Place des androgènes dans la DE

M.Saadi 16ème congrès de La SMS Marrakech Novembre 2013

Considérations de base

Effets physiologiques de la testostérone chez l’homme adulte

• Trophicité des organes génitaux

• Épididymes• Vésicules séminales• Prostate• Verge

• Système nerveux central

• Libido• Humeur• Fonctions cognitives• Orientation dans

l’espace

• Reproduction• Spermatogenèse• Régulation gonadotrope

• Pilosité - Peau• Pilosité corporelle

masculine• Cheveux• Séborrhée - Acnée

• Anabolisme• Masse et force

musculaire• Masse osseuse• Stimulation de

l’erythropoïèse

Testostérone et fonction sexuelle chez l’homme

Sont dépendants de la testostérone:

Le désir et excitation sexuelle

La fréquence de l’activité sexuelle

Les érections spontanées (nocturnes et matinales)

à un moindre degré érections psychiques

La fréquence des actes sexuels aboutissant à l’orgasme et à

l’éjaculation

Effet de la castration chez l’animal

• Diminution de la taille de la verge• Change le comportement sexuel• Réduit la fonction érectile

Chez l’homme

Baisse de libido et DE

Manifestations cliniques du déficit androgénique chez l’homme adulte

Symptomes

• ↓ Force musculaire et/ou de

l’endurance

• ↓ travail et/ou performances

sportives

• ↓ Taille, atcd de fractures

• ↓ Pilosité pubienne et axillaire

• ↓ force physique

• ↓ intérêt sexuel et du désir

• ↓ rigidité des érections

• Fatigue, lassitude, manque d’energie, irritablité, humeur dépressive

• ↓ bien être, joie de vivre

• Perturbations du sommeil

• Sueurs, bouffées de chaleur

Signes

• ↓ masse et Force musculaire

• ↑ adiposité viscérale

• Densité osseuse basse

(ostéoporose)

• Fractures vertébrales et du col du

fémur

• ↓ pilosité pubienne et axillaire

• Humeur dépressive

• ↓ volume testiculaire

• Gynécomastie

• Anémie normocytaire normochrome

Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99

7.8

6.8

8.88.3

7.97.4

8.8

4.8

6.0

5.05.05.95.9

4.9

3.03.32.62.5

3.63.7

2.8

0

2

4

6

8

10

US FR DE IT NL SP UK

50-59 60-69 70-80

No

mb

re d

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S p

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ois

14,000 hommes âgés de 50 à 80 ans

Activité Sexuelle de l‘Homme AgéEtude MSAM-7

R.Rosen. Eur Urol 2003.

Carani et al. Psychoneuroendocrinology, 1992;6:647

Érections et hypogonadisme

Les érections induites (vidéo érotique)

ne sont pas androgéno-dépendantes

Une stimulation sexuelle intense

peut compenser le déficit en

testostérone

Testo=0,62±0,15 ng/ml

Les érections nocturnes sont androgèno-

dépendantes

Control: 39.5 [22-59] ans Hypogonad: 29.3 [21-64] ans

Age , testostérone et DE

El-Sakka et al. J Urol. 176: 2589-2593, 2006

Baisse significative de testostérone > 30 ans

Androgènes et vieillissement

Dechaud H et al Clin Chem 1989;35:1609-1614.

Téstostérone totale et biodisponible

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 20 40 60 80 100Âge (ans)

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tost

éro

ne

tota

le (

ng

/dl)

<40 ans

>40 ans

1° percentile

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 20 40 60 80 100Âge (ans)

Test

osté

rone

bio

disp

onib

le (n

g/dl

)

<40 ans>40 ans

1° percentile

9% 34%

Evolution des hormones stéroïdes avec l’ âge

• Perte du rythme nyctéméral• Production asynchrone de GnRH• Baisse de E2 biodisponible• Augmentation de SHBG• Baisse de testostérone• Baisse de testostérone biodisponible• Maintien des taux de DHT• Baisse de DHEA surrénaliènne

“back-door pathway”

Conversion directe possible de la Progestérone en DHT sans passage par la Testostérone

