pharmazeutische biologie ss2011 wie zielgerichtet...
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07/12/11
Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?
Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie
BiozentrumMax-von Laue-Str. 9
60438 Frankfurt am [email protected]
Pharmazeutische Biologie SS2011
Dienstag, 12. Juli 2011
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Biologicals
• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien
Klassen
Dienstag, 12. Juli 2011
Alemtuzumab: MabCampath®
Das CD52-Epitop (Cambridge pathology antigen 1/CAMPATH-1)• ist ein 12 Aminosäuren langes Glycopeptid auf B- und T-
Lymphozyten, das über einen Glycosylphosphatidyl-Inositol-Anker (GPI-Anker) fixiert ist.
• CD52 fehlt auf Erythrozyten, Thrombozyten und Knochenmarkstammzellen.
• Humanisierter (IgG1/κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper.
• Aus rekombinanten CHO-Zellen.• Bindet an CD52 auf CLL- und den
meisten NHL-Zellen (auch auf Lympho-zyten und Monozyten/Makrophagen)
Dienstag, 12. Juli 2011
Alemtuzumab: MabCampath®
Indikation:Zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie unangemessen ist.
• Humanisierter (IgG1/κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper.
• Aus rekombinanten CHO-Zellen.• Bindet an CD52 auf CLL- und den
meisten NHL-Zellen (auch auf Lympho-zyten und Monozyten/Makrophagen)
Dienstag, 12. Juli 2011
Alemtuzumab: MabCampath® - Behandlung der Multiplen Sklerose
ITP als gefährliche UAW:In der Studie wurden insgesamt sechs Patienten mit einer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP), diagnostiziert. Es kommt zu einer Abnahme der Thrombozytenzahl und in der Folge zu einer abnormen Blutungsneigung. ITP ist ein sehr ernst zu nehmender Zustand. Im Allgemeinen ist ITP mit immunmodulatorischen Therapien wie Corticosteroiden behandelbar. Bei Patienten, die darauf nicht ansprechen, kann die Entfernung der Milz notwendig werden.
• Humanisierter (IgG1/κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper.
• Aus rekombinanten CHO-Zellen.• Bindet an CD52 auf CLL- und den
meisten NHL-Zellen (auch auf Lympho-zyten und Monozyten/Makrophagen)
Dienstag, 12. Juli 2011
Catumaxomab: Removab®
Muriner IgG2a anti-EpCAM AntikörperRatten IgG2b anti-CD3-Antikörper
• Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie.
• Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) und CD3.
Dosierung:1. Dosis: 10 µg am Tag 02. Dosis: 20 µg am Tag 33. Dosis: 50 µg am Tag 74. Dosis: 150 µg am Tag 10
Dienstag, 12. Juli 2011
Catumaxomab: Removab®
Indikation:Zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.
• Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie.
• Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) und CD3.
Dienstag, 12. Juli 2011
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Biologicals
• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien
Klassen
Dienstag, 12. Juli 2011
Bevacizumab: Avastin®
Indikation: 1. In Kombination mit einer Chemotherapie auf
Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom.
2. In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom.
• Humanisierter Antikörper (IgG1/κ)• Aus rekombinanten CHO-Zellen• Bindet neutralisierend an VEGF• Verhindert Tumorangiogenese
Dienstag, 12. Juli 2011
Bevacizumab: Avastin®
Indikation: 3. Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur
First-Line-Behandlung von inoperablem, fortgeschrit-tenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom.
4. In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom.
• Humanisierter Antikörper (IgG1/κ)• Aus rekombinanten CHO-Zellen• Bindet neutralisierend an VEGF• Verhindert Tumorangiogenese
Dienstag, 12. Juli 2011
Asparaginase : Asparaginase medac®
Indikation: Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter sowie bei Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter zugelassen.
• Aus Escherichia coli isoliert• Homotetramer mit je 327 AS• Abbau der für die Tumorzellen essentiellen
Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen.
Dienstag, 12. Juli 2011
Pegasparagase: Oncaspar®
Indikation: Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf „native“ L-Asparaginasen zugelassen.
• Aus Escherichia coli isoliert• Pegyliert mit 5 kDa-Ketten• Abbau der für die Tumorzellen essentiellen
Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen.
Dienstag, 12. Juli 2011
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Biologicals
• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien
Klassen
Dienstag, 12. Juli 2011
Filgrastim: Neupogen®
Indikation:• Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien• Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen• Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl
neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Symptome bei schwerer kongenitaler Neutropenie
• In Escherichia coli hergestellt• 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1• Nicht-glykosyliert.
Dienstag, 12. Juli 2011
Filgrastim: Biosimilars
Zwei Gruppen:1. Biograstim®, Ratiograstim® und Tevagrastim®.2. Filgrastim Hexal® und Zarzio®.
• In Escherichia coli hergestellt• 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1• Nicht-glykosyliert.
Zu 1: In E. coli K802 hergestellt von der Firma SICOR Biotech UAB in Vilnius, Litauen unter dem Wirkstoff-namen XM02.Zu 2: In E. coli herstellt von Sandoz GmbH in Kundl (A).
