Personaalmeditsiini rakendamine onkoloogias

Peeter Padrik, MD, PhDTartu Ülikooli Kliinikumi vähikeskus

Mis see personaalmeditsiin on?

Schleidgen, S., et al. (2013). What is personalized medicine: sharpening a vague term based on a systematic literature review. BMC medical ethics, 14(1), 55.

Results:•2457 articles containing the terms PM in title or abstract •683 contained a definition of PM and were thus included in our review•From these we derived the precising definition: PM seeks to improve stratification and timing of he alth care by utilizing biological information and biomarkers on t he level of molecular disease pathways, genetics, proteomics as well as metabolomics.

Personaalmeditsiini eesmärgiks on parandada tervishoiusüsteemi grupipõhisust ja ajastust, kasut ades ära bioloogilist informatsiooni ja biomarkereid haigust e molekulaarsete signaalradade , geneetika, proteoomi ka ja metaboloomika tasemel

Kasvajate molekulaarsed häired ja nende diagnostika

MacConaill L E JCO 2013;31:1815-1824

Näide: rinnavähi „driver“mutatsioonid

Stephens PJ et al. Nature 486, 400–404 (21 June 2012)

„Täppisonkoloogia“ / „Precision oncology“

Ciardiello F. et al. Delivering precision medicine in oncology today and in future—the promise and challenges of personalised cancer medic ine: a position paper by the European Society for Medical Oncology (ESMO) Ann Oncol (2014) 25 (9): 1673-1678:

„Precision oncology - it is this definition that the ESMO Personalised Medicine Task Force prefers to use when describing personalised cancer medicine.“personalised cancer medicine.“

The White HouseOffice of the Press SecretaryFor Immediate Release January 30, 2015 FACT SHEET: President Obama’s Precision Medicine Initiative•Building on President Obama’s announcement in his State of the Union Address, today the Administration is unveiling details about the Precision Medicine Initiative, a bold new research effort to revolutionize how we improve health and treat disease. Launched with a $215 million investment in the President’s 2016 Budget, the Precision Medicine Initiative will pioneer a new model of patient-powered research that promises to accelerate biomedical discoveries and provide clinicians with new tools, knowledge, and therapies to select which treatments will work best for which patients.

Objectives of the Precision Medicine Initiative:•More and better treatments for cancer: NCI will accelerate the design and testing of effective, tailored treatments for cancer by expanding genetically based clinical cancer trials, exploring fundamental aspects of cancer biology, and establishing a national “cancer knowledge network” that will generate and share new knowledge to fuel scientific discovery and guide treatment decisions.

Vähktõbi – geenide haigus

• Enamik kasvajaid sisaldab üht või mitmeid muteerunud onkogeene, mis koos toimides programmeerivad molekulaarsed rajad, mis viivad pahaloomuliste kasvajate tekke, püsimise ja progressioonini.

1. Generatiivsed (pärilikud) mutatsioonid

2. Somaatilised (elu jooksul tekkivad) mutatsioonid

Täppisonkoloogia kontseptuaalsed suunad

1. Pahaloomuliste kasvajate kudede molekulaarprofileerimise alusel ravi personaliseerimine Eesmärgiks:•Paremad ravitulemused•Parem ravitaluvus

2. Pahaloomuliste kasvajate ennetamine ja varane avastamine 2. Pahaloomuliste kasvajate ennetamine ja varane avastamine personaliseeritud strateegiatega arvestades nii pärilikke geenimutatsioone kui ka teisi riskifaktoreid.Eesmärgiks:•Täpsem vähiriski hindamine•Täpsemad ennetustegevused

Mõjutatavate signaalradade geenimuutused enamlevinu d soliidtuumoritel

Garraway L A JCO 2013;31:1806-1814

Näited kliinilises praktikas olevatest biomarkerite kasutusest kasvajate ravi valikulMarker Kasutusvaldkond Ravimid

