plaquetarios en cardiología - grupo caht · sin elevación de st c/ elevación st sindrome...

“Nuevos antiagregantes

plaquetarios en cardiología” Dr. Ernesto A. Duronto

Jefe de Unidad Coronaria Hospital Universitario. Fundacion Favaloro. Bs.As. Argentina

CONFLICTO DE INTERESES

ITEM PLANTEADO

CONFLICTO DE INTERESES PARA DECLARAR SI/NO

SCIENTIFIC ADVISORY BOARD

NO

INVESTIGACIÓN PARA LA INDUSTRIA

Si. Astra Zeneca, Sanofi, Merck, Jansen, Servier

EMPLEADO/A NO ACCIONISTA NO CONSULTOR/A NO DISERTANTE SI. Astra Zeneca, Servier Becas para Congresos Si. Sanofi, Raffo, Astra, Elea HONORARIOS NO

Sin Elevación de ST C/ Elevación ST

Sindrome Coronario Agudo

Angina Inestable Infarto de Miocardio

Davies MJ Heart 83:361, 2000

Diagnóstico

ECG

Marcadores

Dx Final Hamm Lancet 358:1533,2001

Fisio patologia

(-) (+)

Sitios de Accion. Drogas Antitromboticas Factor Tisular

Cascada Coagulacion Plasmatica

Protrombina

Trombina

Fibrinogeno Fibrina

Thrombo

Aggregacion Plaquetaria

Activacion Plaquetaria

Colageno

Thromboxano A2

ADP

Aspirina

Clopidogrel Prasugrel, Ticagrelor

Cangrelor

Eptifibatide Abciximab Tirofiban

(GPI)

Factor Xa

Eficácia de Aspirina a Varias Dosis en Reducción de Eventos Vasculares* en Pacientes de Alto Riesgo

*Infarto no fatal, ACV Muerte de causa vascular. Adapted with permission from Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

0.5 1.0 1.5 2.0

500-1500 34 19

160-325 19 26

75-150 12 32

<75 3 13

Cualquier dosis 65 23

Aspirina mejor Aspirina Peor

Aspirina (mg dia) Odds Ratio

0

No. of Trials

% Odds Reduction

Treatment effect P<.0001

Damos Aspirina, sin Mucha Controversia. Pero Necesitabamos una Segunda Droga

  ¿Cual?   ¿Cuando iniciarla?   ¿A que dosis?   ¿Por cuanto tiempo?

Clopidogrel Estudio Características Obj. Primario Clop Plac NNT CURE

(12562) NEJM

2001;345: 494-502

AAS + clopidogrel Vs AAS solo Dosis 300 mg carga 75 mg/d por 1 año

Muerte cardiovascular, IAM o ACV al año 9,3% 11,4%

20% RRR NNT 47

Muerte cardiovascular, IAM, ACV o

isquemia refractaria 16,5% 18,8% NNT 44

PCI –CURE (2658) Lancet

2001;358: 527-33

Pac. del CURE tto ATC.

Muerte cardiovascular, IAM o RUVT a los

30 días 4,50% 6,40% 53

muerte cardiovascular e IAM desde el momento de la

ACTP hasta el final del estudio.

3% 3,90% 32% RRR

CREDO (2116) JAMA

2002;288: 2411-20

Dosis de carga de clopidogrel previo a la ATC y tto prolongado .

Grupo de estudio: clopidogrel 300mg de carga y el tto 1 año

1) Muerte de cualquier origen, IAM y ACV

a los 12 meses. 8,50% 11,5% 33

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

Cu

mu

lati

ve H

azar

d R

ate

Clopidogel + ASA*

3 6 9

Placebo + ASA*

Meses

11.4%

9.3%

20% RRR P < 0.001

N = 12,562

0 12

* Mas terapia standart

The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

INFARTO/ACV/MUERTE

SCA SEST: Clopidogrel (300/75) vs Placebo Estudio CURE


  ¿Cuando iniciarla?

CREDO: Tiempo optimo para Inicio del Pretratamiento con 300 mg Clopidogrel

Clopidogrel

Placebo

-‐5 0 10

P = 0.020 for Treatment/Timing

Interaction

0

25

Log Odds deMu/MI o TVRu

-‐4

-‐3

-‐2

-‐1

5 15 20

Clopidogrel Pretratamiento <15 hours (N = 645)

0 0 10

Placebo Pretratamiento (N = 915)

10

25

Mu, MI, TVRu(%)

2

4

6

8

5 15 20

8.3% 7.8%

3.5%

Clopidogrel Pretratamiento ≥15 hours (N = 202)

Duracion Pretratamiento (Horas) Dia

Steinhubl S et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:939-943


  ¿A que dosis?

Meta-analysis de Estudios con Carga de Clopidogrel 600 mg vs 300 mg

Resultado Estandard Doble RR (95% CI)

Muerte CV, ACV, IM(n=25 087)

4.4 4.2 0.95 (0.84–1.07)

• Grupo ATC (n=17 232)

4.5 3.9 0.85(0.74–0.99)

• No ATC

(n=7855)

4.2 4.9 1.17 (0.95–1.44)

Sangrado mayor

1.1 1.6 1.44 (1.11–1.86)

CURRENT OASIS 7. Clopidogrel Dosis Estandar vs Doble (600 MG + 150/día x 7 días)

The CURRENT–OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010; 363:930-942

Clopidogrel en SCA

DOSIS En pacientes tratados con ATC: Carga 600 mg y mantenimiento 75 mg/dia. (Pueden usarse 150 mg por una semana en pacientes con bajo riesgo de sangrado) En pacientes tratados sin ATC: Carga 300 mg y mantenimiento 75 mg/dia. Siempre con 100 mg de AAS para evitar sangrado.

Limitaciones de Clopidogrel

  Inicio de accion lento. Requiere carga varias horas antes de ATC  Modesto nivel de inhibición plaquetaria  Variabilidad de respuesta interindividual

Causa de Reactividad Plaquetaria Elevada Durante Tratamiento con

Clopidogrel Factores celulares •  Polimorfismos CYP •  Polimorfismos GPla •  Polimorfismos P2Y12 •  Polimorfismos GPIIIa Factores genéticos •  Up regulation P2Y12, P2Y1 y P2Y indep. •  Reducción actividad

CYP3A •  Turnover plaquetario

acelerado

Factores clínicos •  Mala compliance •  Mala prescripción •  Absorción inadecuada. •  Diabetes. •  BMI elevado •  Interacción en el

CYP3A4 (Omeprazol) •  SCA

Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo

• ¿Estudios genéticos a todos los pacientes?

• ¿Medición de antiagregacion en todos los pacientes?

• ¿Medición solo en pacientes de riesgo que van a ATC?

Entonces se planteo que hacer

Nuevas Tienopiridinas: Prasugrel Ventajas sobre clopidogrel

• Mayor porcentaje de metabolito activo. • Metabolismo no afectado por variación genética. • Mas rápido inicio de acción.

Nuevos Antiagregantes en SCA Ventajas de las Nuevas Drogas

Formación de Metabolitos Activos: Prasugrel y Clopidogrel

Clopidogrel4-8 Prasugrel1-3

6. Lagorce P, et al. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1998;720(1-2):107-117 7. Tang M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;319(3):1467-1476 8.  Plavix USPI 9.  Mega JL, et al. Circulation 2009;119:19:2553-2560 10.  Mega JL, et al. N Engl J Med 2009;360(4):354-362

1.  Rehmel JL, et al. Drug Metab Dispos 2006;34(4):600-607 2.  Williams ET, et al. Drug Metab Dispos 2008;36(7):1227-1232 3.  Farid NA, et al. J Clin Pharmacol 2010;50(2):126-142 4.  Savi P, et al. Thromb Haemost 2000;84(5):891-896 5.  Kurihara A, et al. Drug Metab Rev 2005;37(S2):99

Alteración del metabolismo por variacion genetica en CYP2C19 10

Sin efecto relevante en la variación genetica de CYP2C19 9

Intestino Hidrolisis hCE2

Intermedio

Metabolito activo

Intestino e higado Oxidación

CYP3A, 2B6, 2C9, 2C19

1st Oxidacion CYP1A2, 2B6, 2C19

Intermedio

2nd Oxidacion

CYP3A, 2B6, 2C9, 2C19

Higado

Higado Hidrolisis hCE1

85% Metabolito inactivo8

Metabolito activo (15%)

Solo 15 % de la dosis administrada de clopidogrel se transforma en metabolito activo.