Dienstag, 12. Juli 2011
Pegfilgrastim: Neulasta®
Indikation:Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom).
• In Escherichia coli hergestellt• 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1• Nicht-glykosyliert• Mit 20 kDa-Kette pegyliert.
Dienstag, 12. Juli 2011
Lenograstim: Granocyte®
Indikation:• Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien• Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere
Blut.
• In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt• 174 Aminosäuren lang• Glykosyliert.
Dienstag, 12. Juli 2011
Palifermin: Kepivance®
Indikation:Zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des Schweregrades einer Stomatitis (orale Mucositis) bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die eine myeloablative Radiochemotherapie erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz für schwerwiegende Stomatitis assoziiert ist und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.
• Fragment (Δ 1-23) des humanen Keratinozyten-Wachstumsfaktors (KGF).
• 140 Aminosäuren lang• In E. coli hergestellt.
Dienstag, 12. Juli 2011
Rasburicase: Fasturtec®
Indikation:Zur Behandlung und zur Prophylaxe einer akuten Hyperurikämie nach einer raschen Tumorlyse.
• Rekombinante Urat-Oxidase aus Aspergillus flavus.
• In Saccharomyces-cerevisiae hergestellt.
Dienstag, 12. Juli 2011
Zusammenfassung
Blutbildendes System
Wachstumsinhibitoren:• Unterbrechung der Signaltransduktion• Unterbrechung der Nährstoffzufuhr
Zytotoxische Wirkstoffe:• Direkt: markierende (armierte) Wirkstoffe• Indirekt: über Aktivierung des Immunsystems
Supportive Wirkstoffe
Dienstag, 12. Juli 2011
INN Therapiekosten Kosten
Human-Insulin pro Jahr ca. 420 €
Modifizierte Insuline pro Jahr ca. 600 €
Cetuximab (Erbitux®) pro Monat ca. 5.000 € initial,dann ca. 4.500 €
Trastuzumab (Herceptin®)(metastasierendes Mamma-
CA)
pro Monat ca. 3.400 € initial,dann ca. 2.800 €
Bevacizumab (Avastin®)(Mamma-CA)
pro Monat ca. 5.300 €
Bevacizumab (Avastin®)(Colon-CA)
pro Monat ca. 2.600 €
Was kostet eine moderne Therapie?
Dienstag, 12. Juli 2011
Was kostet eine moderne Therapie?
Präparat INN Anzahl Patienten
Therapiekosten
Umsatz
Cerezyme® Imiglucerase 27.000 119.000 3.200 x 106
Fabrazyme® Agalsidase beta 1.200 182.000 218 x 106
Replagal® Agalsidase alfa 1.200 189.000 227 x 106
Aldurazyme® Laronidase 1.100 284.000 312 x 106
Myozyme® Alglucosidase alfa 4.500 210.000 945 x 106
Elaprase® Idurosulfatase 1.000 465.000 465 x 106
Naglazyme® Galsulfase 400 600.300 240 x 106
Dienstag, 12. Juli 2011
Die neue Relevanz der Diagnostik
1. Zwingend für den Einsatz zielspezifischer Wirkstoffe2. Change für eine Kosten-Konsolidierung für das
Gesundheitssystem
Dienstag, 12. Juli 2011
Das Moore‘sche Gesetz
Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche
Dienstag, 12. Juli 2011
07/12/1131
MedizinischerStandard
Zusätzliche Kosten
Zusätzliche Gesundheit
Wann ist eine medizinische Leistung wirtschaftlich?
Schlechter und teurer
Besser und billiger
Besser und teurer
Billiger und schlechter
Dienstag, 12. Juli 2011
Wir brauchen ein neues Paradigma
Ökonomisch ermittelte WirtschaftlichkeitMedizinischerStandard
Zusätzliche Kosten
Schlechter und teurer
Besser und billiger
Besser und teurer
Billiger und schlechter
Rationale Leistungspriorisierung auf der Basis des individuellen Nutzens
Dienstag, 12. Juli 2011
Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome
Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.
Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.
Dienstag, 12. Juli 2011
Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome
… und es sind erstaunlich wenig:Ca. 1 : 1.000 Buchstaben
Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Dienstag, 12. Juli 2011
Krankheit
Genetische „Fehler“ sind auch für Krankheiten verantwortlich, wobei zu den ererbten Fehlern in aller
Regel erworbene Fehler hinzukommen.
Dienstag, 12. Juli 2011
Der kranke Patient
Krankheiten resultieren aus der Kombination von ererbten und erworbenen genetischen „Fehlern“
Dienstag, 12. Juli 2011
Nachweis der „genetischen Individualität“
jederzeitaus jeder beliebigen Zelle
im Krankheitsfallaus der betroffenen Zelle
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
1. Wurde hier tatsächlich meine DNA analysiert?
Dienstag, 12. Juli 2011
Blonde vs. braune Haare
Felix vor ca. 25 Jahren:
Deutlich verringerte Wahrscheinlichkeit für blonde Haare
Typischerweise blonde Haare
Dienstag, 12. Juli 2011
Ohrenschmalz –fettig/feucht oder trocken/schuppig?