El-Sakka et al. J Urol. 176: 2589-2593, 2006

Association significative entre testostérone basse et DE sévère

Effects de la baisse de testostérone sur le tissu pénien

• Apoptose de cellules musculaires lisses• Adipose et fibrose du corps caverneux• Réduction de l’ expression du NOS• Baisse du flux artériel entrant “ corrélation entre Tetostérone libre et vasodilatation caverneuse” “ Un mois de traitement compesateur = 27% d’augmentation du flux artériel caverneux “ La testostérone plasmatique augment plus si pas de DE 15% contre 49%”

• Fuite veineuse massive • Réponse excessive aux médiateurs de vasoconstriction • Réduction du gène de PDE5 et de l’expression protéique• Activation de l’aire paralymbique du SNC avec la testostérone

Sécrétion pulsatile altérée

Deslypere et al., J Clin Endocrinol Metab, 1987;64:68

36 ans 65 ans

LH

testostérone

LH

testostérone

Réponse au GnRH : non-augmentée et retardée

Winters et al., J Clin Endocrinol Metab, 1982;55:560

jeune Agé

Effet de la sexualité sur la testostérone

Stoléru et al. Psychoneuroendocrinology, 1993 ; 18 : 205-218

Chez l’homme : augmentation de la testostérone pendant un film érotique.

Effet de la sexualité sur la testostérone

1816141210880

1

2

3

4

5

6

7

Heures de la journée

Te

sto

sté

ron

e t

ota

le (

ng

/ml)

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Heures de la journée

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ng

/ml)

Masturbation

Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962

« Déficit » Testostérone

<Valeur limite

inférieurede la

normale des hommes jeunes

Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962

Études Transversales

Diminutionde la

Testostérone avec l’âge

Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :724-731

Étude longitudinale

Diminution de la testostérone avec l’âge

Baltimore Longitudinal Study of Aging

Pourcentage d’hommes ayant une testostéronémie totale < 3ng/ml

Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:1821-1826

0%

20%

40%

60%

80%

100%

20-40 40-60 60-80 > 80

âge (ans)

% d

es

su

jets

< 1 % 7 %22 %

37 %

Le pourcentage d’hommes hypogonadiques augmente

avec l’âge

Effets des maladies

0

100

200

300

400

500

600

700

Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans

Test

oste

rone

(ng/

dl)

(m+/

-sem

)

Warner et al. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:263

n=18m=22 ans

n=22m=51 ans

n=27m=56 ans

âge

maladies

La baisse de DHT par Dutastéride donne une DE malgré une testostérone élevée

Roehrborn et al. Urology 60: 434–441, 2002.

Lugg et al. Endocrinology 136: 1495-1501, 1995.

La DHT est l’hormone de l’érection

Prévalence de l’hypogonadisme chez l’homme en DE

• Chez l’homme en DE : Pas de corrélation entre T.libre / T. totale et désir sexuel

• La testosterone seule corrélée à la qualité et la quantité de érections nocturnes

• La DE sévère et probablement liée à une testostérone libre basse .• Le traitement de l’homme eugonadique est sans effet sur la

sexualité• Le traitement de l’hypogonadique est plutot mitigé ++++

Martínez-Jabaloyas et al. BJU 97: 1278–1283 2006

Traitement de DE par compensation androgène(Méta analyse)

JAIN et al. J Urol. 164: 371-375, 2000

L’effet traitement de hypogonadique est mitigé

Erections matinales

Fonction érectile

Rapports sexuels

Motivation sexuelle

Satisfaction sexuelle

Pensée Sexuelle

Erection parfaite

Sans effet sur l’eugonadique

La Testosterone améliore la réponse aux PDE5- chez les patients en DE et …

• Hypogonadisme• DALA • Eugonadiques non répondeurs aux PDE5-

– Améliore le désire sexuel – Performance orgasmique – Augmente le flux artériel pénien

• Patients avec associations morbides– Transplantés rénaux – IRC en dialyse– Diabète de type II

Options thérapeutiques de la DE (2)

• Traitement curatif – Sexothérapie – Réduction des facteurs de risque – Substitution androgénique

• Traitement symptomatique –First line: traitement oral PDE5- –II ligne : PGE1 et vacuum –III ligne : chirurgie

Contrindications de l’androgénothérapie

Contrindications formelles:

Cancer prostate Cancer sein Polyglobulie Insuffisance cardiaque sévère

A n’utiliser que sous surveillance stricte :

Symptomatologie du bas appareil urinaire Syndrome des apnées du sommeil Hyperlipidémie Hyperprolactinémie insuffisamment contrôlée

(IC ED, Paris juillet 1999)

Les précautions d’emploi des androgènes

• Les apnées du sommeil – Exacerbations nécessitant parfois un traitement par pression

positive. – Risque élevé chez les obèses et I Resp Chronique.