Días

80

60

40

20

0

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 10 12 2 3 4 5 6 7 8 9 Día 1, Horas

IPA

med

io (%

) ± 9

5% C

I

IPA con 20 µM ADP

IPA: Prasugrel y Clopidogrel Dosis de carga y mantenimiento

Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg

Prasugrel 60 mg Clopidogrel 300 mg

LD MD

Li YG, et al. Am J Cardiol 2008;102(Suppl):76i(Abstract 174)

* p < 0.0001

* * * * * *

*

* * * * * * * * *

Prasugrel. Estudio TRITON TIMI 38

Doble Ciego

SCA (IAM-ST o AI/IAM sin ST) Y ATC Planeada AAS

PRASUGREL 60 mg DC/ 10 mg DM

CLOPIDOGREL 300 mg DC/ 75 mg DM

PF 1o: Muerte CV, IAM, ACV PF 2o: Muerte CV, IAM, ACV, Rehosp. por isquemia

Trombosis Stent (definitiva/prob.) Seguridad: Sangrado TIMI mayor, Sangrado amenaza vida Substudios: Farmacocinetico, Genomico

Duración media de terapia- 12 meses

N= 13,600

Prasugrel, Balance de Eficacia y Seguridad

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al NEJM2007

TRITON: Segundo Evento luego de un Evento no Fatal

Murphy SA, et al. Eur Heart J 2008;29:2473-2479

TRITON-TIMI 38: Stent trombosis probable/ definitiva con Stents Farmacologicos

% P

acie

ntes

Dias

HR 0.36 (0.22-0.58) p<0.0001

1 año: 0.74% vs 2.05% HR 0.35 (0.21-0.58)

p<0.0001

2.31%

0.84%

RRR 64%

Clopidogrel

Prasugrel

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363

DES n=5,743

TRITON-TIMI 38: Diabeticos (n=3,146)

Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70 P<0.001

Dias

Muerte, IAM, ACV

NNT=21

17.0

12.2

2.6 2.5

Hemorragia TIMI mayor no quirurgica

Prasugrel

Clopidogrel

TRITON-TIMI 38 Index Procedure Prasugrel

(N=6813) % Clopidogrel

(N=6795) % CABG 1 1 PCI 99 99 Any Stent* 94 95

BMS 48 47 DES 47 47

Multivessel PCI 14 14

Antithrombotic Therapy Aspirin (81 mg–325 mg) 99 99 Antithrombin Use to Support PCI

Unfractionated heparin 66 65 Low molecular weight heparin 9 8 Bivalirudin 3 3 Other or multiple therapies 22 23

GP IIb/IIIa 54 55

Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357(20):2001-2015

Estudio TRILOGY-ACS (n=7243) Prasugrel en SCA sin Revascularizacion planeada

PF primario 16.0% vs 13.9%, p =NS Hemorragia> 2.1% vs 1.5%, p = 0.01

ACCOAST. No Siempre Mas Rapido es Mejor.

4033 P. SCA sin supradesnivel ST

Pretratamiento con Prasugrel (30mg) no reduce eventos isquemicos mayores a 30 dias e incrementa significativamente sangrado mayor

N Engl J Med 2013;369:999-1010

Estudio GENERATIONS Prasugrel 5 mg en muy ancianos. Menos Inhibicion plaquetaria, pero

mantiene la no inferioridad respecto a Prasugrel 10 mg en no ancianos

Sangrado con prasugrel 5 mg y clopidogrel 75 mg similar y significativamente menor que con prasugrel 10 mg

David Erlinge el al. J Am Coll Cardiol 2013;62:577–83

Inclusion Ptes >75 años. Enf coronaria estable

¿Cuando Deberíamos Usar Prasugrel?

 ATC Primária (IAM con supra ST)  Stent trombosis en pacientes con clopidogrel  SCA en pacientes con Diabetes Mellitus  SCA recurrente tomando Clopidogrel

En todos los casos con anatomía conocida e indicación de ATC

Cuando no Usariamos Prasugrel.

 Cuando no vamos a realizar una ATC  Antecedentes de AIT o ACV  Alergia demostrada al fármaco  Precaución en mayores de 75 años (5 mg?)

Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:1108–1111.

Ticagrelor: metabolito activo

Ticagrelor: NO require activación metabólica para convertirse en droga activa

Oxidación dependiente del CYP CYP1A2 CYP2B6

CYP2C19

Oxidación dependiente del CYP

CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6

Compuesto activo

Metabolito intermedio

Prodroga

Ticagrelor

Clopidogrel

Unión

P2Y12

Plaqueta

Ticagrelor: mecanismo de acción Unión reversible (no covalente) al

receptor P2Y12.1

•  La interacción entre la droga y el receptor es más dinámica.