Nahezu alle Europäer und Afrikaner haben feuchtes Ohrenschmalz, wohingegen Asiaten zu 80 – 95 % trocken/schuppiges Ohrenschmalz haben.
fettig/feuchtes Ohrenschmalz
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
2. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, die ich immer schon vermutet habe, die ich aber nun schwarz auf weiß demonstriert bekomme?
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
3. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, die mich wirklich überraschen? ... oder auch nicht?
Dienstag, 12. Juli 2011
Übergewicht63,4 % der Europäer, die meine Genausstattung besitzen, entwickeln Fettleibigkeit im Alter zwischen 17 und 59 Jahren.
Durchschnittlich entwickeln 63,9 % der Europäer im Alter zwischen 17 und 59 Jahren eine Fettleibigkeit.
Dienstag, 12. Juli 2011
Übergewicht
Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt zwischen 64 – 84 %
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
4. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, aus denen ich Konsequenzen ziehen sollte?
Dienstag, 12. Juli 2011
Altersdiabetes
43,3 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln einen Typ-2-Diabetes im Alter zwischen 20 und 79 Jahren
Durchschnittlich entwickeln 23,7 % der Europäer im Alter zwischen 20 und 79 Jahren einen Typ-2-Diabetes.
Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt bei 26 %.
Dienstag, 12. Juli 2011
Altersdiabetes – und die Konsequenzen
BMI: KG
cm X cm
73
182 X 182= 22,04
BMI < 25 NormalgewichtBMI < 30 präadipösBMI > 30 adipös
83 25,06
Dienstag, 12. Juli 2011
Altersbedingte Maculadegeneration (MD)
13,4 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln im Alter zwischen 43 und 79 Jahren eine AMD.
Durchschnittlich entwickeln 7 % der Europäer im Alter zwischen 43 und 79 Jahren eine AMD.
Dienstag, 12. Juli 2011
Herzinfarkt
17,5 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, werden einen im Alter zwischen 40 und 79 Jahren einen Herzinfarkt erleiden.
Durchschnittlich erleiden 21,2 % der Europäer im Alter zwischen 43 und 79 Jahren einen Herzinfarkt.
Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt bei Frauen bei 38 %, bei Männern bei 57 %.Risikofaktoren sind das Alter, Rauchen und Alkohol, zu hohe Cholesterinwerte und ein zu hoher Blutdruck, Bewegungsarmut, Übergewicht, Diabetes und Stress.
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
5. Finde ich in meinem Genom Informationen, wie ich mit Arzneimitteln umgehe?
Dienstag, 12. Juli 2011
Coffein-Metabolismus
Menschen, die Coffein langsam abbauen, sollten wenig Kaffee und andere Coffein-haltige Getränke trinken, da mit einem erhöhten Coffein-Konsum das Herzinfarktrisiko deutlich steigt.Ferner können solche Menschen auch untypisch auf folgende Medikamente reagieren: Antidepressiva, Östrogen, Theophyllin, Marcumar, verschiedene Mittel gegen zu hohen Blutdruck u.a.
Schneller Metabolisierer für Coffein
Dienstag, 12. Juli 2011
Lumiracoxib und Leberschäden
Wegen dieser Gefahr wurde Lumiracoxib aus dem Handel genommen!
Stark erhöhtes Risiko, bei Einnahme von Lumiracoxib einen Leberschaden davonzutragen.
Dienstag, 12. Juli 2011
Simvastatin und MuskelschädenDeutlich erhöhtes Risiko, bei Einnahme von Simvastatin mit Muskelschmerzen zu reagieren.
Dienstag, 12. Juli 2011
Simvastatin und Muskelschäden
SLCO1B1 = leberspezifischer AnionentransporterABCG2 = ABC-Transporter G2ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein
Dienstag, 12. Juli 2011
Simvastatin und Muskelschäden
SLCO1B1 = leberspezifischer AnionentransporterABCG2 = ABC-Transporter G2ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein
Gen SNP TD IZ
SLCO1B1 rs4149056 TC TT
ABCG2 rs2231142 CA CC
ABCB1
rs1128503 TT TC
ABCB1 rs2032582 TT TCABCB1
rs1045642 TT TC
Dienstag, 12. Juli 2011
Tamoxifen
Patientinnen, die das Enzym CYP2D6 nicht in einer funktionsfähigen Form besitzen, werden praktisch nicht behandelt, obwohl sie jeden Tag ein Medikament einnehmen!
Tamoxifen ist nur eine Vorstufe
der Wirkstoff heißt Endoxifen
Das Enzym CYP2D6 katalysiert diese Umwandlung
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
6. Will ich eigentlich alles wissen, was ich heute wissen könnte?
7. Wie steht es mit Datenmissbrauch?
Dienstag, 12. Juli 2011