ÖR, PR Rinnavähk, emakavähk Tamoksifeen, letrosool, fulvestrant

HER2 Rinnavähk, maovähk Trastuzumaab, pertuzumaab, lapatiniib

EGFR Kopsuvähk Erlotiniib, gefitiniib, afatiniib

ALK ja ROS1 Kopsuvähk Krisotiniib

KRAS, NRAS Kolorektaalvähk Tsetuksimaab, panitumumaabKRAS, NRAS Kolorektaalvähk Tsetuksimaab, panitumumaab

cKIT, PDGFRA GIST Imatiniib, sunitiniib

BRAF Melanoom Vemurafeniib, dabrafeniib, trametiniib

BRCA1/2 Munasarjavähk Olapariib

Rinnavähi täppisonkoloogia:ERBB2 geeni amplifikatsioon viib HER2 retseptorite üleekspressioonini

HER2 blokeerimisele suunatud ravimid: trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, trastuzumabemtansiin

Mitteväikerakk-kopsuvähi molekulaarne tüpiseerimine

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

Metastaatilise jämesoolevähi täppisonkoloogia:ravi valik KRAS, NRAS, BRAF geenimutatsioonide testi alusel

Shridaran, M. et al. Oncology Feb 15, 2015

Metastaatilise melanoomi täppisonkoloogia: BRAF V600 geenimutatsioonide test

Munasarjavähi täppisonkoloogia:PARP inhibiitor olaparib BRCA 1 ja BRCA2 mutatsiooniga haigetel

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382-1392.

Arengud: kasvajate täielik molekulaarprofileerimine multigeensete paneeltestidega

M.D. Anderson Cancer Center, Houston personaliseeritud ravid kliiniliste uuringute raames

Arengud maailmas: Norra

• The aim of the National Program for Personalized Cancer Medicine is to build a national cancer diagnostics platform based on next generation sequencing.

Kasvajate molekulaarprofileerimise arengudEestis

• Tagada standardsesse kliinilisse praktikasse jõudnud biomarkerite testide kvaliteetne rutiinne teostamine ja kättesaadavus patsientidele

• Ühtlase kvaliteedi ja võimalikult hea kuluefektiivsuse • Ühtlase kvaliteedi ja võimalikult hea kuluefektiivsuse saavutamiseks testimise koondamine ühte keskusse

• Kuidas seda koordineerida?

Päriliku riskiga vähisündroomidSyndromes Sites of Most Common Cancers Associated Gen es

Hereditary breast-ovarian cancer Breast, ovary BRCA1, BRCA2

Cowden syndrome Breast, thyroid PTEN

Li-Fraumeni syndrome Brain, breast, adrenalcortex, leukemia, sarcoma

TP53

Familial adenomatous polyposis Large bowel, small bowel, brain, skin, bone

APC

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Colorectal and endometrium, also ovary, pancreas, stomach, small bowel

MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6

bowelMultiple endocrine neoplasia (MEN1)

Pancreatic islet cell, pituitary adenoma, parathyroid adenoma

MEN1

MEN2 Medullary thyroid, pheochromocytoma

RET

Neurofibromatosis-1 Neurofibrosarcoma, pheochromocytoma

NF1

Von Hippel-Lindau syndrome Hemangioblastoma, nervous system, renal cell

VHL

Retinoblastoma Eye, bone RB1

Melanoma, hereditary Skin CDKN2/p16, CDK4

Basal cell Slin PTCH

Multiplex-geenipaneelid pärilikkusriskide uuringuks: rinna- ja munasarjavähk

Recommend MRI


(>20% risk of breast

cancer)

Recommend RRSO Discuss Option of RRM

Intervention Warranted

based on gene and/or risk

level

ATM

BRCA1

BRCA2

CDH1

CHEK2

BRCA1

BRCA2

Lynch syndrome

BRCA1

BRCA2

CDH1

PTEN

TP53 CHEK2

PALB2

PTEN

STK11

TP53

TP53

Insufficient evidence for

intervention

BARD1

BRIP1

BARD1

BRIP1

PALB2

RAD51C

RAD51D

ATM

BARD1

CHEK2

PALB2

STK11

Näide: vajadus personaliseerida rinnavähi sõeluuring

• Mammograafia sõeluuring Eestis: naised vanuses 50-62 iga 2 aasta järel

• Personaliseeritud ainult vanuse järgi!

• Analüüs: ainult 32% Eestis diagnoositud rinnavähi juhtudest selles sihtgrupisselles sihtgrupis

• Alla 50 ja üle 62 kõrge riskiga pole kaetud!

• Vajalik on sõeluuringu personaliseerimine riskifaktorite (sh. geenianalüüs) abil

Rinnavähi riskifaktoridFactor Relative Risk

Gender (female vs. male) 100

Age (less than 50 vs. over 50) 6.7

Endocrine factors:

Age of menarche (less than 10)

Age at first birth (more than 35)

Nulliparity

Age at menopause (more than 55)

1.4 to 1.9

1.7

1.4

1.3

Benign breast disease

ADH, LCIS 4.0 to 5.0

Family history:

First-degree relatives

BRCA1/BRCA2 mutation

P53 (Li-Fraumeni)

2.0 to 7.0

10 to 30

1.5 to 6.0P53 (Li-Fraumeni)

Cowden syndrome

1.5 to 6.0

2.0 to 4.0

Therapeutic radiation 35

Modifiable Factors:

Exogenous hormones:

Oral contraceptive pills

Estrogen replacement ( more than 10 years)

Estrogen and progesterone

0.9 to 1.0

1.1

1.4 to 3.0

Obesity (BMI more than 30)

Exercise (more than 3 hours per week)

Alcohol use 1.1 to 2.2

Diet 1.0

Mammographic density 2.2 to 5.3

77-SNP polygenic risk score (PRS) for breast cancer

• The observed level of risk discrimination could inform targeted screening and prevention prevention strategies.

Mavaddat, N et al. Prediction of Breast Cancer Risk Based on Profiling With Common Genetic Variants. J Natl Cancer Inst (2015) 107 (5)

Rinnavähi riski hindamise mudelid

• Claus Model• BRCAPRO Model:

http://bcb.dfci.harvard.edu/bayesmendel/brcapro.php• International Breast Cancer Intervention Study (IBIS) Model

(Tyrer-Cuzick Model): http://www.ems-trials.org/riskevaluator/• Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier

Estimation Algorithm (BOADICEA): Estimation Algorithm (BOADICEA): http://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea/

Rinnavähi ennetus ja varane avastamine

• Kemopreventsioon (tamoksifeen, raloksifeen, aromataasi inhibiitorid)

• Riski redutseeriv kirurgia (profülaktiline mastektoomia ja ovarektoomia)

• Elustiili muutused (füüsiline aktiivsus, dieet, kaalu langetamine)

• Mammograafia sõeluuringu personaliseerimine• Magnetresonantstomograafia

Võimalused personaalmeditsiinipilootprojektiks

1. Geenianalüüsi abil kõrge ja mõõduka rinnavähi (+ munasarjavähi) riskiga tervete isikute identifitseerimine

• Nõustamine, personaliseeritud ennetuse ja varase avastamise meetmed

2. Rinnavähki ja munasarjavähki haigestunud kõrgema ja 2. Rinnavähki ja munasarjavähki haigestunud kõrgema ja mõõduka päriliku riskiga patsientide identifitseerimine

• Nõustamine, geenianalüüs• Personaalse ravi- ja jälgimisstrateegia rakendamine• Pereliikmete nõustamine ja geenianalüüs, personaliseeritud

ennetuse ja varase avastamise meetmed

Tänan!Tänan!