1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556–1565.

Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.

Dosis de carga Ultima dosis de mantenimiento

Onset Mantenimiento Offset

41%

8%

88%

38%

58 % y 52 %

ONSET/OFFSET: Inhibición de la agregación plaquetaria

% in

hibi

ción

de

agre

gaci

ón p

laqu

etar

ia

Tiempo (horas)

semanas

Doble mecanismo de acción: efecto antiplaquetario y aumento de la respuesta de adenosina

  Inhibición del transportador ENT-13,4

l  Incremento de la respuesta endógena de adenosina

  Inhibición del receptor P2Y12 1

l  Efecto antiplaquetario

ENT, equilibrative nucleoside transporter . References 1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556–1565. 2. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:1867–1876. 3. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164–172.

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Clase Droga

Tienopiridina Tienopiridina C T-pyrimidine (CPTP)

Actividad Prodroga Prodroga Directa

Reversibilidad NO NO SI

Tiempo al pico (Onset)

5-6 h. 1 h. 2-4 h.

Vida media 4 h. 3,7 h. 12 h.

Duración (Offset)

5-7 d 5-10 d 72 hs.

Estudios CURE TRITON PLATO


PLATO Diseño del Estudio

PF primario: Muerte CV + IM + ACV PF seguridad: Sangrado mayor Total

6–12-meses tratamiento

Clopidogrel (n=9291) Pretratados sin carga

Resto 300 mg. 75 mg mantenimiento

(300 mg pre ATC)

Ticagrelor (n=9333) 180 mg carga,

90 mg c/12 h mantenimiento; (adicional 90 mg pre-ATC)

SCA sin EST (moderado a alto riesgo) IAM CEST (ATC primaria) Tratados o no con Clopidogrel

Randomizados dentro de 24 h. del evento indice (N=18,624)

Diferencias entre TRITON y PLATO

SCA Coronariografía Randomización si angioplatía

Estudio TRITON: Prasugrel vs Clopidogrel

Estudio PLATO: Ticagrelor vs Clopidogrel

SCA Randomizacion CCG y Revascularizacion

Estudio PLATO refleja mas la realidad del manejo diario del SCA.

Nro. en riesgo

Clopidogrel Ticagrelor

9291 9333

8521 8628

8362 8460

8124

Meses post-randomización

6650 6743

5096 5161

4047 4147

0 2 4 6 8 10 12

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

13 In

cide

ncia

acu

mul

ada

(%)

9.8

11.7

8219

(HR, 0.84; IC95%, 0.77-0.92; P<0.001)

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M , Kaplan-Meier Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.

PLATO : Endpoint de eficacia (compuesto de muerte CV, IM o ACV)

RRA 1.9% RRR 16%

NNT 54

8688

8763

0 10 20 30

8

6

4

2

0

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

Clopidogrel

Ticagrelor

4.8 5.4

(HR, 0.88; IC 95%, 0.77-1.00; P=0.045)

Nro. en riesgo

Clopidogrel

Ticagrelor

9291

9333

8875

8942

8763

8827

Días post-randomización

31 90 150 210 270 330

8

6

4

2

0

Clopidogrel

Ticagrelor

5.3

6.6

8688

8673

8286

8397

6379

6480

Días post-randomización*

(HR, 0.80; IC 95%, 0.70-0.91; P<0.001)

8437

8543

6945

7028

4751

4822

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

*Excluyendo pacientes con algún evento primario durante los primeros 30 días

Wallentin L. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2009, Barcelona, Spain. August 29-September 2: 179. http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179 -2.

