PLATO The Study of Platelet Inhibition and Patient

Outcomes

Club del Journal

Marcos Cicerchia

Instituto de Cardiología de Rosario

“Dr. Luis Gonzalez Sabathie”

Octubre 2013

Ticagrelor

- Triazolopirimidina.

- Primer inhibidor directo, reversible del receptor P2Y12.

- Droga activa ( no es prodroga – no requiere activación metabólica )

- Mayor inhibición plaquetaria que clopidogrel.

- Comienzo y terminación de acción más rápida que clopidogrel.

- Recuperación funcional de la plaquetas.

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

Clase Tienopiridina Tienopiridina Triazolopirimidina

Reversibilidad Irreversible Irreversible Reversible

Activación Prodroga limitadapor metabolización

Prodroga no limitadapor metabolización

Droga activa

Aparición efecto 2-4 h 30 min. 30 min.

Duración efecto 3-10 dias 5-10 días 3-4 días

Suspensión previoa cirugía mayor

5 días 7 días 5 días

Posología VO cada 24 hs VO cada 24 hs VO cada 12 hs

PLATODiseño del estudio

Wallentin, NEJM 2009; 361:1045-57

18.624 p. c/ SCA No ST mod-alto riesgo 60% - ST 40%

AAS 75-100 mg/día

Clopidogrel300/75 mg

Ticagrelor180/90 mg x 2

6 – 12 meses de exposición – Duración promedio 277 días

Pretratado sin cargaPre PCI 300 mg adicionalCRM suspensión 5 días

CRM suspensión 24-72 hs

Multicentrico – randomizado – doble ciego

PLATO

Población del estudio

Pacientes con SCA

IAM ST SCA no ST

Angioplastia primaria

Tto. Fibrinolítico

No Reperfusión

Manejo invasivoinicial

Manejo conservadorinicial

Angioplastia

Tto. médico

Cirugía

PLATO

Puntos finales

Punto final primario: Combinación de muerte CV – IAM – ACV a los 12 meses

Puntos finales secundarios: Muerte CV – IAM – ACV en manejo invasivo. Mortalidad total – IAM – ACV. Muerte CV – IAM- ACV- Isquemia recurrente- AIT

Evento aterotrombótico.Muerte de cualquier causa.

Punto final primario de seguridad: Sangrado mayor total.

OBJETIVO: comparar TICAGRELOR con CLOPIDOGREL en la prevención de eventos cardiovasculares-

PLATO

End points de eficacia

Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p RRA/RRR

End point 1° 12 m 9.8 11.7 0.84 (0.77-0.92) <0.001 -1.9%/-16%

End point 1° día 1-30 4.8 5.4 0.88 (0.77-1.00) 0.045

End point 1° día 31-360 5.3 6.6 0.80 (0.70-0.91) <0.001

Muerte CV 4.0 5.1 0.79 (0.69-0.91) 0.001 -1.1%/-21%

IAM 5.8 6.9 0.84 (0.75-0.95) 0.005 -1.1%/-16%

ACV 1.5 1.3 1.17 (0.91-1.52) 0.22

Muerte total 4.5 5.9 0.78 (0.69-0.89) <0.001

Trombosis stent

Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p

Definida 1.3 2.0 0.64 (0.46-0.88) 0.005

Definida + Probable 2.2 3.0 0.73 (0.57-0.94) 0.01

Total 2.8 3.8 0.71 (0.55-0.94) 0.01

Cannon, Lancet 2010;375:283-93

PLATO

Puntos finales de seguridad

Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p

PF 1° sangrado mayor 11.6 11.2 1.04 (0.95-1.13) 0.43

Hemorragia fatal 0.3 0.3 0.87 (0.48-1.59) 0.66

Hem. >, fatal o de riesgo 5.8 5.8 1.03 (0.90-1.16) 0.70

Hem. mayor no CRM 4.5 3.8 1.19 (1.02-1.38) 0.03

Hem. mayor CRM 7.4 7.9 0.95 (0.85-1.06) 0.32

Iguales resultados de acuerdo a criterios PLATO o TIMI

Mayor inhibición plaquetaria Mayor riesgo sangrado

PLATO

IAM ST n: 7544

Ticagrelor Clopidogrel RRA p

PF 1° 12 m 9.4 10.8 -1.4% 0.07

TRITON IAM ST: RRA -2.4% p 0.02

DIABÉTICOS n: 4662

Ticagrelor Clopidogrel RRA p

PF 1° 14.1 16.2 -2.1% 0.07

Muerte total 8.7 7.0 -1.7% NS

TRITON DBT: RRA 5.2% p< 0.001

James, EHJ 2010;31:3006-16

PLATO

Bradicardia – Holter ( n:2866)Ticagrelor Clopidogrel p

MCP Definitivo 0.9 0.9 0.87

Síncope 1.1 0.8 0.08

Bradicardia 4.4 4.0 0.21

Bloqueo cardíaco 0.7 0.7 1.00

Pausas > 3” Holter 1 sem. 5.8 3.6 0.01

Pausas > 5” Holter 1 sem. 2.0 1.2 0.10

Pausas > 3” Holter 1 mes 2.1 1.7 0.52

Pausas > 5” Holter 1 mes 0.8 0.6 0.60

El aumento de pausas ventriculares fue mas pronunciado en pacientes con antecedentes de ICC

