peut-on prédire chez un patient ses chances de guérison ? denis ouzan institut arnault tzanck...
TRANSCRIPT
Peut-on prédire chez un patient ses chances de guérison ?
Denis OUZAN
Institut Arnault Tzanck
Saint Laurent du Var
Patients Naïfs Incidence de l’échec virologique
PEG-IFN-a 2a+ ribavirine (Fried et al., 2002)
PEG-IFN-a 2b+ ribavirine(Manns et al., 2001)
(Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : 958-65 ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82 ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55)
54%
24%
Génotype 1 Génotypes 2/3
48%
18%16%
PEG-IFN-a 2a+ ribavirine (Hadziyannis et al., 2004)
58%
AASLD 2006 Zeuzem et al. abstract 209
Quelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitementQuelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitementchez les malades de génotype 1 permet de prédire le chez les malades de génotype 1 permet de prédire le
mieux la RVS ? mieux la RVS ?
3 4 5 6 7
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
5,6 log UI/ml
~ 400 000 UI/ml
Pro
ba
bil
ité
de
RV
S
0
20
40
60
80
100
< 400 > 400 < 600 > 600 < 800 > 800
70%
43%
63%
43 %
60%
43%
Δ = 27 %Δ = 20 % Δ = 17 %
Effet de l’ARN-VHC prétraitementEffet de l’ARN-VHC prétraitementsur la réponse virologique soutenue sur la réponse virologique soutenue
RVS selon différentes valeurs seuil RVS selon différentes valeurs seuil d’ARN-VHC prétraitementd’ARN-VHC prétraitement
RV
S
ARN-VHC log UI/ml ARN-VHC (x103 UI/ml)
–
Impact des doses et de la durée du traitement Impact des doses et de la durée du traitement sur la RVP sur la RVP (règle 80/80/80) *(règle 80/80/80) *
Impact des doses et de la durée du traitement Impact des doses et de la durée du traitement sur la RVP sur la RVP (règle 80/80/80) *(règle 80/80/80) *
Mc Hutchison et al. Gastroenterology 2002; 123: 1061-69
> 80% de la dose de ViraferonPeg > 80% de la dose de Rebetol > 80% du temps
> 80% de la dose de ViraferonPeg > 80% de la dose de Rebetol > 80% du temps
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tous génotypes Génotype 1 Génotype 2/3
ViraferonPeg 1,5 µg/kg + R > 10,6
(80 / 80 / 80)ViraferonPeg 1,5 µg/kg + R > 10,6
% de RVP
61%
48%
88%72%
(p = 0,057) 63%(p = 0,046)
94%(p = NS)
114/
188
58/1
22
51/5
8
76/1
06
42/6
7
30/3
2
RV
S (
%)
ITT
RV
S (
%)
ITT
Rec
hu
tes
(%
)R
ech
ute
s (
%)
Schiffman et al, HEPATOLOGY 2007;46: 371-9
**
**
* p < 0,05 versus G1 et G2* p < 0,05 versus G1 et G2
PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J m =1027mg/J
G1 G1
PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J + EPO m = 1088mg/J
PEG-IFNα-2b + ribavirine 15,2 mg/kg/J + EPO m =1227mg/J
G2 G2
G3G3
00
1212 2424 4848 7272
SemainesSemaines
* p < 0,05 versus G1 et G2* p < 0,05 versus G1 et G2
2929 2424
4949
00
2020
4040
6060
G1G1 G2G2 G3G3
3636 4040
88
00
2020
4040
6060
G1G1 G2G2 G3G3
Impact des doses de ribavirine et de la Impact des doses de ribavirine et de la prescription d’érythropoïétine alphaprescription d’érythropoïétine alpha
Étude randomisée chez 146 malades de génotype 1 naïfs
Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades
de génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirinede génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirine
LARRAT et al, 2003 , Antimicrobial Agents and ChemotherapyLARRAT et al, 2003 , Antimicrobial Agents and Chemotherapy
Traitement de l’hépatite C et insulino-résistance
401 patients de génotype 1 traités par PEG-IFN + RBV 48 sem
RVS : 40%
S24 S48 p
Perte de poids 3.2 Kg 6.4 Kg <0,001
Diminution del’IMC 1,22 Kg/m² 2,24 Kg/m² <0,001
Baisse de l’ HOMA 0,94 1 0,006
RV à S 24 : non influencée par la perte de poids ou la diminution de l’ HOMA
Conjeevaram H ,AASLD2006 ,Abstract 86
Réduction 2log ou ARN VHC*(-)
74%
Davis et al. Hepatology 2003. 38, 648-52.
OUI
NON
Semaine 12
RVS
72%
Absence RVS 100%
La priorité a été donnée aux 3 premiers mois
511 malades traités par IFN Peg α 2b+ribavirine 48sem (tous génotype confondus)
VPN
VPP
*PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL
Une meilleure connaissance des profils de réponse virologique sous traitement
Déc
rois
sanc
e de
AR
N d
u V
HC
(U
I/m
L)
Fin de ttt RVS
724 48
semaines
0 12
ARN VHC (<50 UI/mL)
0 RVR = ARN VHC négatif à S4
RVPc = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois)
>2 log10
RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN
24RVR = réponse virologique rapide; RVPc = réponse virologique précoce complète; RVPp = réponse virologique précoce partielle
Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, 2002.
