Autoimmuna leversjukdomar

Stergios Kechagias

Mag-tarmmedicinska kliniken

Universitetssjukhuset

Linköping

Kroniska

leversjukdomar Kompenserad

cirros

Dekompenserad

cirros Död

Ascites

Blödande varicer

Encefalopati

Levercancer

Njursvikt (HRS)

Återkommande bakteriella infektioner

Inkl. SBP

Kroniska

leversjukdomar Kompenserad

cirros

Dekompenserad

cirros Död

Ascites

Blödande varicer

Encefalopati

Levercancer

Njursvikt (HRS)

Återkommande bakteriella infektioner

Inkl. SBP

Akut leversjukdom

Akut leversvikt

Multipel organsvikt

Kroniska

leversjukdomar Kompenserad

cirros

Dekompenserad

cirros Död

Ascites

Blödande varicer

Encefalopati

Levercancer

Njursvikt (HRS)

Återkommande bakteriella infektioner

Inkl. SBP

1. Patologiska leverprover

2. Ospecifika symtom

3. Radiologiska fynd

Patientfall 1 Kvinna, 29 år, spelar fotboll på elitnivå. För två år sedan haft övergående trötthet och

blivit insatt på Levaxin® då man konstaterat förhöjt TSH. T4 dock normalt

(inom nedre referensområdet). Mår nu bra.

I samband med byte av klubb görs läkarundersökning och man tar en del blodprover.

Analys Resultat Referens

B-Hemoglobin 136 117-153 g/L

B-Trombocyter 241 160-390 x10 9 /L

B-Leukocyter 6,2 3,5-8,8 x10 9 /L

P-Natrium 140 137-145 mmol/L

P-Kalium 3,7 3,5-4,4 mmol/L

P-Kreatinin 83 45-90 mmol/L

P-CRP <10 <10 mg/L

fP-Glukos 4,3 4,2-6,0 mmol/L

SR 4 1-20 mm

S-TSH 1,9 0,2-4,0 mIE/L

S-T4, fritt 15 9-22 pmol/L

P-ALP 1,2 0,6-1,8 mkat/L

P-ALAT 0,97 <0,76 mkat/L

Strategi

• Ta om proverna?

• Utreda?

• Inget göra? –”det är ju bara lite förhöjt

och hon mår bra”

Patientfall - ny provtagning Kvinna, 29 år, spelar fotboll på elitnivå. För två år sedan haft övergående trötthet och

blivit insatt på Levaxin® då man konstaterat förhöjt TSH. T4 dock normalt

(inom nedre referensområdet). Mår nu bra.

I samband med byte av klubb görs läkarundersökning och man tar en del blodprover. Man

påvisar ALAT 0,97

Analys Resultat Referens

P-Albumin 45 36-48 g/L

P-Bilirubin 19 <26 mmol/L

P-ALP 0,92 0,60-1,8 mkat/L

P-ASAT 0,79 <0.61 mkat/L

P-ALAT 1,0 <0.76 mkat/L

P-LD 3,4 <3,5 mkat/L

P-GT 0,29 <0,80 mkat/L

Alkohol

Läkemedel

Hepatit B

Hepatit C

Fettlever

Hemokromatos

AAT-brist

Wilson

Autoimmun hepatit

PBC

PSC

Övrigt (hjärtsvikt, tyroidearubbning, celiaki, porfyri, infektion,

malignitet)

Anamnes

• Läkemedel/hälsokost

• Blodsmitta

• Alkohol

• Annan sjukdom (kardiovaskulär,

lungsjd, inflammatorisk systemsjd,

tyreoideasjd, muskelsjd,

celiaki/malabsorption, diabetes,

metabola syndromet, Addison)

• Specifika symtom

• Endast Levaxin®

• Inget riskbeteende

• Absolutist under fotbollssäsongen

• Substituerad subklinisk hypotyreos

• Inga

Fysikalisk undersökning

• Spiders, palmarerytem,

gynekomasti?

• Ödem, ascites?

• Hepatomegali?

• Splenomegali?

• BMI

• Bukomfång

• BT

• Tecken till annan sjukdom?

Nej

Nej

Nej

Nej

22,1

71 cm

115/75 mmHg

Nej

Kompletterande blodprover

anti-HCV

HBsAg

Järn, transferrinmättnad, ferritin

ANA, SMA, AMA,

Proteinstatus

Ceruloplasmin

fP-Glukos, HbA1c, lipidstatus

Anti-transglutaminas

Fosfatidyletanol

neg

neg

u a, u a, u a

neg, neg, neg,

IgG 16, IgM u a, AAT u a

u a

u a, u a, u a

neg

neg

Variabel Gränser Poäng

ANA eller SMA >1/40 1

ANA eller SMA

Anti-LKM1

Anti-SLA

>1/80

>1/40

Positiv

2

IgG >övre gräns

>1.10 övre gräns

1

2

Leverhistologi* Förenlig med AIH

Typisk för AIH

1

2

Frånvaro av HBV och

HCV

2

Reviderade kriterier för diagnostik av AIH

(Hennes et al, Hepatology 2008;48:169-76)

* För typisk AIH krävs interfashepatit, portal inflammation (lymfocyter och/eller

plasmaceller) och rosetting.

För histologi förenlig med AIH krävs lymfocytär infiltration

> 7 p: Definitiv AIH (sens: 81% spec: 99%)

> 6 p: Möjlig AIH (sens: 88% spec: 97%)

Variabel Gränser Poäng

ANA eller SMA >1/40 1

ANA eller SMA

Anti-LKM1

Anti-SLA

>1/80

>1/40

Positiv

2

IgG >övre gräns

>1.10 övre gräns

1

2

Leverhistologi* Förenlig med AIH

Typisk för AIH

1

2

Frånvaro av HBV och

HCV

2

Reviderade kriterier för diagnostik av AIH

(Hennes et al, Hepatology 2008;48:169-76)

* För typisk AIH krävs interfashepatit, portal inflammation (lymfocyter och/eller

plasmaceller) och rosetting.

För histologi förenlig med AIH krävs lymfocytär infiltration

> 7 p: Definitiv AIH (sens: 81% spec: 99%)

> 6 p: Möjlig AIH (sens: 88% spec: 97%)

Autoimmun hepatit

(AIH)

Autoimmun hepatit

Kronisk leverinflammation i typfallet karakteriserad av:

• Interfashepatit

• Hypergammaglobulinemi (IgG)

• Autoantikroppar

”Nya” antikroppar vid autoimmun hepatit

• Anti-SLA/LP – förekommer hos 11-17%

• Anti-actin – förekommer hos 74 %

• Anti-chromatin - förekommer hos 42% av ANA pos

• Anti -asialoglykoprotein receptor – förekommer hos 82 %

• Anti-LC1 – förekommer hos 32 % (bara typ 2)

Dessa har associerats med svår sjukdom, dålig behandlingseffekt och

recidiv efter utsättande av behandling

I en svensk undersökning (Werner et al. Scand J Gastroenterol 2008)

kunde autoantikroppar påvisas hos 79 % vid diagnos (SMA 65 %, ANA 60 %, LKM enstaka)

Under uppföljningen hade 87 % någon gång pos autoantikroppar

AIH - Epidemiologi

• Prevalens: ca 17 per 100 000 invånare

• Incidens: ca 2 per 100 000 invånare och år

• 3-4 ggr vanligare bland kvinnor

• Hälften debuterar mellan 10-20 års ålder och ett andra

åldersmaximum inträffar kring menopaus

AIH - Symtom

• Asymtomatisk – patologiska leverprover

• Trötthet, illamående, viktnedgång, obehag i övre buken, acne,

hirsutism, amenorré

• Akut hepatit med icterus – debutsymtom hos ca 1/3

• Komplikationer pga. cirros

Vid diagnos har ca 1/3 cirros vilket indikerar en mångårig subklinisk

sjukdom

AIH – en autoimmun sjukdom

• Genetisk predisposition

• Association med andra autoimmuna sjukdomar

• Fluktuerande förlopp

• Autoantikroppar

• Autoreaktiva T-celler

• Inflammatoriska infiltrat

• God effekt av immunosuppression

20

AIH - Etiologi

• Okänd

De flesta teorier inkluderar:

• Utlösande agens (mikrober, läkemedel, toxiner)

• Genetisk predisposition

• Expansion av effektorceller (CD4+)

• Främst anser man att presentationen av antigen i kombination

med MHC klass II är boven i dramat. Hos amerikaner och nord-

européer är DR3 och DR4 överrepresenterade (> 80% jfrt med

42% av bakgrundsbefolkning). Detta talar för att

aminosyrasekvensen i den antigenpresenterade delen av MHC

klass II är av betydelse. Den kritiska sekvensen hos folkslagen

ovan är 6 AA lång och bägge varianterna kodar för samma AA-

sekvens.

AIH- spontant förlopp

• 13-20 % går spontant i regress oberoende av initial sjukdomsaktivitet

Å andra sidan:

• ASAT >10 ggr förhöjt el. ASAT >5 ggr förhöjt och IgG >2 ggr förhöjt:

Mortalitetsrisk: 50% (3 år) 90% (10 år)

• ASAT <10 ggr förhöjt och IgG <2 ggr förhöjt:

Cirrosrisk: 49% (15 år) Mortalitetsrisk: 10% (10 år)

• Interfashepatit

Cirrosrisk: 17% (5 år)

AIH - Behandling

• Prednisolon - initialt ca 0,5-1 mg/kg/d och successiv nedtrappning till 2,5-7,5

mg/d

• Azatioprin - om man inte kan trappa ned Prednisolon till måldos enl ovan. De

flesta insätter azatioprin (1 mg/kg) redan initialt

• Levertransplantation - vid dekompenserad cirros

Alternativ underhållsbehandling

• Budesonid – till patienter som inte vill ha ”vanligt” kortison

• Azatioprin 2-2,5 mg/kg

• Mycofenolatmofetil

• Tacrolimus

• Cyklofosfamid

• Ciklosporin

• Abatacept (Orencia)??

• Rituximab (Mabthera)??

• Snabbheten med vilken respons uppnås är av betydelse för att förhindra cirros och leversvikt.

• Idealt är inom 6-12 mån. Dålig respons inom 24 mån innebär dålig prognos.

• Återkommande recidiv och in/utsättning av farmakologisk behandling ökar risken för framtida

cirros och leversvikt

Kan behandlingen sättas ut någon gång?

Ja, om man efter minst 2 års behandling har uppnått klinisk och

histologisk remission dvs.

• inga symtom

• ASAT < 2 ggr förhöjt

• IgG normalt

• Ingen inflammation i leverbiopsin

Ca 20% av patienterna uppfyller dessa kriterier.

Risk för återfall 20%

Primär biliär cirros

(PBC)

Primär biliär cirros (PBC)

• Den vanligaste cholestatiska sjukdomen

• Missledande namn – de flesta har inte cirros

• Prevalens varierar i olika studier 2- 40 per 100 000 (i Sverige 10-15/100 000)

• Ca 90% är kvinnor

• Prevalens bland förstagradssläktingar: 1,2 %

• Bland förstagradssläktingar till patienter med PBC förekommer AMA-M2 hos 13 % Motsvarande siffra för en köns- och åldersmatchad population är 1%

PBC – en autoimmun sjukdom

• Aktiverade T-celler vid områden med gallgångsdestruktion

• Förekomst av mycket specifika autoantikroppar riktade mot

antigen på epitelceller i gallgångarna

• Association mellan PBC och andra AI-sjukdomar (ses hos 33%)

• Dock ingen HLA-association

• Gallgångsdestruktion medieras direkt såväl av CD4+ som

CD8+ T-lymfocyter medan B-lymfocyter är relativt ovanliga

kring gallgångarna. Intracellulära adhesionsmolekyler ssk

ICAM-1 uttrycks på många gallgångsepitelceller och kan

underlätta interaktionen mellan dessa och lymfocyter.

Associerade sjukdomar

• Sjögrens syndrom - 72-100 %

• Artrit/artropati – 4-42 %

• Sklerodermi och dess varianter – 15-19 %

• Autoimmun thyroidit – 15-20 %

• Gallsten – 33 %

• Celiaki 6 %

Novospingobium aromaticivorans

2-octynoic acid

Positiv AMA-M2 men inga symtom och

normala leverprover

• Det beräknas att ca 0,5 % av normalbefolkningen har AMA-M2.

Statistiskt innebär det att < 10% av dessa utvecklar PBC.

Å andra sidan har den enda långa uppföljningsstudien visat att:

• 83 % har leverhistologi förenlig med PBC

• 83 % utvecklar avvikande leverprover (uppföljningstid median 18 år)

• 76 % utvecklar symtom förenliga med PBC

• 17 % avlider pga. leverrelaterade orsaker

PBC - Symtom

• Inga - utredning initieras p g a patologiska leverprover,

accidentellt påvisade AMA, hepatomegali eller förhöjd SR

• Trötthet

• Klåda

• Icterus

• Dekompenserad cirros – varixblödning eller ascites

PBC - Diagnostik

Två av tre ska vara uppfyllda:

•Leverprover: Kolestatisk bild med dominerande stegring av ALP/GT

•AMA-M2

•Leverbiopsi:

destruktion av gallgångar omgivna av mononukleärt infiltrat som kan bilda granulom

