TERAPIAS DIRIGIDAS EN ONCOLOGIA

RACIONAL

• Desde 1953 se han realizado grandes esfuerzos enfocados en desarrollar drogas de quimioterapia efectivas para el tratamiento del cáncer

• Desde inicios de 1970 se vió que este abordaje era poco probable que curara, ó que controlara a la mayoría de los tumores

• Agentes de quimioterapia asociados a efectos secundarios graves

• La mayoría de los agentes de quimioterapia no han mejorado de manera sustancial el pronóstico de los pacientes con cáncer

RACIONAL

• Está claro que son necesarios nuevos abordajes en el tratamiento del cáncer

• Esta percepción coincidió con el desarrollo de nuevas tecnologías para el estudio de genes y DNA

• Mejor entendimiento de mecanismos fundamentales que controlan función de células normales y los cambios que ocurren en el cáncer

• Aprendizaje sobre oncogenes, genes supresores de tumor, genes para transducción de señales, genes que controlan proliferación celular, invasión, adhesión, apoptosis y angiogénesis

RACIONAL

• Entendimiento de cómo factores extracelulares actúan en la superficie celular generando mensajes que inician cambios genéticos

• Conocimiento sobre receptores y moléculas transductoras de señales involucradas en desarrollo de neoplasias

• Todo esto ha permitido el identificar genes ó proteínas que al ser inactivadas pueden inhibir el crecimiento tumoral

TERAPIAS DIRIGIDAS

• Medicamentos cuyo mecanismo específicamente actúa en un blanco bien definido ó en una vía biológica importante en el desarrollo de la enfermedad, los cuales al ser inactivados causan regresión ó destrucción del proceso maligno.

TERAPIAS DIRIGIDAS EN CANCER

• Drogas que requieren una prueba diagnóstica de elegibilidad– Trastuzumab para Ca mama HER-2/neu – Imatinib en LMC positiva a bcr/abl– Cetuximab en Ca colon con k-ras no mutado

• Drogas que bloquean vías biológicas específicas– Gefitinib dirigido a RFGE en Ca de pulmón– Bevacizumab dirigido a FCEV en Ca de colon– Bortezomib dirigida a proteosoma en M.Múltiple

• Anticuerpos en neoplasias hematológicas guiados por inmunofenotipo– Rituximab, tositumomab en LNH– Gemtuzumab en LMA– Alemtuzumab en LLC

CARACTERISTICAS DEL BLANCO IDEAL

• Vital para el fenotipo maligno• Sin expresión significativa en órganos ó tejidos

normales• Obtención fácil en muestras clínicas y con

medición reproducible• Correlación con el resultado clínico• Respuesta clínica significativa en pacientes cuyo

tumor expresen el blanco, cuando este es bloqueado ó inhibido

• Respuestas mínimas en pacientes cuyo tumor no expresen el blanco

BLANCOS PARA TERAPIA ANTINEOPLASICA

• Kinasas:• Papel importante en transmisión de señales

mitogénicas en respuesta a estímulos extracelulares

• Vías importantes en biología del cáncer– MAPK y oncogenes Ras y Raf ( vía Ras/Raf/MAPK )– Fosfatidil inositol-3-kinasa ( PI3 kinasa)

• Papel en procesos de proliferación, migración y sobrevida

FAMILIA DE RECEPTORES HER

• Cuatro subtipos. Dos son los más estudiados• HER1/EGFR. Participa en desarrollo y progresión

en muchos tipos tumorales. Es un punto de integración de señales provenientes de otros receptores y vías

• HER2 (c-erbB-2). Desde 1987 ligado a progresión en Ca de mama. Su sobre-expresión correlaciona con mal pronóstico

• HER3• HER4

FAMILIA DE RECEPTORES HER

• Tres regiones:• Ligando extracelular• Región que ancla el receptor a la membrana

celular• Región intracelular con actividad de tirosin kinasa• Al ser activados se forman dímeros que ocasionan

señales que disparan a su vez a receptores de tirosin kinasa

PAPEL DEL RECEPTOR PARA EL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO EN

CANCER

• EGFR es crítico en la regulación de sobrevida, reparación y división de la célula tumoral

• Se une a ligandos específicos (EGF, TGFα) activando cascadas de señales para proliferación celular

• La inhibición del EGFR afecta el crecimiento y progresión de tumores que expresan este receptor

EGFR Expression in Selected Human Tumors

Percentage of Tumors

Tumor Type Expressing EGFR References

Colon 25% - 77% Salomon (1995); Goldstein (2001);

Colon, refractory 72% Saltz (2001)

Head and neck 95% - 100% Salomon (1995); Grandis (1996)

Pancreatic 30% - 95% Salomon (1995); Uegaki (1997);

Abbruzzese(2001)

NSCLC 40% - 80% Salomon (1995); Fontanini (1998); Rusch (1997);NSCLC, refractory 88% Kim (2002)

Renal carcinoma 50% - 90% Salomon (1995); Yoshida (1997)

Breast 14% - 91% Klijn (1992); Beckman (1996); Bucci (1997);

Walker (1999)

Ovarian 35% - 70% Salomon (1995); Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)

Glioma 40% - 63% Salomon (1995); Rieske (1998); Watanabe (1996)

Bladder 31% - 48% Salomon (1995); Chow (1997)

Prognostic Significance of EGFR Expression in Selected Human Cancers

Risk of Invasion/Tumor Type Prognosis Survival MetastasesReferences

Colorectal Poor Mayer (1993)Poor Increased Hemming

(1992)

Head and Neck Decreased DFS Grandis (1998)

Poor Decreased OS Maurizi (1996)

Pancreatic Poor Dong (1998)Decreased OS Yamanaka

(1993)

NSCLC Decreased OS Volm (1998)Decreased OS Veale (1993)

Poor Decreased OS Ohsaki (2000)Increased Pavelic 1993)

Abbreviations: DFS, disease-free survival; OS, overall survival; NSCLC, non-small cell lung cancer.

