godina) postoji ogranieno kliniko iskustvo. Ovi pacijenti treba da budu leeni sa oprezom. Preporuena doza je 150 mg jednom dnevno, kao 2 kapsule od 75 mg (videti odeljke 4.4 i 5.1). Stariji pacijenti (prevencija VTE) Kod starijih pacijenata (>75 godina) postoji ogranieno kliniko iskustvo. Ovi pacijenti bi trebalo da budu leeni sa oprezom. Preporuena doza je 150 mg jednom dnevno, u vidu 2 kapsule od 75 mg (videti odeljke 4.4 i 5.1). Budui da je oteenje funkcije bubrega esto kod starijih osoba (>75 godina), pre zapoinjanja terapije sa lekom PRADAXA renalnu funkciju treba proceniti odreivanjem CrCL da bi se iskljuili pacijenti sa tekim oteenjem bubrene funkcije (npr. CrCL < 30 ml/min). Takoe, kod osoba na terapiji lekom PRADAXA, bubrenu funkciju treba proveravati u odreenim klinikim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega mogla da oslabi ili da se pogora (kao to su hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena odreenih lekova) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Oboljenje jetre (prevencija VTE) Pacijenti sa povienim vrednostima enzima jetre >2 gornje granice normalne vrednosti (GGN) bili su iskljueni iz klinikih ispitivanja koja su prouavala prevenciju VTE nakon elektivne operacije kuka ili kolena. Ne postoji iskustvo u leenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga upotreba leka PRADAXA u ovoj populaciji ne preporuuje (videti odeljke 4.4 i 5.2). Telesna masa (prevencija VTE) Postoji veoma ogranieno iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom 110 kg pri primeni preporuenog reima doziranja. Imajui u vidu raspoloive klinike i kinetike podatke, nije potrebno prilagoavanje doze (videti odeljak 5.2) ali se preporuuje paljivo kliniko praenje (videti odeljak 4.4). Pol (prevencija VTE) U svetlu trenutno raspoloivih klinikih i kinetikih podataka, nije neophodno nikakvo podeavanje doze (videti odeljak 5.2). Prebacivanje pacijenata (prevencija VTE) Sa terapije lekom PRADAXA na parenteralne antikoagulanse: Pre nego to se pree sa leka PRADAXA na parenteralni antikoagulans, preporuuje se da se saeka 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljak 4.5).

abcd

5

Sa parenteralnog antikoagulansa na lek PRADAXA: Dabigatraneteksilat treba dati 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeu dozu alternativne terapije, ili u trenutku obustave u sluaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5). Pedijatrijska populacija (prevencija VTE) Nema raspoloivih podataka o primeni leka PRADAXA u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: primarna prevencija venske tromboembolije kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurkom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena. Ne preporuuje se terapija lekom PRADAXA kod pacijenata ispod 18 godina usled nedostatka podataka o njegovoj bezbednosti i efikasnosti. Proputena doza (prevencija VTE) Preporuuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledeeg dana. Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinane proputene doze. Prevencija modanog udara i SE (sistemske embolije) kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili vie faktora rizika (SPAF) Preporuena dnevna doza leka PRADAXA je 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Terapiju treba nastaviti dugorono. Za sledee dve grupe preporuena dnevna doza leka PRADAXA iznosi 220 mg, i uzima se po jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan: Pacijenti starosti 80 godina ili vie Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil Za sledee grupe, dnevnu dozu leka PRADAXA od 300 mg ili 220 mg treba odabrati na osnovu pojedinane procene rizika od tromboembolije i rizika od krvarenja: Pacijenti starosti izmeu 75-80 godina Pacijenti sa umerenom bubrenom insuficijencijom Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom Ostali pacijenti u poveanom riziku od krvarenja Videti i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. U sluaju nepodnoenja dabigatrana, pacijente treba uputiti da se odmah jave ordinirajuem lekaru koji e ih prebaciti na alternativnu, prihvatljivu terapijsku opciju za prevenciju modanog udara i SE povezane sa atrijalnom fibrilacijom. Pacijenti starijeg ivotnog doba (SPAF) Pacijenti starosti izmeu 75-80 godina treba da primaju dozu od 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Doza od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan moe da se uzme u obzir u pojedinanim sluajevima, po diskrecionoj odluci lekara, kada je rizik od triomboembolije

abcd

6

mali, a rizik od krvarenja visok (videti odeljak 4.4). Pacijenti stari 80 i vie godina treba da primaju dnevnu dozu od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan zbog poveanog rizika od krvarenja u ovoj populaciji. Budui da je oteenje funkcije bubrega esto kod starijih osoba (>75 godina), pre zapoinjanja terapije sa lekom PRADAXA, treba odrediti CrCL da bi se iskljuili pacijenti sa tekim oteenjem bubrene funkcije (npr. CrCL < 30 ml/min). Takoe, kod osoba na terapiji lekom PRADAXA, bubrenu funkciju treba proveravati najmanje jednom godinje ili po potrebi ee u odreenim klinikim situacijama kada se sumnja na smanjenje bubrene funkcije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena izvesnih lekova, itd.) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Pacijenti u riziku od krvarenja (SPAF) Pacijente sa poveanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba kliniki paljivo pratiti (traiti znake krvarenja ili anemije). Odluku o podeavanju doze donosi ordinirajui lekar po proceni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta. Test koagulacije (videti odeljak 4.4) moe da pomogne da se identifikuju pacijenti sa poveanim rizikom od krvarenja usled prekomernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomerno izlaganje dabigatranu identifikuje kod pacijenata u visokom riziku od krvarenja, preporuuje se da se dnevna doza od 220 mg uzima u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada doe do kliniki relevantnog krvarenja, terapiju treba obustaviti. Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom, ili gastroezofagealnim refluksom treba da uzimaju dozu od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan zbog poveanog rizika od gastro-intestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4). Procena bubrene funkcije (SPAF): Kod svih pacijenata: Bubrenu funkciju treba procenjivati izraunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre zapoinjanja

terapije lekom PRADAXA da bi se iskljuili pacijenti sa tekom bubrenom insuficijencijom (tj. CrCL < 30 ml/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Lek PRADAXA je kontraindikovana kod pacijenata sa tekom bubrenom insuficijencijom.

Bubrenu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje bubrene funkcije tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena odreenih lekova).

Dodatni uslovi za pacijente sa blagom do umerenom bubrenom insuficijencijom i pacijente starosti preko 75 godina: Tokom terapije lekom PRADAXA bubrenu funkciju treba procenjivati najmanje jednom

godinje ili ee, po potrebi u odreenim klinikim situacijama kada se sumnja da bi bubrena funkcija mogla da oslabi ili se pogora (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena odreenih lekova).

Tokom klinikog razvoja leka PRADAXA za procenu bubrene funkcije (CrCL u ml/min) koristila se metoda Cockgroft-Gault, odnosno sledea formula:

Za kreatinin u mol/l:

1.23 (140-starost [godine]) teina [kg] ( 0.85 za ene) koncentracija kreatinina u serumu [mol/l]

abcd

7

Za kreatinin u mg/dl:

(140-starost [godine]) teina [kg] ( 0.85 za ene) 72 koncentracija kreatinina u serumu [mg/dl]

Ova metoda se preporuuje kada se procenjuje CrCL pacijenta pre i za vreme terapije lekom PRADAXA. Bubrena insuficijencija (SPAF) Terapija lekom PRADAXA kod pacijenata sa tekom bubrenom insuficijencijom (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Nije neophodno podeavanje doze kod pacijenata sa blagom bubrenom insuficijencijom (CrCL 50 - 80 ml/min). Kod pacijenata sa umerenom bubrenom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min) preporuena doza leka PRADAXA je isto 300 mg, u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Meutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogunost smanjivanja doze PRADAXA na 220 mg, u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa bubrenom insuficijencijom preporuuje se paljivo kliniko praenje. Istovremena primena leka PRADAXA sa snanim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) t.j. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom (SPAF) Nije potrebno nikakvo podeavanje doze kada se PRADAXA uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2). Dozu treba smanjiti na 220 mg, u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan kod pacijenata koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil (videti odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lek PRADAXA i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno. Telesna masa (SPAF) U svetlu trenutno raspoloivih klinikih i kinetikih podataka, nije neophodno nikakvo podeavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporuuje paljivo kliniko praenje kod pacijenata ija je telesna masa < 50 kg (videti odeljak 4.4). Pol (SPAF) U svetlu trenutno raspoloivih klinikih i kinetikih podataka, nije neophodno nikakvo podeavanje doze (videti odeljak 5.2). Insuficijencija jetre (SPAF) Pacijenti sa povienim koncentracijaima enzima jetre > 2 gornje granice normale (GGN) bili su iskljueni iz studije u kojoj je ispitivana prevencija modanog udara i SE povezane sa atrijalnom fibrilacijom. Nema terapijskih iskustava sa ovom subpopulacijom pacijenata, pa se stoga ni upotreba leka PRADAXA ne preporuuje kod ovih bolesnika (videti odeljke 4.4 i 5.2).

abcd

8

Prebacivanje (SPAF) Sa terapije lekom PRADAXA na parenteralne antikoagulanse Preporuuje se da se eka 12 asova po uzimanju poslednje doze pre prebacivanja sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5). Sa parenteralnog antikoagulansa na lek PRADAXA Dabigatraneteksilat treba dati 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeu dozu alternative terapije, ili u trenutku obustave u sluaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5). Sa terapije lekom PRADAXA na antagoniste Vitamina K (VKA) Podesiti vreme poetka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sledei nain: CrCL 50 ml/min, poeti VKA 3 dana pre obustave dabigatraneteksilata CrCL 30 - < 50 ml/min, poeti VKA 2 dana pre obustave dabigatraneteksilata S obzirom da lek PRADAXA moe da dovede do povienih INR vrednosti, INR test ne treba raditi dok ne proe najmanje dva dana od obustavljanja terapije lekom PRADAXA. Sa VKA na lek PRADAXA Treba obustaviti VKA. Dabigatraneteksilat se moe dati im vrednost normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0. Kardioverzija (SPAF) Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji. Pedijatrijska populacija (SPAF) Nema relevantne primene leka PRADAXA u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: prevencija modanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Ne preporuuje se terapija lekom PRADAXA kod pacijenata ispod 18 godina usled nedostatka podataka o njegovoj bezbednosti i efikasnosti. Proputena doza (SPAF) Ako se doza propusti, dabigatraneteksilat se i dalje moe uzeti do 6 asova pre nego to doe vreme za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 asova, proputenu dozu treba sasvim preskoiti. Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da se nadoknadi proputena. Nain primene (prevecija VTE i SPAF) Lek PRADAXA treba da se uzima kao cela kapsula sa vodom, sa ili bez hrane. Pacijente bi trebalo uputiti da ne otvaraju kapsule jer to moe da povea rizik od krvarenja (videti

abcd

9

odeljke 5.2 i 6.6). 4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomonih supstanci leka navedenu u odeljku 6.1

Pacijenti sa tekom bubrenom insuficijencijom (CrCl 2 gornje granice normale vrednosti (GGN) bili su iskljueni iz kontrolisanih klinikih ispitivanja koja su istraivala prevenciju VTE nakon elektivne operacije kuka ili kolena, kao i iz ispitivanja prevencije modanog udara i SE povezane sa atrijalnom fibrilacijom. Ne postoji terapijsko iskustvo za ovu subpopulaciju pacijenata, i zbog toga se primena leka PRADAXA ne preporuuje u ovoj populaciji pacijenata. Rizik od krvarenja Kao i sve antikoagulanse, dabigatraneteksilat treba paljivo koristiti u stanjima sa poveanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste lekovi koji utiu na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje moe da se desi na bilo kom mestu tokom terapije dabigatranom. Neobjanjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba do vodi ka traenju mesta krvarenja. Faktori kao to su smanjena bubrena funkcija (30-50 ml/min CrCl), starost 75 godina, telesna masa

abcd

10

fibrilacijom, dabigatraneteksilat se dovodi u vezu sa viom stopom teih gastrointestinalnih (GI) krvarenja, koja su se javljala statistiki znaajno ee sa dozom dabigatraneteksilata od 150 mg dva puta na dan. Ovaj poveani rizik se belei kod pacijenata starijeg ivotnog doba ( 75 godina). Upotreba acetilsalicilne kiseline (ASK), klopidogrela ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa poveava rizik od GI krvarenja. Kod ovih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom treba uzeti u obzir dozu od 220 mg dabigatrana, i to po jednu kapsulu od 110 mg dva puta na dan, pridravajui se naina primene opisanim u poglavlju 4.2. Treba razmotriti i primenu PPI da bi se spreilo GI krvavljenje. Rizik za nastanak krvarenja moe biti povean kod pacijenata koji istovremeno primaju selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivne inhibitore preuzimanja serotonina i norepinefrina(SNRI) (videti odeljak 4.5). Tokom celog perioda terapije preporuuje se paljivo kliniko praenje (identifikovanje znakova krvarenja ili anemije) posebno ako postoje kombinovani faktori rizika (videti odeljak 5.1). U Tabeli 1 prikazani su faktori koji mogu da poveaju rizik od hemoragije. Molimo pogledajte takoe kontraindikacije u odeljku 4.3.

Farmakodinamski i farmakokinetski faktori

Starost 75 godina

Faktori koji poveavaju nivoe dabigatrana u plazmi

Vani: Umerena bubrena insuficijencija (30-50 ml/min

CrCL) Istovremena primena P-gp inhibitora (neki P-gp

inhibitori su kontraindikovani, videti odeljak 4.3 i 4.5)

Manje vani: Mala telesna masa (< 50 kg)

Farmakodinamske interakcije ASK NSAIL Klopidogrel SSRI or SNRI Ostali lekovi koji mogu negativno uticati na

hemostazu Bolesti / procedure sa posebnim rizikom od hemoragije

Kongenitalni ili steeni poremeaji koagulacije Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni

deficit Skorija biopsija ili tea trauma Bakterijski endokarditis Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni reflukss

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakolokih terapija (kao to su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji znaajno poveavaju rizik od veeg krvarenja iziskuju paljivu procenu odnosa rizika i koristi. Lek PRADAXA treba primeniti samo ako je korist vea od procenjenog rizika od krvarenja. Terapija lekom PRADAXA u principu ne zahteva rutinsko praenje antikoagulacije. Meutim, merenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom moe da bude od koristi kako bi se izbegla preterano visoka izloenost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika. INR test je nepouzdan

abcd

11

kod pacijenata koji primaju lek PRADAXA i prijavljivana su lano-pozitivna poveanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba raditi. Razblaeno Trombinsko Vreme (dTT), ekarinsko vreme koagulacije (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali ovo nisu standardizovani testovi i njihove rezultate treba tumaiti sa oprezom (videti odeljak 5.1). Tabela 2 prikazuje granine vrednosti testova koagulacije pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa poveanim rizikom od krvarenja

Test (na kraju intervala doziranja) Indikacija Prevencija VTE Prevencija modanog udara i

SE dTT [ng/ml] > 67 > 200 ECT [x-puta poveane vrednosti iznad normale]

Nema podataka > 3

aPTT [x- puta poveane vrednosti iznad normale]

> 1.3 > 2

INR Ne treba raditi Ne treba raditi (videti odeljak 5.1) Pacijenti koji razviju akutnu bubrenu insuficijenciju, treba da prekinu sa primenom leka PRADAXA (videti odeljak 4.3). Ogranieni podaci postoje za primenu kod pacijenata telesne mase

abcd

12

Preoperativna faza U Tabeli 3 dat je saet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurkih ili invazivnih procedura.

Bubrena funkcija

(CrCL ml/min)

Procenjeno poluvreme

eliminacije (sati)

Prekid primene dabigatrana pre elektivne hirurgije

Visok rizik od krvarenja ili velike hirurgije Standardni rizik

80 ~ 13 2 dana pre 24 sata pre 50 - < 80 ~ 15 2-3 dana pre 1-2 dana pre 30 - < 50 ~ 18 4 dana pre 2-3 dana pre (> 48 sati)

Ako je potrebna akutna intervencija, dabigatraneteksilat treba privremeno obustaviti. Operaciju /intervenciju treba odloiti ako je mogue najmanje 12 sati od uzimanja poslednje doze. Ako se operacija ne moe odloiti, rizik od krvarenja moe da bude povean. Rizik od krvarenja treba odmeriti u odnosu na hitnost intervencije (za kardioverziju pogledati odeljak 4.2). Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija Procedure kao to je spinalna anestezija mogu da zahtevaju ouvanu hemostatsku funkciju. Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma moe da bude povean u sluajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da proe interval od najmanje 2 sata pre davanja prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju estu opservaciju da se prepoznaju neuroloki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma. Post-operativni pacijenti sa poveanim rizikom od krvarenja Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomernog izlaganja, pre svega pacijente sa umerenom bubrenom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min), treba leiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1). Terapiju ponovo uvoditi tek poto se postigne kompletna hemostaza. Pacijenti u visokom riziku od hirurkog mortaliteta i sa intrinzinim faktorima rizika za tromboembolijske dogaaje Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatrana za ovu grupu pacijenata su sasvim ogranieni, pa se stoga kod njih savetuje oprezna terapija. Operacija preloma kuka Nema podataka o upotrebi leka PRADAXA kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporuuje. Infarkt miokarda U studiji faze III, RE-LY (videti odeljak 5.1) sveukupna stopa infarkta miokarda (MI) iznosila je 0,82 godinje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81 godinje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 % godinje za varfarin, gde se belei poveanje rizika za dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poreenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najvei apsolutni rizik od MI beleio

abcd

13

se u sledeim podgrupama, i to sa slinim relativnim rizikom: pacijenti koji su ve imali MI, pacijenti 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40 %, i pacijenti sa umerenom bubrenom disfunkcijom. tavie, vei rizik od MI belei se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel. Pacijenti sa vetakim sranim zaliscima Efikasnost i bezbednost leka PRADAXA nije ispitivana kod pacijenata sa vetakim sranim zaliscima. Zbog toga se primena leka PRADAXA ne preporuuje kod ovih pacijenata. Boje PRADAXA tvrde kapsule sadre boju Sunset yellow (E110), koja moe da izazove alergijske reakcije. 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita: Nema iskustva, ili su veoma ograniena, u pogledu istovremene primene leka PRADAXA i sledeih lekova to moe poveati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao to su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitiki lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao to su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon (videti odeljak 4.4). Na osnovu ogranienih podatka prikupljenih u studiji faze III RE-LY kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom zabeleeno je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa poveala stope veih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za priblino 2,5 puta, i ovo je uglavnom bio sluaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se odri ugraeni centralni venski ili arterijski kateter (videti odeljak 4.3). Klopidogrel i ASK: Na osnovu podatka prikupljenih u studiji faze III RE-LY (videti odeljak 5.1) primeeno je da istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASA ili klopidogrela priblino udvostruuje stope veih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i varfarinom (videti odeljak 4.4). Klopidogrel: U studiji faze I na mladim, zdravim dobrovoljcima mukog pola istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala vee produenje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIK,ss i Cmax,ss i mere koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela ostaju u sutini neizmenjeni u poreenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajuim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIK,ss i Cmax,ss poveani su za oko 30-40 % (videti odeljak 4.4) (videti takoe pasus o ASK ispod). ASK: Dejstvo istovremenog davanja dabigatraneteksilata i ASK na rizik od krvarenja ispitivan je kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji faze II u kojoj je istovremeno primenjena randomizovana

abcd

14

terapija ASK. Na osnovu analize logistike regresije, istovremeno davanje ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan moe da povea rizik od bilo kakvog krvarenja za 12 % do 18 % sa 81 mg ASK, odnosno za 24 % sa 325 mg ASK (videti odeljak 4.4). NSAIL: Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu perioperativnu analgeziju, nisu povezani sa poveanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Sa hroninom upotrebom u studiji RE-LY, NSAIL su poveavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin. Prema tome, zbog rizika od hemoragije, pre svega kod NSAIL sa poluvremenom eliminacije > 12 asova, preporuuje se paljivo posmatranje da se uoe znaci krvarenja (videti odeljak 4.4). NMH: Istovremena upotreba NMH, kao to su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Posle prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata posle poslednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno nie nego po davanju samo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Vei rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabeleen je po davanju dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom u poreenju sa rizikom posle davanja samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posledicom prenoenja dejstva enoksaparina i nije kliniki relevantno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu se znaajnije menjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom. Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metabolikim profilom dabigatrana: Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliu pomou citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citoghroma P450. Zbog toga, se ne oekuju interakcije lekova koji se ovim putem metaboliu sa dabigatranom. Interakcije sa transporterima: Inhibitori P-glikoproteina Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proetina P-gp. Istovremena primena sa snanim P-gp inhibitorima (kao to su amjodaron, verapamil, hinidin, ketokonazol, dronedaron i klaritromicin) se oekuje da e dovesti do poveanih plazma koncentracija dabigatrana. Ukoliko nije drugaije opisano, paljivo kliniko praenje (u smislu traenja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snanim P-gp inhibitorima. Test koagulacije pomae da se identifikuju pacijenti sa poveanim rizikom od krvarenja usled poveanog izlaganja dabigatranu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1). Sistemski primenjeni ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus i dronedaron su kontraindikovani (videti odeljak 4.3). Oprez bi trebalo primeniti sa snanim inhibitorima P-glikoproteina (npr. amjodaron, hinidin ili verapamil) (videti odeljke 4.2 i 4.4). Ketokonazol: Ketokonazol je poveao ukupne PIK0-, i Cmax vrednosti dabigatrana za 138% odnosno 135% nakon pojedinane doze od 400 mg, i 153% odnosno 149%, nakon vie doza od 400 mg ketokonazola jednom dnevno. Ketokonazol nije uticao na vreme do postizanja vrne koncentracije, terminalno poluvreme eliminacije i srednje vreme zadravanja (mean residence time), (videti odeljak 4.4). Istovremena primena sa sistemskim ketokonazolom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Dronedaron: Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne PIK0-,i Cmax vrednosti dabigatrana su se poveavale 2.4 puta ((+136 % ), odnosno 2.3 puta, (+125 %) nakon viestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2.1puta (+114 %) , odnosno 1.9 puta (+ 87 %), nakon pojedinane doze od 400 mg dronedarona. Dronedaron nije uticao na terminalno

abcd

15

poluvreme eliminacije i bubreni klirens dabigatrana. Kada su pojedinane i viestruke doze dronedarona bile davane 2 sata nakon dabigatraneteksilata, poveanje PIK0-, dabigatrana iznosilo je 1.3, odnosno 1.6 puta. Istovremena primena sa dronedaronom je kontraindikovana. Amjodaron: Kada se PRADAXA primenjivala zajedno sa pojedinanom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veliina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se sutinski nisu menjali. PIK i Cmax dabigatrana su bili poveani oko 60%, odnosno 50%. Mehanizam interakcije nije u potpunosti razjanjen. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa lekovima moe da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4). Kod pacijenata leenih za prevenciju VTE nakon operacija zamene kuka ili kolena, doziranje treba da bude redukovano na 150 mg jednom dnevno, kao 2 kapsule od 75 mg leka PRADAXA ako istovremeno primaju dabigatraneteksilat i amjodaron (videti odeljak 4.2). Preporuuje se paljivo kliniko praenje kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa amjodaronom, a naroito u prisustvu krvarenja, pre svega kod pacijenata koji imaju blago do umereno smanjenu bubrenu funkciju. Hinidin: Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dva puta na dan tokom tri uzastopna dana, a treeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIK, ss i Cmax su bili poveani u proseku za 53% odnosno 56% tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Kod pacijenata leenih za prevenciju VTE nakon operacija zamene kuka ili kolena, doziranje treba da bude redukovano na 150 mg leka PRADAXA dnevno uzeto kao 2 kapsule od 75 mg leka PRADAXA kod pacijenata koji primaju istovremeno dabigatraneteksilat i hinidin (videti odeljak 4.2). Preporuuje se paljivo kliniko praenje kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa hinidinom, a naroito u prisustvu krvarenja, pre svega kod pacijenata koji imaju blagu do umerenu bubrenu insuficijenciju. Verapamil: Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primenjenim verapamilom, Cmax i PIK dabigatrana su bili povieni, ali veliina ove promene se razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4). Najvee poveanje izloenosti dabigatranu je bilo primeeno sa prvom dozom verapamila primenjenog kao formulacija sa trenutnim otputanjem supstance 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (poveanje Cmax od oko 180 % i PIK od oko 150 %). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primenom verapamil formulacije sa usporenim otputanjem supstance (poveanje Cmax od oko 90 % i PIK od oko 70 %), ili primenom vie doza verapamila (poveanje Cmax od otprilike 60 % i PIK od oko 50 %). Zbog toga se zahteva paljivo kliniko praenje (u smislu traenja znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa verapamilom. Kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom nakon operacije zamena kuka ili kolena, koji istovremeno dobijaju dabigatraneteksilat i verapamil, doza leka PRADAXA treba da bude smanjena na 150 mg na dan, uzeta kao dve kapsule od 75 mg. Kod pacijenata sa umerenom bubrenom insuficijencijom koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze leka PRADAXA na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.2 i 4.4). Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom koji su leeni za prevenciju modanog udara i SE, koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, doza leka PRADAXA treba da bude smanjena na 220 mg, uzeta kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan (videti odeljak 4.2). Preporuuje se paljivo kliniko praenje kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa amjodaronom, a naroito u prisustvu krvarenja, pre svega kod pacijenata koji imaju blagu do umerenu

abcd

16

bubrenu insuficijenciju. Nije primeena znaajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata posle dabigatraneteksilata (poveanje Cmax od oko 10 % i PIK od oko 20 %). Ovo je objanjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata (videti odeljak 4.4). Klaritromicin: Kada se 500 mg klaritromicina (dva puta na dan) primeni istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primeeno je poveanje PIK od otprilike 19 % i Cmax od oko 15 % bez bilo kakvog klinikog bezbednosnog znaaja. Meutim, kod pacijenata koji su dobijali dabigatran, kliniki znaajna interakcija ne moe da bude iskljuena ukoliko se kombinuje sa klaritromicinom. Zbog toga, paljiv monitoring treba da bude sproveden ukoliko se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa klaritormicinom, a naroito u prisustvu krvarenja, pre svega kod pacijenata koji imaju blagu do umerenu bubrenu funkciju. Sledei snani inhibitori P-glikoproteina nisu bili kliniki ispitivani, ali na osnovu rezultata in vitro studija moe se oekivati slian efekat kao sa ketokonazolom: itrakonazol, takrolimus i ciklosporin, koji su kontraindikovani (videti odeljak 4.3). Istovremena primena leka PRADAXA sa posakonazolom se ne preporuuje, jer ne postoje rezultati ni klinikih ni in vitro studija. Induktori P-glikoproteina: Istovremena primena leka PRADAXA sa induktorima P-glikoproteina (kao to su rifampicin, Hypericum perforatum, karbamazepin ili fenitoin) moe da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbegavati (videti odeljke 4.4 i 5.2). Rifampicin: Prethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu vrnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloenost leku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen to je dovelo do izloenosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primeeno dalje poveanje bioraspoloivosti nakon dodatnih sedam dana. Drugi lekovi koji deluju na P-glikoprotein: Inhibitori proteaza ukljuujui ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaza deluju na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili prouavani i zbog toga se ne preporuuje njihova istovremena primena sa lekom PRADAXA.

Supstrati za P-glikoprotein: Digoksin: U studiji u koju su bila ukljuena 24 zdrava ispitanika, pri primeni leka PRADAXA zajedno sa digoksinom, nije bilo promena u izloenosti digoksinu i nije bilo relevantnih klinikih promena u izloenosti dabigatranu. Istovremena primena sa selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina i norepinefrina SNRI) SSRI i SNRI su poveavali rizik od krvarenja u RE-LY studiji kod svih grupa pacijenata.

abcd

17

pH eluca: Pantoprazol: Kada se lek PRADAXA primenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaeno je smanjenje u povrini ispod krive plazma koncentracija vreme od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe su primenjivani zajedno sa lekom PRADAXA u klinikim ispitivanjima i nije primeen uticaj na krvarenje ili efikasnost. Ranitidin: Primena ranitidina zajedno sa lekom PRADAXA nije imala kliniki relevantan efekat na stepen resorpcije dabigatrana. 4.6. Primena u periodu fertiliteta, trudnoe i dojenja Trudnoa Ne raspolae se adekvatnim podacima o upotrebi leka PRADAXA kod trudnica. Studije na ivotinjama su pokazale reproduktivnu toksinost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat. ene u plodnom dobu treba da izbegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije dabigatraneteksilatom. Lek PRADAXA ne bi trebalo koristiti tokom trudnoe osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. Period dojenja Ne raspolae se klinikim podacima o efektima dabigatrana na odojad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom PRADAXA. Fertilitet Nema raspoloivih podataka na ljudima. U ispitivanjima na ivotinjama, uticaj na fertilitet enki je uoen u obliku smanjenja implantacije embriona i u poveanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta vei koncentracija izloenosti nego u plazmi pacijenata). Nisu primeeni drugi efekti na fertilitet enki. Nije bilo uticaja na fertilitet mujaka. Pri dozama koje su bile toksine za majke (5-10 puta vea plazma izloenost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa poveanjem u fetalnim varijacijama su uoeni kod pacova i kunia. U pre-i postnatalnoj studiji, poveanje u fetalnom mortalitetu je primeeno pri dozama koje su bile toksine kod enki (doza koja korespondira plazma izloenosti na koncentracijau 4 puta veem od onog uoenog kod pacijenata).