Endpoint primario de eficacia a lo largo del tiempo (muerte CV, IM o ACV)

0-30 días 31-360 días 0.6% RRA 12% RRR

1.9% RRA 16% RRR

Nro. en riesgo

Clopidogrel

Ticagrelor

9291

9333

8560

8678

8405

8520

8177


6703

6796

5136

5210

4109

4191

0 2 4 6 8 10 12

6

5

4

3

2

1

0

7

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

Clopidogrel

Ticagrelor

5.8

6.9

8279

HR 0.84 (IC95%, 0.75-0.95) P=0.005

0 2 4 6 8 10 12

6

4

3

2

1

0

Clopidogrel

Ticagrelor

4.0

5.1

HR 0.79 (IC95%, 0.69-0.91) P=0.001

7

5

9291

9333

8865

8294

8780

8822

8589


7079

7119

5441

5482

4364

4419 8626

Infarto de miocardio Muerte cardiovascular

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

*La tasa de ACV no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento

Endpoints secundarios de eficacia (Infarto de miocardio y muerte cardiovascular)

RRR 16%

RRA 1,1%

NNT 91

RRR 21%

RRA 1,1%

NNT 91

Evaluado en pacientes con colocación de algún stent durante el estudio

Ticagrelor (n=5640)

Clopidogrel (n=5649)

HR (95% CI)

Valor P

Trombosis del stent, n (KM %)

Definitiva 71 (1.3) 106 (1.9) 0.67 (0.50–0.91) 0.009

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.

Trombosis del stent Endpoints de eficacia

Tasa

K-M

est

imad

a (%

por

año

)

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.

Días desde la primera dosis de la droga en investigación

10

5

0

15

0 60 120 180 240 300 360

Clopidogrel

Ticagrelor 11.2% 11.6%

HR 1.04; IC 95%, 0.95-1.13; P =0.43

P=NS

*Ambos grupos incluyeron aspirina

Nro. en riesgo

Ticagrelor 9235 7246 6826 6545 5129 3783 3433

Clopidogrel 9186 7305 6930 6670 5209 3841 3479

Endpoint primario de seguridad SANGRADO MAYOR TOTAL

Estudio PLATO: Mortalidad por todas las causas

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

7

6

5

4

3

2

1

0

K-M

est

imat

ed ra

te (%

per

yea

r)

4,201 4,005 3,962 3,876 3,150 2,413 1,993 4,229 4,029 3,989 3,912 3,195 2,471 1,980

Months No. at risk Ticagrelor Clopidogrel

Clopidogrel

Ticagrelor

4.9

6.0

HR 0.82 (95% CI = 0.68–0.99), p=0.04

18 % de reducción de RR de mortalidad

Efectos Sistémicos del Incremento de Adenosina

Circulation 2012;125:2914-2921 (june 12, 2012)

Ticagrelor en Pacientes con ACV Previo

Ticagrelor vs clopidogrel en pacientes con SCA e historia de ACV o AIT

James et al. Circulation. 2012 Jun 12;125(23):2914-21

Circulation 2012;125:2914-2921 (june 12, 2012)

p= NS

p= NS

Ticagrelor en Pacientes con ACV Previo

25 35 45 55 65 75 85 95

PLATO Ancianos. Curvas Segun Edad

CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction. Husted S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:680–688; Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.

Age (years)

CV

deat

h, M

I or s

trok

e (%

) 35

30

25

20

15

10

5

0

Ticagrelor Clopidogrel

Primary endpoint benefit with ticagrelor was consistent with the overall PLATO trial results[Husted 2012:F; Wallentin 2009:H]

No interaction between age and treatment was observed[Husted 2012:G]

p for interaction = 0.82

PLATO Ancianos. Sangrado Segun Edad

Husted S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:680–688.

Ticagrelor Clopidogrel

Maj

or b

leed

ing

(%)

Major bleeding occurred with similar frequency in the ticagrelor and clopidogrel groups; this is consistent with the overall PLATO population[Wallentin 2009:I; Husted 2012:I]

No interaction between age and treatment was observed[Husted 2012:I]

25

20

15

10

5

0 25 35 45 55 65 75 85 95

p for interaction = 0.95

Age (years)

10

8

6

4

2

0

4.7%

9.7%

CABG, bypass coronarioi Held C, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57:672–684.

PLATO CABG: Mortalidad por cualquier causa en pacientes sometidos a cirugia cardiovascular

Meses post-CABG 0 2 4 6 8 10 12

Mor

talid

ad to

tal (

%)

Nro. en riesgo CABG Ticagrelor 629 583 557 491 415 291 119 Clopidogrel 629 565 539 472 404 269 130

CABG Ticagrelor (n=629) Clopidogrel (n=629)

RRR 51 %

PLATO CABG: Mortalidad y tiempo entre la última toma de la droga y CABG

Prop

orci

ón d

e pa

cien

tes

falle

cido

s (%

)

9.5 10.2

5.7

18.6

2.6

12.3

2.4

13.0

5.1 4.2

2.2

6.4 6.8 5.6

Ticagrelor

Clopidogrel

HR(IC95%) = 0.21(0.10–0.42)

p<0.01

20

15

10

5

0 1 2 3 4 5 6 7

Días entre la última administración de la droga en estudio y el CABG Número de pacientes CABG Ticagrelor 84 106 114 84 79 91 74

Clopidogrel 88 86 73 69 96 110 107

CABG, bypass coronario; IC, intervalo de confianza; HR, índice de riesgo. Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672–684.