EGFR Expression Correlated With:

Selected Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors

Compound Class Description Manufacturer

Cetuximab IgG1 MAb EGFR-MAb ImClone Systems Incorporated/ Bristol-Myers Squibb Company

EMD 72000 lgG1 MAb EGFR-MAb Merck KGaA Darmstadt, Germany

ABX-EGF IgG2 MAb EGFR-MAb Abgenix/Amgen

MDX447 MAb Bispecific MAb against EGFR and epitopes

Medarex

Erlotinib Quinazoline EGFR-TKI OSI Pharmaceuticals/Genentech

Gefitinib Quinazoline EGFR-TKI AstraZeneca

CI 1033 Quinazoline EGFR-TKI Pfizer

PKI-166 Pyrrolopyrimidine EGFR-TKI Novartis

Abbreviations: MAb, monoclonal antibody; TKI, tyrosine kinase inhibitor.

PROPIEDADES PRECLINICAS DE INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA

• Diseñados para hacer blanco en vías de señalización dependientes de tirosin kinasa intracelular

• Inhiben fosforilación de tirosin kinasa• Inhiben angiogénesis, adhesión celular y

promueven apoptosis de la célula tumoral

INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA DIRIGIDOS A HER

• Compuestos con moléculas pequeñas• Inhiben fosforilación de tirosin kinasa,

compitiendo y/o inhibiendo sitios de unión con ATP

• Su bajo peso molecular incrementa penetración a células tumorales

• Administración oral (tratamientos crónicos)• Gefitinib. HER1/EGFR. Ca pulmón CNP• Erlotinib. HER1/EGFR. Ca pulmón CNP

INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA NO DIRIGIDOS A HER

• Bcr-Abl: Oncogen con actividad de tirosin kinasa presente en el cromosoma Filadelfia implicado en la génesis de LMC

• Activa múltiples vías de transducción de señales ocasionando incremento en proliferación celular y efectos antiapoptóticos

• Imatinib (mesilato de Imatinib). Primer inhibidor de tirosin kinasa aprobado. Uso en LMC

• Bloquea también actividad de tirosin kinasa de un receptor transmembrana expresado en tumores del estroma gastrointestinal conocido como KIT, CD117 ó receptor para factor de células stem.

ANTICUERPOS MONOCLONALES

• Tecnología de hibridoma. 1975 (Kohler y Milstein)

• Producción de Ac monoclonales• Uso: Diagnóstico Terapéutico4 tipos: Murinos, quiméricos, humanizados y

humanos

ANTIGENOS BLANCO

• Especificidad: Presente solo en cél.malignas

• Densidad: Mientras mayor cantidad de Ag, mayor respuesta

• Función: El papel del Ag blanco, importante en proliferación y sobrevida

• Modulación: Que el complejo Ag/Ac sea internalizado

AC CONJUGADOS Y NO CONJUGADOS

• No conjugados: Dependen de la respuesta de células efectoras del sistema inmune

• Conjugados – Radioinmunoconjugados, combina la estructura básica

con emisores de partículas alfa, beta ó gama– Quimioinmunoconjugados– Inmunotoxinas

• Al unirse Ag y Ac el conjugado se libera y destruye la célula

ANTICUERPOS NO CONJUGADOS

• Alemtuzumab. LLC de células B • Rituximab. LNH cél. B CD20+, bajo grado• Trastuzumab. Ca mama HER2/neu positivo• Bevacizumab. (VEGF).Ca colon• Cetuximab. Bloqueo de EGFR.Colon, CyC

PROPIEDADES DE ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-EGFR

• Su blanco es el dominio externo del EGFR• Especificidad absoluta• Diseñados para inhibir fosforilación y

cascada de señales del EGFR, inhibiendo:– Crecimiento tumoral y reparación– Procesos de angiogénesis, invasión y metástasis

• Promoviendo mecanismos de apoptosis

ANTICUERPOS CONJUGADOS

• Gemtuzumab. LMA CD33+, caliqueamicín, antibiótico antitumoral

• Ibritumomab. LNH cel.B refractario, tiuxetán, agente quelante

• Tositumomab. LNH CD20+, grado intermedio/alto. Yodo 131

MUTACION DE ONCOGEN RAS

• Se ve en 30% de pacientes con Ca (páncreas, pulmón, colo-recto, neoplasias mieloides)

• Su mutación codifica proteínas que envían señales no controladas de proliferación celular

MUTACION DE ONCOGEN RAS

• Un paso crucial en esta vía es la farnesilación catalizada por la enzima farnesil transferasa

• Inhibidores de farnesil transferasa. Blanco para terapias dirigidas

• Tipifarnib. Estudios en pulmón, LMA, páncreas, próstata.

• Lonafarnib. Estudios fase I