4.7. Uticaj na psihofizike sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mainama Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja i upotrebe mainama.

abcd

18

4.8. Neeljena dejstva Ukupno 10 084 pacijenta je bilo na terapiji lekom u 4 aktivno kontrolisane studije za prevenciju VTE sa najmanje jednom dozom leka koji se ispituje. Od tih pacijenata, 5 419 su tretirani sa 150 mg ili 220 mg leka PRADAXA dnevno, dok je 389 primalo doze manje od 150 mg dnevno, i 1168 doze vee od 220 mg dnevno. U pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija modanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, ukupno 12091 pacijenata je randomizovano da primaju dabigatraneteksilat. Od njih su 6059 primali 150 mg dabigatran eteksilata dva puta na dan, dok je 5983 primalo doze od 110 mg dva puta na dan. Sveukupno, oko 9 % pacijenata leenih zbog elektivne operacije kolena ili kuka (kratkotrajna terapija do 42 dana) i 22 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom leenih u cilju prevencije modanog udara i SE (dugotrajna terapija, do 3 godine) imalo je neeljene reakcije. Najee prijavljivane neeljene reakcije su krvarenja koja su nastupila kod ukupno 14% pacijenata leenih kratkotrajno nakon elektivne operacije zamene kuka ili kolena, i 16,5 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su leeni sa ciljem prevencije modanog udara i SE. S obzirom da populacije pacijenata leene u ove dve indikacije ne mogu da se porede i dogaaji krvarenja su distribuirani na vie razliitih Klasa sistema organa (SOC), zbirni opis velikog i bilo kog krvarenja je podeljen prema indikacijama datim u tabelama 5 i 6 dole. Iako retko prijavljivana u klinikim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajua, ivotno-ugroavajua ili da ak dovedu do smrtnih ishoda. Neeljene reakcije Tabela 4 prikazuje neeljene reakcije identifikovane na osnovu klinikih ispitivanja za primarnu prevenciju VTE nakon hirurke zamene kuka ili kolena i prevencije tromboembolijskog modanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom klasifikovane prema SOC klasifikaciji neeljenih dejstava po organskim sistemima (SOC System Organ Classes) i koristei sledeu konvenciju: veoma esta (1/10); esta (1/100,

abcd

19

Trombocitopenija Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Smanjenje hematokrita Povremeno Povremeno Retko Retko

Imunoloki poremeaji Preosetljivost na lek Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Ospa Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Pruritus Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Urtikarija Retko Retko Retko Retko Bronhospazam Nije poznato Nije poznato Nije poznato Veoma retko

Poremeaji nervnog sistema Intrakranijalna hemoragija Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Vaskularni poremeaji Hematom Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Krvarenje iz rane Povremeno Povremeno - - Hemoragija Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremeaji Epistaksa esto esto esto esto Hemoptizije Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Gastrointestinalni poremeaji Gastrointestinalna hemoragija

esto esto esto esto

Abdominalni bol esto esto esto esto Dijareja esto esto esto esto Dispepsija esto esto esto esto Nauzeja esto esto esto esto Rektalna hemoragija Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Hemoroidalna hemoragija Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Gastrointestinalni ulkus Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Gastroezofagitis Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Gastroezofagealna refluksna bolest

Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Povraanje Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Disfagija Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Hepatobilijarni poremeaji Poveanje koncentracijaa alanin-aminotransferaze


Poveanje koncentracijaa aspartat-aminotransferaze


Poremeena funkcija jetre/izmenjeni testovi funkcije jetre

esto esto esto esto

Poveenje koncentracija enzima jetre

Povremeno Povremeno Retko Retko

Poveanje koncentracija transaminaza

Povremeno Povremeno - -

Hiperbilirubinemija Povremeno Povremeno Retko Retko Poremeaji na nivou koe i potkonog tkiva

Krvarenje iz koe Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Poremeaji miino-skeletnog, vezivnog i kotanog tkiva

abcd

20

Hemartroza Povremeno Povremeno Retko Retko Poremeaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Genitourinarna hemoragija - - Povremeno esto Hematurija Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Opti poremeaji i reakcije na mestu primene Hemoragija na mestu injekcije

Retko Retko Retko Retko

Hemoragija na mestu katetera

Retko Retko Retko Retko

Krvavi iscedak Retko Retko - - Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Traumatska hemoragija Povremeno Povremeno - - Postproceduralni hematom Povremeno Povremeno - - Postproceduralna hemoragija

Povremeno Povremeno - -

Postoperativna anemija Povremeno Povremeno - - Postproceduralni iscedak Povremeno Povremeno - - Sekrecija iz rane Povremeno Povremeno - - Hemoragija na mestu incizije


Hirurke i medicinske procedure Drenaa rane Retko Retko - - Postproceduralna drenaa Retko Retko - -

Prevencija VTE Krvarenje Tabela 5 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja tokom terapije u prevenciji VTE u 2 pivotalne studije, prema dozi leka.

Dabigatraneteksilat 150 mg jednom

dnevno N (%)


dnevno N (%)

Enoksaparin N (%)

Broj leenih pacijenata 1 866 (100) 1 825 (100) 1 848 (100)

Veliko krvarenje 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)

Bilo koje krvarenje 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Definicija velikog krvarenja je u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL je bila kao to sledi: fatalno krvarenje kliniki znaajno krvarenje u koliini za koju se oekuje da je povezana sa 20 g/l (korelira sa

1,24 mmol/l) snienjem hemoglobina u koliini koja je oekivana kliniki znaajno krvarenje u koliini koja je oekivana i koja vodi ka transfuziji 2 jedinice

pakovanih elija ili cele krvi u kolini koja je oekivana simptomatsko retroperitonealno, intrakranijalno, intraokularno ili intraspinalno krvarenje krvarenje koje zahteva prekid terapije krvarenje koje vodi ka ponovnoj operaciji.

abcd

21

Objektivno testiranje je zahtevano prilikom retroperitonealnog krvarenja (ultrazvuni pregled ili CT) i zbog intrakranijalnog i intraspinalnog krvarenja (CT ili nuklearna magnetna rezonanca -MRI). Prevencija modanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili vie faktora rizika Krvarenje Tabela 6 pokazuje epizode krvarenja razloene na tee, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom klinikom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog modanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Dabigatraneteksilat

110 mg dva puta na dan Dabigatraneteksilat

150 mg dva puta na dan Varfarin

Randomizovani ispitanici 6 015 6 076 6 022 Veliko krvarenje 342 (2,87 %) 399 (3,32 %) 421 (3,57 %)

Intrakranijalno krvarenje

27 (0,23 %) 38 (0,32 %) 90 (0,76 %)

GI krvarenje 134 (1,14 %) 186 (1,57 %) 125 (1,07 %) Fatalno krvarenje 23 (0,19 %) 28 (0,23 %) 39 (0,33 %)

Malo krvarenje 1 566 (13, 16 %) 1 787 (14, 85 %) 1 931 (16, 37 %) Bilo koje krvarenje 1 754 (14, 74 %) 1 993 (16, 56 %) 2 166 (18, 37 %)