PBC - Behandling

• Ursodeoxycholsyra (UDCA)

• Förlänger tiden till utveckling av histologisk cirrhos

• Minskar risken för utveckling av esofagusvaricer

• Minskar den leverrelaterade mortaliteten

• Behandling mot osteoporos

• Substitution av vitamin A, D, E, K - vid icterus eller steatorré

• Behandling mot klåda

• Levertransplantation - P-Bilirubin > 100 mmol/L, svår klåda eller

dekompenserad cirros

PBC - Prognos

• Femårsöverlevnad bland asymtomatiska patienter är normal (90%)

• Under 10 år kommer ca 50% av patienterna att utveckla symtom

• Femårsöverlevnad bland symtomatiska patienter är 50%

• Vid P-Bilirubin > 100 mmol/L är den förväntade överlevnaden < 2 år

• Femårsöverlevnad efter levertransplantation 70-80%

Patientfall 2 Kvinna, 69 år, exrökare med lindrig KOL, osteoporos och hypertoni. Inkommer till

akutmottagningen efter att ha hittats okontaktbar i trapphuset. Genomgick trauma-CT

som visade en liten fraktur på C6, färska kotkompressioner (Th11, L2) samt

revbensfrakturer. Konservativt behandlad. Som bifynd noteras oregelbunden leverstruktur

Analys Resultat Referens

P-Albumin 34 36-48 g/L

P-Bilirubin 22 <26 mmol/L

P-ALP 1,5 0,60-1,8 mkat/L

P-ASAT 0,93 <0.61 mkat/L

P-ALAT 0,61 <0.76 mkat/L

P-GT 2,5 <0,8 mkat/L

PK (INR) 1,4 0,8-1,2

P-Etanol 44 0 mmol/L

Remiss till medicinsk gastroenterolog pga. patologiska levervärden och fynd enl. ovan på CT.

Två månader senare

• Välmående.

• Oförändrade leverprover

• Medger att hon för några månader sedan

druckit ”lite för mycket” i samband med skilsmässa

• Dricker nu ingen alkohol över huvud taget

• I status ses palmarerytem. I övrigt inget avvikande.

• Fibroscan 24,0 kPa

• Gastroskopi påvisar esofagusvaricer

Kompletterande blodprover

anti-HCV

HBsAg

Järn, transferrinmättnad, ferritin

Proteinstatus

Ceruloplasmin

fP-Glukos, HbA1c, lipidstatus

neg

neg

u a, u a, u a

IgG u a, IgM u a, AAT u a

u a

u a, u a, u a

autoantikroppar

Analys Resultat Referens

S-ANA (Hep-2) Negativ Negativ

S-Glatt muskel-ak (IgG) Negativ Negativ

S-Mitokondrie-ak (IgG) Negativ Negativ

S-LKM IF-ak Negativ Negativ

S-LC1-ak (IgG) Negativ Negativ

S-gp210-ak (IgG) Negativ Negativ

S-Mitokondrie (M2)-ak Positiv Negativ

S-Sp100-ak (IgG) Negativ Negativ

S-LKM-ak (IgG) Negativ Negativ

S-SLA-ak (IgG) Negativ Negativ

S-BPO-ak (IgG) Positiv Negativ

autoantikroppar

Analys Resultat Referens

S-ANA (Hep-2) Negativ Negativ

S-Glatt muskel-ak (IgG) Negativ Negativ

S-Mitokondrie-ak (IgG) Negativ Negativ

S-LKM IF-ak Negativ Negativ

S-LC1-ak (IgG) Negativ Negativ

S-gp210-ak (IgG) Negativ Negativ

S-Mitokondrie (M2)-ak Positiv Negativ

S-Sp100-ak (IgG) Negativ Negativ

S-LKM-ak (IgG) Negativ Negativ

S-SLA-ak (IgG) Negativ Negativ

S-BPO-ak (IgG) Positiv Negativ

Stark positiv anti-mitokondrie (M2) och positiv anti-BPO IgG antikroppar påvisas med leverblotteknik

och talar för primär biliär cirros.

Kompletterande blodprover

anti-HCV

HBsAg

Järn, transferrinmättnad, ferritin

Proteinstatus

Ceruloplasmin

fP-Glukos, HbA1c, lipidstatus

Fosfatidyletanol

neg

neg

u a, u a, u a

IgA 4,3, IgG u a, IgM u a, AAT u a

u a

u a, u a, u a

1,6 (<0,05)

www.liu.se