ATLANTIC. IAM-ST Ticagrelor en la Ambulancia

Estudio ATLANTIC Trombosis de Stent Definitiva

a 30 Días

¿Que Aporta Ticagrelor sobre Prasugrel?

 Uso en estrategia conservadora (sin ATC)  Uso en pacientes mas añosos.  Posibilidad de uso aun con ACV previo no hemorrágico.

¿Cuando Deberiamos Usar Ticagrelor?

 Todos los SCA con riesgo intermedio/alto  ATC Primária en IAM ST  SCA que no van a recvascularización.  SCA en pacientes con Diabetes Mellitus  SCA recurrente tomando Clopidogrel

Lo mismo que prasugrel, pero incluyendo a pacientes

con evento neurologico previo y pacientes con manejo farmacologico solamente

¿Cuando No Deberiamos Usar Ticagrelor?

 Pacientes con riesgo hemorrágico muy alto   Imposibilidad de cumplir los tiempos recomendados de tratamiento (costo de la droga o ausencia de cobertura social)  SCA de riesgo bajo.  Pacientes tratados con tromboliticos o anticoagulacion oral.

Cambiar el Agente y la Ruta : ¿Cangrelor?

§  Bajo volumen de distribución, unido a proteinas extensivamente §  VM corta (3-5 min), se normaliza a 20 min §  Inhibición directa P2Y12 , independiente del metabolismo CYP 3A4

CHAMPION PHOENIX Cangrelor

1 2 to 4 hours 0

Cangrelor2 bolus & infusion (30ug/kg; 4ug/kg/min) Clopidogrel 600 mg oral CHAMPION PHOENIX

N = 10,900 MITT

SA/ NSTE-ACS/ STEMI

Patients requiring PCI1

P2Y12 inhibitor naïve

OR Placebo3 oral (right before PCI or right after, per physician)

Placebo2 bolus & infusion Placebo oral

PCI ~30’

OR Clopidogrel3 (600 mg or 300 mg oral, per physician)

1Randomization occurred once suitability for PCI was confirmed either by angiography or STEMI diagnosis. Double blind study medication was administered as soon as possible following randomization. 2Study drug Infusion (cangrelor or matching placebo) was continued for 2-4 hours at the discretion of the treating physician. At the end of the infusion patients received a loading dose of clopidogrel or matching placebo and were transitioned to maintenance clopidogrel therapy. 3Clopidogrel loading dose (or matching placebo) was administered as directed by the investigator. At the time of patient randomization, a clopidogrel loading dose of 600 mg or 300 mg was specified by the investigator.

MITT=modified intent-to-treat; NSTE-ACS=non-ST-elevation acute coronary syndrome; PCI=percutaneous coronary intervention; SA=stable angina; STEMI=ST-elevation MI.

Rand

Muerte/IM/Revasc/Trombosis stent

dentro de las 48 Hs

Patient at Risk Hours from Randomization Cangrelor: 5472 5233 5229 5225 5223 5221 5220 5217 5213

Clopidogrel: 5470 5162 5159 5155 5152 5151 5151 5147 5147

cangrelor

clopidogrel 5.9% 4.7%

Log Rank P Value = 0.006

Even

t Rat

e (%

)

Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al…. Harrington RA. NEJM 2013 at www.nejm.org

cangrelor

clopidogrel

Log Rank P Value = 0.01

Patient at Risk Hours from Randomization Cangrelor: 5472 5426 5421 5419 5419 5418 5417 5416 5414

Clopidogrel: 5470 5392 5389 5388 5386 5385 5385 5383 5383

1.4% 0.8%

Even

t Rat

e (%

)

Trombosis de Stent a 48 Hs

Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al…. Harrington RA. NEJM 2013 at www.nejm.org

Conclusiones l  En CHAMPION PHOENIX cangrelor reduce

significativamente (p=0.005) el PF primario a 48 horas, (22% de reduccion de riesgo)

l  Reduccion de 38% de trombosis de stent.

l  Beneficio sostenido por 30 dias.

l  No hubo exceso de sangrado severo ni transfusion.