• Favorise la polyglobulie par stimulation de l’EPO :– NFS / 6mois pendant 2 ans puis annuel – Réduire les androgènes à partir de 52% et stop à 55%

d’hématocrite ( Matsumoto 2002).

En pratique, quel traitement ?

• Les injections IM douloureuses mais toutes les 2-3 semaines .

• grande fluctuation des taux de testostérone,

• Le pic précoce souvent supra-physiologique et retour rapide en zone de l’hypoandrogénie.

• Résultat : gynécomastie douloureuse après injection Sauts d’humeur et de libido …

Impact de la testostérone sur la réponse au sildénafil ( I I E F )

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

Mea

n C

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Week 4 Week 8 Week 12 Endpoint0

1

2

3

4

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Week 4 Week 8 Week 12 Endpoint

Placebo + Sildenafil AndroGel® + Sildenafil

** ***

** p < 0.03, *** p < 0.01

Fonction érectile Fonction orgasmique

(Shabsigh et al, AUA 2003)

Rôle du TRT de la DE par testostérone

Mulhall et al. UROLOGY 63: 348–353, 2004.

La normalisation de testostérone améliore à court terme la foction érectile et la satisfaction

Fonction érectile Satisfaction sexuelle

En faveur de l’Androgenotherapie chez les hypogonadiques en DE et non répondeurs aux PDE5-

Rosenthal et al 2003: Sildénafil (80 patients, testosterone < 4ng/ml chez 24 (30%)

Amélioration érections 92% après association d’un gel de T

Kalinchenko et al 2003: Sildénafil (120 diabetiques, testost. plus basse que celle de répondeurs )

Amélioration des érections chez 70% après association d’undecanoate de T

Yassin et al 2003: non réponse au Tadalafil ( 69 ♂ age moyen 59 )

52% à 65% après imprégnation 4 à 10 semaines de T

En Pratique

Troubles de l’érection + testost basse : essayer d’abord 3 mois de testostérone

50% seult seront améliorés Mais auront alors retrouvé fonction érectile spontanée

Si résultat insuffisant associer après 3 mois le PDE5-

Face à non réponse au PDE5- , doser testost, et si basse :

essayer d’associer testo >2 mois

Associer testost. à inhib PDE5 peut être utile en: Restaurant la libido Améliorant efficacité inhib PDE5 Améliorant les symptomes extra-sexuels de l’hypogonadisme

Androgénothérapie et Prostate

• Dépister un cancer prostatique :

– Toucher rectal– Dosage du PSA

– Echographie prostatique dans le suivi.

Biopsie prostatique ?

• Périodicité des bilans : avant prescription, puis 3mois puis tous les 6 mois …

Evolution du PSA en traitement androgène prolongé

Recommandations

• L’hypogonadisme est une maladie (GradeA).• Traiter toujours après bilan +++avec préférence pour les produits à 1/2vie

courte (grade C) .• Aucune indication de HCG , DHT , DHEA ,Anti oestrogène ou inhibiteur de

l’aromatase C. Wang, E Urol 2009

• Il est présent chez 15% des ED > 50 ans (0,8%<50 )• Normaliser le Tx de testostérone est seul capable de restaurer

les érections spontanées • C’est aussi le seul moyen de retrouver la libido • Le traitement améliore les autres paramètres du DALA • L’association avec les PDE5- traite l’aspect vasculaire et

endocrinien • L’ADK associé est souvent agressif (Gleason)et de mauvais

pronostic( nomogrammes)

ConclusionPourquoi dépister et traiter l’hypogonadisme ?

Park K, et al. BJU Int. 2005;95:366-70.2. Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172;658-63.