Veliko krvarenje se definie kao ispunjavanje jednog ili vie od sledeih kriterijuma: Krvarenje povezano sa snienjem hemoglobina od najmanje 20 g/l ili koje dovodi do transfuzije od najmanje 2 jedinice krvi ili koncentrovanih elija. Simptomatsko krvarenje u kritinoj oblasti ili organu: intraokularno, intrakranijalno, intraspinalno ili intramuskularno sa sindromom kompartmenta, retroperitonealno krvarenje, intra-artikularno krvarenje ili perikardijalno krvarenje. Velika krvarenja se klasifikuju kao opasna po ivot ako ispunjavaju jedan ili vie od sledeih kriterijuma: Fatalno krvarenje; simptomatsko intrakranijalno krvarenje; snienje hemoglobina od najmanje 50 g/l; transfuzije najmanje 4 jedinice krvi ili koncentrovanih elija; krvarenje povezano sa hipotenzijom koje iziskuje upotrebu intravenskih inotropnih agenasa; krvarenje koje iziskuje hirurku intervenciju. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na dan, imali su znaajno nii rizik od krvarenja opasnih po ivot i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na varfarinu [p < 0,05]. Obe jaine doza dabigatraneteksilata su takoe bile povezane sa statistiki znaajno niom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su znaajno manji rizik od veih krvarenja u poreenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 0,80 [p=0,0026]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su znaajno vei rizik od teih GI krvarenja u poreenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1,47 [p=0,0008]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata 75 godina. Klinika korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji modanog udara i SE i smanjenja rizika od IKH u poreenju sa varfarinom ouvana je u svim pojedinanim podgrupama, npr. bubrene insuficijencije, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao to su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke grupe pacijenata u poveanom riziku od veeg krvarenja kada se lee

abcd

22

antikoagulansima, poveani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu posledica je GI krvarenja, koje se tipino via u prvih 3-6 meseci po uvoenju terapije dabigatran eteksilatom. Infarkt miokarda U studiji RE-LY, u poreenju sa varfarinom godinja stopa infarkta miokarda za dabigatraneteksilat poveana je sa 0,64 % (varfarin) do 0,82 % (dabigatran eteksilat 110 mg dva puta na dan) / 0,81 % (dabigatran eteksilat 150 mg dva puta na dan) (videti odeljak 5.1). 4.9. Predoziranje Doze dabigatraneteksilata koje premauju preporuene doze izlau pacijenta poveanom riziku od krvarenja. U sluaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja dozvoljavaju predvianje vremena kada odreeni koncentracijai dabigatrana mogu da budu postignuti (videti odeljak 5.1), takoe u sluaju da budu zapoete dodatne mere npr. dijaliza. Prekomerna inhibicija koagulacije moe da zahteva prekid terapije lekom PRADAXA. Ne postoji specifian antidot za dabigatran. U sluaju hemoragijskih komplikacija, terapija mora da se prekine a izvor krvarenja mora da se ispita. Poto se dabigatran prevashodno izluuje putem bubrega, mora se odravati adekvatna diureza. Treba razmotriti uvoenje odgovarajue terapije tj. hirurku hemostazu ili transfuziju svee smrznute plazme, prema uputstvu propisivaa. Mogu se uzeti u obzir koncentrati aktiviranih protrombinskih kompleksa (npr., FEIBA) ili rekombinantni Faktor VIIa ili koncentrati faktora koagulacije II, IX i X. Postoje odreeni eksperimentalni dokazi koji podravaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u klinikim uslovima i moguem riziku od povratne (rebound) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloenih agenasa za reverziju. Treba biti oprezan kada se tumae rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogunosti davanja koncentrata trombocita u sluajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korieni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajueg lekara. Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u sluaju veeg krvarenja, treba konsultovati strunjaka za koagulaciju. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran moe da bude dijaliziran; postoji ogranieno kliniko iskustvo da se prikae korisnost ovog pristupa u klinikim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

5. FARMAKOLOKI PODACI 5.1. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombina ATC kod: B01AE07

abcd

23

Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakoloku aktivnost. Nakon oralnog unoenja, dabigatraneteksilat se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je moan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi. Poto trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omoguava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija spreava stvaranje tromba. Dabigatran takoe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Studije na ivotinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotinu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa kod raznih ivotinjskih modela tromboze. Postoji jasna korelacija izmeu koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produava Trombinsko vreme (TT), ECT i aPTT. Test kalibrisanog razblaenog Trombinskog Vremena (dTT) obezbeuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja moe da se uporedi sa oekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. ECT test moe neposredno da ukae na aktivnost direktnih inhibitora trombina Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se iroko koristi i omoguava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom.Medjutim, aPTT test ima ogranienu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naroito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Visoke vrednosti aPTT treba da budu tumaene sa oprezom. U principu, moe se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odraavaju vrednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri procenu rizika od krvarenja, npr.u sluaju da prelaze 90.percentil poetnih vrednosti dabigatrana ili poetnih vrednosti aPTT testa, smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povean. Prevencija VTE Geometrijska sredina vrne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnotee (posle 3 dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 ng/ml, sa opsegom 35,2 162 ng/ml (opseg 25. 75. percentila). Geometrijska sredina najnie koncentracije dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon poslednje doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 ng/ml, sa opsegom 13.0 35.7 ng/ml (opseg 25. 75. percentila). Kod pacijenata leenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 ng/ml, mereno pri najnioj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),

90. percentil aPTT pri najnioj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, to predstavlja 1,3 puta poveanje u odnosu na gornju granicu normale.

ECT nije meren kod pacijenata leenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka leenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno. Prevencija modanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili vie faktora rizika Geometrijska sredina vrne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnotee, merena 2 sata nakon

abcd

24

primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 ng/ml, sa opsegom 117 275 ng/ml (opseg 25. 75. percentil). Geometrijska sredina najnie koncentracije dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon veernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u proseku 91,0 ng/ml, sa opsegom 61,0 143 ng/ml (opseg 25. 75. percentil). Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom leenih za prevenciju modanog udara i SE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno:

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 ng/ml, mereno pri najnioj koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne doze),

Najnia vrednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je poviena otprilike 3 puta iznad gornje granice normale, sto je odgovaralo observiranom 90.percentilu produenja ECT od 103 sekunde,

aPTT vrednost dvostruko vea od gornje granice normale (produenje aPTT od oko 80 sekundi), pri najnioj vrednosti (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je observiranom 90.percentilu.

Etniko poreklo: Nisu uoene kliniki znaajne etnike razlike meu pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima. Klinike studije VTE profilakse posle velikih operacija zamene zgloba: U 2 velike randomizovane, dvostruko slepe, studije sa paralelnim grupama za potvrivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predvieni za veliku elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju zamene kolena a druga za operaciju zamene kuka) primili su lek PRADAXA od 75 mg ili 110 mg u roku od 1-4 sata nakon operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg dnevno, poto je procenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin od 40 mg na dan pre operacije a posle toga svakog dana. U studiji RE-MODEL (zamena kolena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamena kuka) 28-35 dana. Tretirano je ukupno 2 076 pacijenata (koleno) i 3494 pacijenta (kuk). Primarni parametar efikasnosti za obe studije su inili kombinacija ukupnog VTE (ukljuujui plunu emboliju - PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom i smrtnost zbog svih uzroka. Kombinacija velike VTE (ukljuujui PE i proksimalnu DVT bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE inila je sekundarni parametar efikasnosti i smatrano je da ima veu kliniku relevantnost. Rezultati obe studije su pokazali da je antitrombotski efekat leka PRADAXA 220 mg i 150 mg bio statistiki neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni mortalitet. Procena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila neto loijia od efekta enoksaparina (tabela 6 7). Bolji rezultati su bili kod primene doze od 220 mg gde je konani rezultat za velike VTE bio neto bolji nego kod primene enoksaparina (tabela 7). Klinike studije su sprovoene kod pacijenata ija je prosena starost bila >65 godina. Nije bilo razlika izmeu mukaraca i ena u fazi 3 klinikih studija kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbednosti. U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 pacijenata tretirano), 51% je bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja.

abcd

25

Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar efikasnosti studije kao to je prikazano u tabeli 7. Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru efikasnosti su prikazani u tabeli 8. Podaci o velikim krvarenjima kao parametru efikasnosti su prikazani u tabeli 9 dole. Tabela 7: Analiza velike VTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom terapijskog perioda u RE-MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurkim studijama.

Studija Dabigatraneteksilat 220mg jednom dnevno

Dabigatraneteksilat 150mg jednom dnevno

Enoksaparin 40mg

RE-NOVATE (kuk) N 909 888 917 Incidence % 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Odnos rizika u odnosu na enoksaparin 0,78 1,09

95% CI 0,48; 1,27 0,7; 1,70 RE-MODEL (koleno) N 506 527 511 Incidence % 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Odnos rizika u odnosu na enoksaparin 0,73 1,08

95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabela 8: Analiza ukupne VTE i smrtnosti usled svih uzroka tokom terapijskog perioda u RE-NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurkim studijama

Studija Dabigatraneteksilat

220 mg jednom dnevno


dnevno

Enoksaparin 40 mg

RE-NOVATE (kuk) N 880 874 897 Incidence (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Odnos rizika u odnosu na enoksaparin 0,9 1,28

95% CI (0,63;1,29) (0,93;1,78) RE-MODEL (koleno) N 503 526 512 Incidence (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Odnos rizika u odnosu na enoksaparin 0,97 1,07

95% CI (0,82; 1,13) (0,9; 1,25)

abcd

26

Tabela 9: Vei dogaaji krvarenja po terapijskom tretmanu u individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE

Studija Dabigatraneteksilat 220 mg jednom dnevno Dabigatraneteksilat

150 mg jednom dnevno Enoksaparin

40 mg RE-NOVATE (kuk) Broj pacijenata na terapiji N 1146 1163 1154

Broj veih dogaaja krvarenja N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

RE-MODEL (koleno) Broj pacijenata na terapiji N 679 703 694

Broj veih dogaaja krvarenja N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Prevencija modanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili vie faktora rizika Kliniki dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomiziovana ocena dugotrajne terapije antikoagulansima), multi-centrine, multi-nacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slepom metodom ispitivane dve doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poreenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umereni do visoki rizik od modanog udara i SE. Glavni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poreenju sa varfarinom za smanjenje pojave kompozitne krajnje take, modanog udara i SE. Analizirana je i statistika superiornost. U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18 113 pacijenata, srednje starosti 71,5 godina i srednjeg skora CHADS2 od 2,1. Populaciju pacijenata inilo je 64 % mukaraca, 70 % ljudi bele rase i 16 % azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat vremena u terapijskom rasponu (TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4 % (medijana TTR 67 %). Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju modanog udara i SE kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i teeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan znaajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog modanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope teih krvarenja sa ovom dozom bile su sline kao sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno ei sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u poreenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1,29; p = 0,0929 i koeficijent hazardnosti 1,27; p = 0,1240). Sa poboljanim praenjem INR zabeleene koristi od dabigatraneteksilata u odnosu na varfarin se smanjuju. Tabele 10-12 pokazuju detalje kljunih rezultata u ukupnoj populaciji:

abcd

27

Tabela 10: Analiza prve pojave modanog udara ili SE (primarna krajnja taka) tokom trajanja studije RE-LY.

Dabigatran eteksilat 110 mg dva puta na dan

Dabigatran eteksilat 150 mg dva puta na dan

Varfarin

Randomizovani ispitanici 6015 6076 6022

Modani udar i/ili SE

Incidencije (%) 183 (1,54) 134 (1,11) 202 (1,71)

Koeficijent hazardnosti u odnosu na varfarin (95 % CI)

0,90 (0,74; 1,10)

0,65 (0,52; 0,81)

superiornost po p-vrednosti

p = 0,2943 p = 0,0001

% se odnosi na godinju stopu dogaaja Tabela 11: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskoj modanog udara tokom ispitivanog

perioda u RE-LY. Dabigatraneteksilat

110 mg dva puta na dan Dabigatraneteksilat

150 mg dva puta na dan Varfarin

Randomizovani ispitanici 6 015 6 076 6 022 Modani udar

Incidencije (%) 171 (1,44) 122 (1,01) 186 (1,58) Koeficijent hazardnosti u odnosu na varfarin (95 % CI)

0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)

p-vrednost 0,3828 0,0001 SE


0,71 (0.37; 1.38) 0,61 (0.30; 1.21)

p-vrednost 0,3099 0,1582 Ishemijski modani udar


1,13 (0,89; 1.42) 0,75 (0.58; 0.97)

p-vrednost 0,3139 0,0296 Hemoragijski modani udar


0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)

p-vrednost < 0,001 < 0,001 % se odnosi na godinju stopu dogaaja

abcd

28

Tabela 12: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preivljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY.

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno Dabigatraneteksilat

150 mg dva puta dnevno Varfarin

Randomizovanih ispitanika

6 015 6 076 6 022

Mortalitet od svih uzroka ukupno


0,91 (0,80; 1.03) 0,88 (0.77; 1.00)

p-vrednost 0,1308 0,0517 Vaskularni mortalitet


0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)

p-vrednost 0,2081 0,0430 % se odnosi na godinju stopu dogaaja Tabele 13-14 pokazuju rezultate krajnjih taaka primarne efikasnosti i bezbednosti u relevantnim subpopulcijama. Za primarne krajnje take, modani udar i SE, sve podgrupe (tj., godine starosti, telesna teina, pol, bubrena funkcija, etniko poreklo, itd.) su imale isti koeficijent rizika kao i sa varfarinom. Tabela 13: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za modani udar/SE po podgrupama

Krajnja taka Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan u poreenju sa varfarinom

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan u poreenju sa varfarinom

Starost (godine) < 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)

65 i < 75 0,87 (0,62; 1.20) 0,68 (0,47; 0,96) 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,67 (0,49; 0,90) 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,65 (0,43; 1,00)

CrCL(ml/min) 30 i < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,47 (0,30; 0,74) 50 i < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)

80 0,83 (0,52; 1,32) 0,71 (0,44; 1,15) Za tee kvarenje kao primarnu krajnu taku bezbednosti dolazilo je do interakcije dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poreenju sa varfarinom rastao je sa godinama. Relativni rizik bio je najvei kod pacijenata 75 godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela priblino udvostruuje stope veih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom, i sa varfarinom. Nije bilo znaajnije interakcije terapijskih dejstava sa podgrupama po bubrenoj funkciji i skoru CHADS2.

abcd

29

Tabela 14: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za tea krvarenja po podgrupama

Krajnja taka Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan u poreenju sa varfarinom

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan u poreenju sa varfarinom

Starost (godine) < 65 0,33 (0,19; 0,59) 0,36 (0,21; 0,62)

65 i < 75 0,70 (0,56; 0.89) 0,80 (0,64; 1,00) 75 1,01 (0,83; 1,23) 1,18 (0,98; 1,43) 80 1,12 (0,84; 1,49) 1,35 (1,03; 1,77)

CrCL(ml/min) 30 i < 50 1,00 (0,77; 1,29) 0,94 (0,72; 1,21) 50 i < 80 0,76 (0,61; 0,93) 0,89 (0,73; 1,08)

80 0,59 (0,43; 0,82) 0,84 (0,62; 1,13) ASK 0,85 (0,68; 1.05) 0,92 (0,75; 1.14)

Klopidogrel 0,88 (0,56; 1.37) 0,95 (0,62; 1,46) Pedijatrijska populacija: Evropska Agencija za lekove (EMA) je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lekom PRADAXA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih dogaaja kao to je navedeno u odobrenoj indikaciji (videti odeljak 4.2 za primenu u pedijatrijskoj populaciji). 5.2. Farmakokinetiki podaci Nakon oralne primene leka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma leka u plazmi. Pretvaranje proleka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolika reakcija. Apsolutna bioraspoloivost dabigatrana nakon oralnog unoenja leka PRADAXA je oko 6,5%. Nakon oralne primene leka PRADAXA kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetiki profil dabigatrana u plazmi se karakterie brzim poveanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koji se odrava izmeu 0,5 i 2,0 sata nakon unoenja. Resorpcija: Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poreenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujui blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez visokih vrnih koncentracija. Vrne koncentracije u plazmi dostiu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kao to su anestezija, gastrointestinalna pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije oralno primenjenog leka. U jednoj od studija je primeeno da je spora i odloena resorpcija leka obino prisutna samo na dan operacije. Tokom sledeih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa vrnim koncentracijama u plazmi 2 sata nakon primene leka. Hrana ne utie na bioraspoloivost dabigatraneteksilata ali odlae vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata. Oralna bioraspoloivost moe da bude poveana za 75% u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) omota. Tako, integritet HPMC kapsula

abcd

30

treba uvek da bude sauvan tokom klinike primene kako bi se izbeglo nenamerno poveanje bioraspoloivosti dabigatraneteksilata. Zbog toga, pacijente treba savetovati da ne otvaraju kapsule i ne uzimaju samo pelete (npr. da ih posipaju po hrani ili piu) (videti odeljak 4.2). Distribucija: Zapaena je niska (34-35 %) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za humane plazma proteine. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70l je bio vei od totalnog volumena telesne tenosti to ukazuje na umerenu tkivnu distribuciju dabigatrana. Cmax i povrina ispod plazma koncentracija-vreme krive su srazmerni dozi. Plazma koncentracije dabigatrana su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 h kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12 14 sati. Poluvreme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrena funkcija oteena poluvreme eliminacije je produeno, kao to je prikazano u tabeli 15. Metabolizam i izluivanje: Metabolizam i izluivanje dabigatrana ispitani su na zdravim mukim ispitanicima kojima je intravenski ubrizgana jednokratna doza radioaktivno obeleenog dabigatrana. Posle unoenja intravenske doze, radioaktivnost koja potie od dabigatrana eliminisana je prevashodno putem urina (85%). Procenjeno je da je 6% od unesene doze izlueno putem fecesa. Dobijen je opseg ukupne radioaktivnosti 88-94% unete doze 168 h nakon unoenja. Dabigatran se konjuguje formirajui farmakoloki aktivne acilglukuronide. Postoje etiri pozicijska izomera, 1O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri emu je udeo svakog od njih manji od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se primetiti samo uz pomo visoko osetljivih analitikih metoda. Dabigatran se izluuje uglavnom u neizmenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100 ml/min koja odgovara glomerularnoj filtraciji. Posebne populacije Bubrena insuficijencija: U studijama faze I povrina ispod krive (PIK) dabigatrana posle oralne primene leka PRADAXA je oko 2,7 puta vea kod dobrovoljaca sa umerenom bubrenom insuficijencijom (CrCL izmeu 30-50 ml/min) u odnosu na one bez bubrene insuficijencije. Kod malog broja dobrovoljaca sa tekom bubrenom insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), povrina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta vea, a poluvreme eliminacije oko 2 puta due nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrene insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 15: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oteenom bubrenom funkcijom

Glomerularna filtracija (CrCL,) [ml/min]

Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg) poluvreme eliminacije

[h] 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

50 - < 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 30 - < 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)

30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) Klirens dabigatrana uz pomo hemodijalize bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrene insuficijencije koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovoena sa stopom protoka od

abcd

31

700 ml/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 ml/min ili 350-390 ml/min. Ovo je imalo za posledicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Koliina leka uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD. Srednja vrednost CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti sa umerenom bubrenom insuficijencijom (CrCL izmeu 30 - 50 ml/min) u proseku su imali 2,29 puta i 1,81-puta vee koncentracije dabigatrana u plazmi pre i posle doze, kada su uporeeni sa pacijentima bez bubrene insuficijencije (CrCL 80 ml/min). Stariji pacijenti: Specifine farmakokinetike studije faze I u koje su bili ukljueni stariji ispitanici pokazale su poveanje povrine ispod krive (PIK) od 40-60% i vie od 25% u Cmax u poreenju sa mladim ispitanicima. Uticaj ivotnog doba na koncentracije dabigatrana potvrene su RE-LY studijom, pri emu su minimalne koncentracije bile oko 31% vie kod pacijenata 75 godina, a za oko 22% nie kod pacijenata < 65 godina u poreenju sa pacijentima izmeu 65 i 75 godina starosti (videti odeljke 4.2 i 4.4). Iinsuficijencija jetre: Nisu uoene promene u izloenosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poreenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Telesna masa: Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% nie kod pacijenata sa telesnom masom > 100 kg u poreenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50 100 kg. Veina ispitanika (80,8% ) je spadala u kategoriju onih sa telesnom masom 50 kg i

abcd

32

5.3. Pretkliniki podaci o bezbednosti leka Pretkliniki podaci pokazuju da ne postoji specifini rizik za ljude zasnovano na konvencionalnim studijama farmakoloke bezbednosti, toksinosti nakon ponovljenih doza i genotoksinosti. Do efekata uoenih u studijama toksinosti ponovljenih doza dolo je zbog preteranog farmakodinamskog efekta dabigatrana. Uticaj na fertilitet enki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u poveanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta vei stepen izloenosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksine za majke (5-10 puta vea izloenost nego kod pacijenata), smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa poveanjem fetalnih varijacija je uoeno kod pacova i kunia. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksinosti, poveanje mortaliteta fetusa je primeeno pri dozama koje su bile toksine za enke (4 puta vea izloenost leku nego kod pacijenata). Doivotne studije toksinosti na pacovima i mievima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Lista pomonih supstanci Sadraj kapsule: Vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk, hidroksipropilceluloza Telo i kapica kapsule: Karaginan, kalijum-hlorid, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132), boja Sunset yellow (E110), hipromeloza, voda, preiena Crno mastilo za tampu: elak, butanol, industrijski metilovani alkohol, izopropilalkohol, gvoe(III)-oksid, crni (C.I. 77499, E172) voda, preiena, propilenglikol

6.2. Inkompatibilnost Nije primenjivo.

6.3. Rok upotrebe Blister: 3 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri uvanju Blister: uvati u originalnom pakovanju radi zatite od vlage.

abcd

33

6.5. Priroda i sadraj kontaktne ambalae 10 kapsula, tvrdih u jednom blisteru od aluminijum/aluminijum folije. Kutija sadri 1, 3 ili 6 blistera (10, 30 ili 60 kapsula, tvrdih) u perforiranim aluminijumskim blisterima. Blisteri sadre aluminijumski pokrovni sloj obavijen polivinilhlorid-polivinilacetatnim kopolimer-akrilatom (PVCAC akrilat) u kontaktu sa proizvodom i aluminijumskom donjom folijom sa polivinilhloridom (PVC) u kontaktu sa proizvodom. Ne moraju sva pakovanja da budu na tritu.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Kada vadite PRADAXA kapsule van blister pakovanja, molimo Vas da se pridravate sledeih uputstava:

Izvadite PRADAXA kapsulu, tvrdu iz blistera tako to ete odlepiti foliju. Ne istiskujte PRADAXA kapsulu, tvrdu kroz foliju. Ne odlepljujte foliju dok Vam ne zatreba PRADAXA kapsula, tvrda.

Svu neiskorienu koliinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa vaeim zakonskim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE Boehringer Ingelheim Serbia d.o.o. Beograd Milentija Popovia 5a, 11070 Beograd, Republika Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE Kapsula, tvrda od 110 mg u blisteru 10 kom: 860/2009/12 Kapsula, tvrda od 110 mg u blisteru 30 kom: 861/2009/12 Kapsula, tvrda od 110 mg u blisteru 60 kom: 862/2009/12

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE 20.03.2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Januar 2013.

Pakovanje: ukupno 60 kom, blister, 6 x 10 kom

pradaxa 110 mg, smpc

Documents