  ¿Por cuanto tiempo antiagregar los pacientes?

Biondi-Zoccai, G. G.L. et al. Eur Heart J 2006 27:2667-2674; doi:10.1093/eurheartj/ehl334

¿Cuanto Tiempo Antiagregar? Discontinuacion de Aspirina en 50,279 Pacientes

Coronarios

Incremento del riesgo trombotico

Registro PREMIER : Eventos segun disc. prematura de Tienopiridinas post Stent (DES)

Continuo Discontinuo

0

10

20

30

40

50

Rehospitalizacion Cardiaca (%)

0 2 4 6 8 10 12

Meses

P = 0.079

N en Riesgo Continuo 422 421 408 393 360 348 323 Discontinuo 59 58 57 53 47 41 40

0

5

10

15

Mortalidad (%)

0 2 4 6 8 10 12

Meses

P <0.001

431 431 431 431 430 429 420 68 68 67 66 65 65 62

Spertus JA et al. Circulation 2006;111:341-348

Tratamiento temprano con un inhibidor P2Y12 en pacientes con SCA de moderado/alto riesgo

AAS 81 mg/ día indefinidamente

ATC CRM Tratamiento Médico

Ticagrelor 12 meses

Ticagrelor 12 meses

Ticagrelor 12 meses

Pacientes no elegibles para

ticagrelor

Clopidogrel 12 meses (considerar 150mg/dia durante

6 dias si ATC) Can J Cardiol 2013; 29:1334-1345 (noviembre 2013)

Recomendaciones para Pacientes con SCA Sin SST

IAM con Elevacion de ST

ATC primaria

Can J Cardiol 2013; 29:1334-1345 (noviembre 2013)

Terapia con fibrinoliticos o no reperfusión

AAS 81mg/ día indefinidamente

Ticagrelor o Prasugrel 12 meses

Pacientes no elegibles para

ticagrelor o prasugrel

Clopidogrel 12 meses (considerar 150mg/dia durante

6 días si ATC)

Clopidogrel al menos 1 mes y hasta 12 meses

Pacientes con IAM ST

Observaciones Finales •  Las nuevas drogas antiagregantes plaquetarías

aportan mas rápido inicio de acción y mayor potencia antitrombótica, por mejor metabolismo.

•  Con el empleo de ellas el riesgo isquémico de los

pacientes continua en disminución, a expensas de un crecimiento en el riesgo hemorrágico.

•  La ventaja principal se evidencia en cardiología intervencionista donde el rápido inicio de acción hace que el paciente este bien antiagregado al momento de la ATC y tenga menor tasa de trombosis de stent.


•  Con el uso de los nuevos antiplaquetarios no es necesaria la realización del test genéticos ni estudios de antiagregación plaquetaria.

•  La suspensión de antiplaquetarios luego de un SCA, sobre todo si se utilizan stents intracoronarios, aumenta significativamente el riego de fenómenos trombóticos y debe ser evitada.

Respetar los tiempos mínimos de cada stent en todos los casos.


Observaciones Finales

¿Que Hago en mi Práctica Diaria?  Evaluo el riesgo isquémico y hemorrágico en cada caso.

 Evaluo la factibilidad de mantener la terapia por los tiempos recomendados (economica)

¿Que Hago en mi Práctica Diaria?   En casos de riesgo isquémico alto y riesgo hemorrágico no alto uso ticagrelor.   Con antomía coronaria conocida y plan de angioplastia uso ticagrelor o prasugrel   Prefiero clopidogrel en riesgo hemorrágico alto, añosos, con antecedente neurololgico, o necesidad de anticoagulacion oral.

Puntos de Incertidumbre   ¿Que hacer cuando un paciente tratado con prasugrel o ticagrelor tiene necesidad de anticoagulantes orales (fibrilación auricular)?

  ¿Es seguro rotar drogas en un cuadro coronario agudo reciente? ¿Con o sin carga?

  ¿Seran iguales los resultados con los nuevos antiplaqutarios con una tasa de uso de inhibidores IIb-IIIa menor al 5%?

Muchas Gracias por su AtenciónMuchas gracias

plaquetarios en cardiología - grupo caht · sin elevación de st c/ elevación st sindrome...

Documents