EFECTOS ADVERSOS

PLATO

Disnea

Mayor reporte en pacientes en el subgrupo ticagrelor que clopidogrel . (13.8% vs. 7.8% p<0.001)

* La mayoría de los episodios tuvieron una duración menor a una semana. * La disnea asociada a ticagrelor fue generalmente leve a moderada.

La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no se ha asociado con ningún efecto deletéreo en la función cardíaca o pulmonar comparado con clopidogrel.

PLATOFunción renal

Ticagrelor Clopidogrel p

Porcentaje de aumento de Creatinina desde basal

1 mes 10+- 22 8+-21 <0.001

2 meses 11+-22 9+-22 <0.001

% Aumento uricemia 14+-46 7+-44 <0.001

Insuficiencia renal ( n: 3237 Cl Cr < 60 ml/min)Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p

PF 1° con IRC 17.3 22 0.77 (0.65-0.90) <0.01

PF 1° sin IRC 7.9 8.9 0.90 (0.79-1.02) NS

Muerte total 10.0 14.0 0.72 (0.58-0.89)

Hemorragia mayor 15.1 14.3 1.07 (0.88-1.30)

James, Circulation 2010;122:1056-67

PLATO - CRM1889 p. CRM-----1261 p. CRM última dosis de droga dentro de los 7 días

Ticagrelor Clopidogrel OR (IC) p

PF 1° 10.6 13.1 0.84 (0.60-1.16) 0.2

Muerte CV 4.1 7.9 0.52 (0.32-0.85) 0.009

Muerte total 4.7 9.7 0.49 (0.32-0.77) 0.002

IAM 6.0 5.7 1.06 (0.66-1.68) 0.8

ACV 2.1 2.1 1.17 (0.53-2.62) 0.7

El beneficio en el punto final 1° con ticagrelor fue concordante con los resultadosgenerales del estudio PLATO

Held, JACC 2011;57:672-84

PLATO INVASIVO

13.408 p (72%)Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p

PF 1° eficacia 9.0 10.7 0.84 ( 0.75-0.94) 0.002

Muerte CV 3.4 4.3 0.82 (0.68-0.98) 0.02

IAM 5.3 6.6 0.80 (0.69-0.02) 0.002

ACV 1.2 1.1 1.08 (0.78-1.50) 0.6

PF 1° seguridad 11.6 11.5 0.99 (0.89-1.10) 0.88

Cannon, Lancet 2010;375:283-93

PLATO NO INVASIVODecisión manejo no invasivo

n: 5216Manejo no invasivo

n: 3033Cross over manejo invasivon: 2183

Ticagrelor Clopidogrel P

PF 1° 12.0 14.3 0.045

Muerte CV 5.5 7.2 0.019

Muerte total 6.1 8.2 0.010

IAM 7.2 7.8 0.5

ACV 2.1 1.7 0.1

PF 1° seguridad 11.9 10.8 0.08

James, BMJ 2011;342:d3527

El estudio PLATO demuestra que el tratamiento con ticagrelor, al compararlo con clopidogrel,

reduce la incidencia de muerte de causa vascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en pacientes con síndromes coronarios agudos.

Los beneficios de ticagrelor se obtuvieron en pacientes con síndrome coronario agudo con o sin

elevación del segmento ST, sin aumento de las tasas de hemorragias mayores, y fueron

independientes de la estrategia seguida en el tratamiento del SCA, invasiva o conservadora.

TICAGRELOR

VENTAJAS

- Beneficio en punto final primario.

- Beneficio en mortalidad +++.

- Beneficio en todos los pacientes con SCA (Médico-PCI-CRM)

- Beneficio en trombosis stent.

- Beneficio en insuficiencia renal.

- Reversibilidad.

EL TRATAMIENTO DE 54 PACIENTES CON SCA CON TICAGRELOR EN LUGAR DE CLOPIDOGREL EVITARA UN EVENTO ATEROTROMBOTICO; EL TTO DE 91

PACIENTES PREVENDRA UNA MUERTE CARDIOVASCULAR

TICAGRELOR

DESVENTAJAS

- Aumento de las hemorragias no CRM.

- Administración cada 12 hs.

- Menos beneficio en DBT – IAM ST que prasugrel.

- Precaución en EPOC y bloqueo AV.

- Ticagrelor 90 mg por 60 comprimidos $ 877,42

Gracias.-