ARN VHC (-) en PCR : 65%
Davis et al. Hepatology 2002
Le devenir de l’ARN du VHC à S24
511 malades traités par IFNPeg α2b + ribavirine (tous génotypes confondus)
*PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL
S4 : 24% S12 : 36% S24 : 5%
Semaine 24
Génotype 1, faut-il traiter plus longtemps Génotype 1, faut-il traiter plus longtemps les répondeurs virologiques précoces partiels ?les répondeurs virologiques précoces partiels ?
3 études randomisées,comparant 48 à 72 semaines de bitherapie 3 études randomisées,comparant 48 à 72 semaines de bitherapie
EASL 2007 – Sanchez-Tapias, Abstract 641EASL 2007 – Sanchez-Tapias, Abstract 641
RVP complète : ARN VHC < 50 UI/ml S12RVP complète : ARN VHC < 50 UI/ml S12
Berg et alBerg et alRBV 800 mg/jRBV 800 mg/j
TeraVic-4TeraVic-4RBV 800 mg/jRBV 800 mg/j
Ferenci et alFerenci et alRBV RBV
1000-1200 mg/j1000-1200 mg/j
Berg et alBerg et alRBV RBV 800800 mg/j mg/j
TeraVic-4TeraVic-4RBV 800 mg/jRBV 800 mg/j
Ferenci et alFerenci et alRBV RBV
1000-1200 mg/j1000-1200 mg/j
RVS chez les patients RVS chez les patients ayant une RVP complèteayant une RVP complète
RVS chez les patients RVS chez les patients ayant une RVP partielleayant une RVP partielle
7575
5252
8080
7272
6161
8282
00
2020
4040
6060
8080
100100
48 sem.48 sem.
72 sem.72 sem.3333
1616
44444646 4444
6969
00
2020
4040
6060
8080
100100
RVP partielle : ARN RVP partielle : ARN > 2 log UI > 2 log UI et ARN VHC > 50 UI/ml S12et ARN VHC > 50 UI/ml S12
4646 4646 3131 2525 2525 16167979 8787 5858 7474 5959 4444
Génotype 1Peut-on diminuer la durée de traitement?
Zeuzem et al. J Hepatol 2006; 44: 97-103
Génotype 1≤ 600 000 UI/mL
PCR à S4 (seuil: 29 UI/mL)
24 semaines
Négative(47 %)
Positive(53 %)
IFN Peg alpha 2b 1,5 µg/kg/sem + Ribavirine 800-1400 mg/j
RVP 89 % 35 %Rechute 8 % 76 %
Groupe historique48 semaines
85 %8 %
Génotype 1
PCR en TR à S4 (seuil ≤ 15 UI/mL)
Traitement 24 semaines
Négative Positive
si charge virale initiale
≤ 600 000 UI/mL,et fibrose légère
si charge virale initiale
> 600 000 UI/ml et fibrose sévère
Traitement 48 semaines
Traitement 72 semaines
PCR en TR à S12
PositiveNégative
baisse ≥ 2 loget
PCR neg S24
baisse charge virale < 2 log
Arrêt ou modification de dosesOUZAN GCB 2007; 31 : 573-77
Schiffman et al N Eng J Med 2007.357:124 -34
378/461
p = 0,0007
82 %90 %
Réponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongée
55/205 105/215
p < 0,00127 %
49 %
16 semaines
24 semaines
16 semaines
24 semaines
RV S4 : oui67 %
RV S4 : non 33 %
Tous patients(n = 1 291)
ARN VHC < 50 IU/mlRéponse virologique précoce à S4
Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines
370/410
La mesure de la décroissance virale dés la 4eme semaine de
traitement
Sem 4 ARN VHC
Indetectable!
Genotype 1 : 24% RVS: 85%
Genotype 2,3 : 67% RVS: 80%
DetectableVous avez 8
semaines pour obtenir une reponse
Peg-IFNplus
Ribavirine
0 4Semaines
Davis et al Hepatology 2002Zeuzem et al J of Hepatol 2006Shiffman et al NEJM 2007
Une durée fixe de traitement n’est pas toujours appropriée
Seuil detection <10 IU/ml
log
HC
V R
NA
Temps
Rechute
RVS0
1
2
3
4
5
6
7
Seuil detection <50 IU/ml
durée avec PCR négative
durée avec PCR négative
La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable
Durée du traitement
n= 208 PCR négative en
fin de traitement
(Roche Cobas Amplicor) Seuil 50 UI/ml
TMA -
Rechute 96 %
Rechute 14%
P < 0.0001 n = 26
n = 182
Sensibilité des Méthodes virologiques et risque de Rechute
292 patients. PEG-IFN alpha 2b + RBV
TMA : limite détection 10 UI/ml
Gerotto M et al J Hepatol 2006 ; 44 : 83-87.
TMA +
1010 101022 101033 101044 101055 101066 101077 101088
Cobas AmplicorCobas AmplicorHCV Monitor v2.0HCV Monitor v2.0
Versant HCV RNAVersant HCV RNA3.0 (bDNA)3.0 (bDNA)
TaqMan 48 HCVTaqMan 48 HCV(Roche)(Roche)
HCV Quant ASRHCV Quant ASR(Abbott)(Abbott)
Mesure de la Charge Virale(UI/mL)
50
TMAAmplicor
Recherche de l’ARN du VHC à la fin du traitement
et 24 semaines après la fin du traitement
(1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem)
348 rechutes
342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement
Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,106-11.
Conclusion 1
• L’analyse dès S4 de la décroissance du taux de l’ARN viral permet de prédire la réponse et d’individualiser le traitement de chaque malade
• La probabilité de guérison augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable par un test sensible
CONCLUSION 2
La durée du traitement doit tenir compte
• du génotype
• de la charge virale initiale
• du degré de fibrose
• du délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable