PERORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJAPERORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA

Prof.dr.sc. prim. Sanja BalenKlinički zavod za transfuzijsku medicinu

Klinički bolnički centar Rijeka Medicinski fakultet Rijeka

Peroralna antikoagulantna terapija Peroralna antikoagulantna terapija (PAT)(PAT)

•• PoPoččetkom proetkom proššlog stoljelog stoljećća je otkrivena hemoraa je otkrivena hemorašška supstancija ka supstancija identificirana kao identificirana kao bishidroksivarfarin bishidroksivarfarin –– dikumarol, dikumarol, derivat 4derivat 4-- hidoksikumarinahidoksikumarina

•• Prvi puta kao lijek registriran 1955.godine, a ime Prvi puta kao lijek registriran 1955.godine, a ime warfarinwarfarindobiva po Wisconsin Alumni Research Foundationdobiva po Wisconsin Alumni Research Foundation

Sve uSve uččestaliji naestaliji naččin in lijeliječčenja i preveniranja enja i preveniranja tromboembolijskih tromboembolijskih oboljenjaoboljenja

Primjenjuju se u mnogim Primjenjuju se u mnogim podrupodruččjima vaskularne jima vaskularne patologije, arterijske i patologije, arterijske i venskevenske

Zbog specifiZbog specifiččnosti lijenosti liječčenja i enja i mogumoguććih komplikacija ih komplikacija zahtijevazahtijevakontinuirani laboratorijski i kontinuirani laboratorijski i klinikliniččki nadzorki nadzor

Peroralna Peroralna antikoagulantna terapijaantikoagulantna terapija

Djeluju kompetitivno s vitaminom K� inhibiraju sintezu biološki aktivnih faktora zgrušavanja: F II, VII, IX , X

inhibitora: proteina C i proteina S

� blokiraju gama karboksilaciju glutaminske kiseline ovisne o vitaminu K

Princip djelovanja

PoluPolužživot f II 3ivot f II 3--4 dana; hem.nivo 40%4 dana; hem.nivo 40%

PoluPolužživot ivot f VII f VII 44--6 sati; hem.nivo 56 sati; hem.nivo 5--10%10%

PoluPolužživot f IX 20ivot f IX 20--30 sati; hem.nivo 1030 sati; hem.nivo 10--40%40%

PoluPolužživot f X 20ivot f X 20--60 sati; hem.nivo 1060 sati; hem.nivo 10--15%15%

PoluPolužživot ivot protein C i S protein C i S 6 sati6 sati

Princip djelovanja

Kod inicijalno većih doza dolazi do naglog pada inhibitora (proteina C i proteina S),

koji se javi prije supresije faktora II i X, što stvara prolazno, ali nepovoljno

hiperkoagulabilno stanje.

Sličan fenomen javlja se i kod ukidanja terapije, te zbog toga i

uvoñenje i ukidanje antikoagulantne terapije mora biti

postupno.

Brzo se apsorbira iz sluznice želuca i tankog crijeva nakon oralne primjene, razgrañuje se u jetri, izlučuje urinom

Maksimalna serumska koncentracija unutar 4 sata, skoro 100% biorasploživost

Uglavnom se veže za proteine plazme, prvenstveno albumine, a preostala slobodna frakcija je farmakološki aktivna

Farmakokinetika varfarina

Farmakokinetika peroralnih antikoagulansaFarmakokinetika peroralnih antikoagulansa

GeneriGeneriččko imeko ime ZaZašštitiććeno imeeno imePoluPolužživot ivot (sati)(sati)

Vrijeme za th Vrijeme za th efekt i efekt i

vravraććanje na anje na normalu (dani)normalu (dani)

UobiUobiččajena ajena dnevna dozadnevna doza

WarfarinWarfarinMartefarin,Martefarin,

CoumadinCoumadin3030--4040 3 3 -- 55 2,52,5--10 mg10 mg

AcenocoumarolAcenocoumarol SintromSintrom 1010 22 11--8 mg8 mg

PhenprocoumonPhenprocoumon MarcoumarMarcoumar 9090--140140 8 8 –– 1515 0,750,75--6 mg6 mg

Laboratorijsko praLaboratorijsko praććenje bolesnika na PATenje bolesnika na PAT--u u

Standardizacija nalaza Standardizacija nalaza -- rezultati razlirezultati različčitih laboratorija se mogu usporeñivatiitih laboratorija se mogu usporeñivatiVrijednost INRVrijednost INR--a kao internacionalna mjera za izria kao internacionalna mjera za izriččaj antikoaguliranosti aj antikoaguliranosti u bolesnika na PATu bolesnika na PAT--u. u.

Mjerenjem protrombinskog vremena (PV, Quick test)Mjerenjem protrombinskog vremena (PV, Quick test)

Aktivnost vanjskog puta koagulacijskog sistema: F II, VII, X, Aktivnost vanjskog puta koagulacijskog sistema: F II, VII, X, F VF V

Stupanj antikoaguliranosti intenzitet liječenja izražen INR-om

različit za različita oboljenja

�Terapijski cilj (“target”) optimalna laboratorijska vrijednost INR-a

�Terapijska širina (“range”) optimalni interval izmeñu dvije vrijednosti INR-a

Primarna profilaksaPrimarna profilaksa tromboembolizma tromboembolizma sprespreččavanje nastanka tromboze ili embolije u bolesnika sa avanje nastanka tromboze ili embolije u bolesnika sa visokim rizikom za nastanak takvog stanjavisokim rizikom za nastanak takvog stanja

Sekundarna profilaksaSekundarna profilaksasprespreččavanje recidiva trombotiavanje recidiva trombotiččkog procesakog procesa

Koje su indikacije za uvoñenje peroralne Koje su indikacije za uvoñenje peroralne antikoagulantne terapije ?antikoagulantne terapije ?

IndikacijaIndikacija Th Th šširina(INR)irina(INR) TrajanjeTrajanje

SrSrččane valv.proteze(meh.)ane valv.proteze(meh.) 3,0 3,0 –– 3,53,5 trajnotrajno

SrSrččane valv.proteze(biol.)ane valv.proteze(biol.) 2,0 2,0 –– 3,03,0 3 mj3 mj

Bolesti srBolesti srččanih zalistakaanih zalistaka 2,0 2,0 –– 3,03,0 trajnotrajno

Tromboza srTromboza srččanih anih ššupljina upljina 2,0 2,0 –– 3,0 do nestanka tromba3,0 do nestanka tromba

Rekur. arter. tromboemb. Rekur. arter. tromboemb. 3,0 3,0 –– 3,53,5 trajnotrajno

DVT i PTE DVT i PTE 2,0 2,0 –– 3,03,0 33--6 mj6 mj

DVT i PTE (recidivi)DVT i PTE (recidivi) 3,0 3,0 -- 3,53,5 trajnotrajno

IndikacijaIndikacija Th Th šširina(INR) Trajanjeirina(INR) Trajanje

KroniKroniččna atrijska fibrilacijana atrijska fibrilacija 2,0 2,0 –– 3,03,0 trajnotrajno

Akutna atrijska fibrilacijaAkutna atrijska fibrilacija 2,0 2,0 –– 3,03,0 2 tj. prije i 32 tj. prije i 3--4 4 tj nakon kardioverzijetj nakon kardioverzije

Dilatativna miokardiopatijaDilatativna miokardiopatija 2,0 2,0 –– 3,03,0 trajnotrajno

Infarkt miokardaInfarkt miokarda-- prevencija tromboembolijaprevencija tromboembolija 2,0 2,0 ––3,03,0 3 mjeseca3 mjeseca-- prevencija recidivaprevencija recidiva 3,0 3,0 –– 3,53,5 > 3 god.> 3 god.

�� TrudnoTrudnoććaa

�� Krvarenja opasna po Krvarenja opasna po žživotivot

�� Osobe s demencijom i psihozom bez nadzoraOsobe s demencijom i psihozom bez nadzora

�� NemoguNemoguććnost kontinuiranog laboratorijskog i nost kontinuiranog laboratorijskog i klinikliniččkog nadzorakog nadzora

Koje su apsolutne kontraindikacije ?Koje su apsolutne kontraindikacije ?

KomplikacijeKomplikacije

�� KrvareKrvarećće komplikacijee komplikacijerazlirazliččitog intenziteta, itog intenziteta, od beznaod beznaččajnih do fatalnih krvarenjaajnih do fatalnih krvarenja

�� Polovica svih krvarenja se javlja kod INRPolovica svih krvarenja se javlja kod INR--a u terapijskoj a u terapijskoj šširiniiriniIncidencija veIncidencija veććih krvarenja:ih krvarenja:2% velika krvarenja2% velika krvarenja1% 1% žživotno ugroivotno ugrožžavajuavajuććaa0,25% fatalna0,25% fatalna

Krvarenje iz varikoziteta jednjaka

Krvarenje iz varikoziteta želuca

Krvarenje iz divertikula debelog crijeva

Prehrambene navikePrehrambene navike

�� zalihe vitamina K u jetri su ogranizalihe vitamina K u jetri su ograniččeneene�� kolikoliččina unesenog vitamina K prehranom moina unesenog vitamina K prehranom možže utjecati na e utjecati na vrijednosti INRvrijednosti INR--aa�� umjerenost u konzumiranju hrane bogate K vitaminom, umjerenost u konzumiranju hrane bogate K vitaminom, izbjegavati promjene u naizbjegavati promjene u naččinu prehraneinu prehrane

Pripravci Pripravci na bazi koncentriranih biljnih pripravaka na bazi koncentriranih biljnih pripravaka (vitamini, (vitamini, homeopatija)homeopatija)

Koji Koji ččimbenici utjeimbenici utječču na PAT ?u na PAT ?

Jetrena funkcija

Metabolitički status

Prateće terapije

Genetski poremećaji (rezistencija na kumarin)

Koji Koji ččimbenici utjeimbenici utječču na PAT ?u na PAT ?

Uvoñenje PATUvoñenje PAT--aa

Evaluirati Evaluirati

dijagnozu dijagnozu dobdob

klinikliniččko stanjeko stanje

pratepratećće bolestie bolestipridrupridružženu terapijuenu terapiju

psihosocijalno stanje bolesnikapsihosocijalno stanje bolesnika

mogumoguććnost kontinuiranog laboratorijskog kontroliranjanost kontinuiranog laboratorijskog kontroliranja

Pri odluci o uvoñenju antikoagulantne terapije bitno je izvagati korisnost liječenja sa mogućnosti ozbiljnih krvarenja�Očekivana incidencija ozbiljnih krvarećih komplikacija pri terapijskom INR-u (2.0-3.0) godišnje iznosi:

� 2% za velika krvarenja� 1% za životno ugrožavajuća krvarenja� 0,25% za fatalna krvarenja

Doziranje Doziranje peroralnih antikoagulansaperoralnih antikoagulansa

�� U inicijalnoj fazi gotovo svakodnevna laboratorijska kontrola doU inicijalnoj fazi gotovo svakodnevna laboratorijska kontrola dopostizanja postizanja žželjene razine INReljene razine INR--a, zatim dva ili tri puta tjedno do a, zatim dva ili tri puta tjedno do stabilizacije vrijednosti INRstabilizacije vrijednosti INR--a.a.

�� Nakon uvoñenjaNakon uvoñenja, p, prati se u rati se u

odreñenim vremenskim intervalimaodreñenim vremenskim intervalima, ovisno o , ovisno o

stabilnosti nalaza, uz eventualnu korekciju doze.stabilnosti nalaza, uz eventualnu korekciju doze.

�� IndividualnoIndividualno uz procjenu svih uz procjenu svih ččimbenika koji utjeimbenika koji utječču na lijeu na liječčenje enje --rizik krvarenja ili tromboze.rizik krvarenja ili tromboze.

�� NuNužžan klinian kliniččki nadzor i kontinuirano ki nadzor i kontinuirano

laboratorijsko pralaboratorijsko praććenje enje

Doziranje peroralnih antikoagulansa

Faktori rizika za krvareFaktori rizika za krvarećće komplikacijee komplikacije

�� hipertonijahipertonija�� urolitijazaurolitijaza�� ulkusna bolestulkusna bolest�� starija starija žživotna dobivotna dob�� ranije krvarenje u anamneziranije krvarenje u anamnezi

PreporuPreporučča se nia se nižža terapijska vrijednost a terapijska vrijednost INRINR--aa za tu za tu dijagnozudijagnozu

Doziranje peroralnih antikoagulansaDoziranje peroralnih antikoagulansa

Duodenalni ulkus - Forrest Ia

Faktori rizika za tromboembolijski procesFaktori rizika za tromboembolijski proces

�� AdipozitetAdipozitet�� DijabetesDijabetes�� HiperlipemijaHiperlipemija�� SrSrččana dekompenzacijaana dekompenzacija�� MalignomiMalignomi�� KlijenutiKlijenuti�� Policitemija Policitemija

�� KolagenozaKolagenoza�� Nasljedni ili steNasljedni ili steččeni eni

trombofilni poremetrombofilni poremeććaji aji �� Kontraceptivi, hormoni Kontraceptivi, hormoni �� DiureticiDiuretici�� Citostatici,Citostatici,

�� KortikosteroidiKortikosteroidi

�� PreporuPreporučča se via se višša terapijska vrijednost a terapijska vrijednost INRINR--aa

Operacije i drugi invazivni zahvati za vrijeme PATOperacije i drugi invazivni zahvati za vrijeme PAT

Timski rad razliTimski rad različčitih specijalnostiitih specijalnosti

Terapijski postupak zavisi od:Terapijski postupak zavisi od:�� specifispecifiččnosti postupka, nosti postupka, �� potencijalnog rizika za tromboembolijski dogañaj potencijalnog rizika za tromboembolijski dogañaj, , �� rizika od mogurizika od moguććeg krvarenjaeg krvarenja

Što učiniti kod predoziranja?

Zbog specifiZbog specifiččnosti lijenosti liječčenja i moguenja i moguććih komplikacija ovakav vid ih komplikacija ovakav vid lijeliječčenja zahtijeva:enja zahtijeva:

-- Stalni kliniStalni kliniččki i laboratorijski nadzorki i laboratorijski nadzor

-- Aktivno sudjelovanje bolesnikaAktivno sudjelovanje bolesnika

-- PsihiPsihiččku potporuku potporu

-- Edukaciju bolesnika i obiteljiEdukaciju bolesnika i obitelji kako bi se ostvarilo kvalitetno i sigurno kako bi se ostvarilo kvalitetno i sigurno lijeliječčenje, ali i poboljenje, ali i poboljššala kvaliteta ala kvaliteta žživota ovakvih bolesnikaivota ovakvih bolesnika

ŠŠto utjeto utječče na uspjeh PATe na uspjeh PAT--a?a?

�� Terapijska Terapijska šširina sa niirina sa nižžim INRim INR--omom

�� PAT se alternativno zamjenjuje antiagregantim lijekovimaPAT se alternativno zamjenjuje antiagregantim lijekovima

�� Kombinirana terapija peroralnih antikoagulansa i antiagregansKombinirana terapija peroralnih antikoagulansa i antiagregansaa

�� Novi lijekoviNovi lijekovi (Pradaxa-Dabigatran; Xarelto-Rivaroxaban)

BuduBuduććnost antikoagulantne terapijenost antikoagulantne terapije

HVALA NA PAŽNJI !