peran mmp-9 dan tnf-a

Sari Pustaka

PERAN

PADA KETUBAN PE

Ni Luh Lany Christina Prajawati

dr. Ketut Surya Negara, SpOG (K), MARS

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FK UNUD/RSUP SANGLAH

PERAN MMP-9 DAN TNF-α

PADA KETUBAN PECAH DINI

Oleh :

Ni Luh Lany Christina Prajawati

Pembimbing :

dr. Ketut Surya Negara, SpOG (K), MARS

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS


FK UNUD/RSUP SANGLAH

DENPASAR

2017

1

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I


2

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL .............................................................................................. i

DAFTAR ISI .......................................................................................................... ii

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ iv

DAFTAR SINGKATAN ........................................................................................ v

BAB I PENDAHULUAN ..................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ........................................................................................... 1

BAB II SARI PUSTAKA ...................................................................................... 5

2.1 Definisi Ketuban Pecah Dini ....................................................................... 5

2.2 Angka Insiden Ketuban Pecah Dini ........................................................... 5

2.3 Struktur Selaput Ketuban ........................................................................... 6

2.4 Faktor – Faktor Penyebab KPD ................................................................. 8

2.4.1 Faktor Infeksi ................................................................................ 8

2.4.2 Faktor Nutrisi .............................................................................. 10 2.4.3 Faktor Hormon

2.4.4 Apoptosis .................................................................................... 11

2.4.5 Faktor Mekanis ........................................................................... 11

2.5 Struktur, Komposisi, dan Metabolisme Matriks Ekstraseluler pada

Membran Janin......................................................................................... 12

2.6 Mekanisme Pecahnya selaput ketuban..................................................... 16

2.6.1 Terbentuknya Paracervical Weak Zone pada Selaput Ketuban

Aterm............................................................................................ 17

2.6.2 Peran Degradasi Matrik Ekstraseluler dan Apoptosis Pada

Terbentuknya Paracervical Weak Zone........................................ 19

2.7 Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9).................................................... 20

2.8 Tumor Necrosis Factor (TNF-α)............................................................. 25

2.9 Peran Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) pada KPD......................... 26

2.10 Peran Tumor Necrosis Factor (TNF-α) pada Ketuban Pecah Dini......... 29

2.11 Interrelasi Aktivasi MMP-9 dan TNF-α Apoptosis dan pada Kejadian

KPD......................................................................................................... 35

3

BAB III RINGKASAN ....................................................................................... 38

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 39

4

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Skema Struktur Selaput Ketuban ....................................................... 7

Gambar 2.2 Diagram Berbagai Mekanisme Multifaktorial sebagai Faktor Resiko

Ketuan Pecah Dini ........................................................................... 12

Gambar 2.3 Distribusi komponen ECM, Kolagen dan Non Kolagen pada

Amnion, Korion dan Desidua .......................................................... 14

Gambar 2.4 Gambaran Skematik dari Golongan Matrix Metalloproteinase ....... 22

Gambar 2.5 Skema Aktivasi dari Matrik Metalloproteinase ............................... 23

Gambar 2.6 Signal TNF-α pada Lapisan Amnion Korion .................................. 31

Gambar 2.7 Dua Jalur Utama apoptosis pada Ketuban Pecah Dini....................32

Gambar 2.8Aktivasi MMP dan Apoptosis.........................................................35

5

DAFTAR SINGKATAN

ASEAN : Association of Southeast Asian Nations

APAF-1 : Apoptotic Protease Activating Factor

ATP : Adenosine triphosphate

Ca2+

: Calcium

Bax : BCL2 - associated X Protein

Bcl-2 : B – Cell Lymphoma 2

CARD : Caspase Recruitment Domain

DIABLO : Second Mitochondria-drived activator of caspase or SMAC

DISC : Death Inducing Signaling Complex

ECM : Exstracellur Matrix

FADD : Fasassociated Death Domain

FAS : Fatty Acid Sintase

FASL : Fatty Acid Sintase Ligan

GM-CSF : Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor

GAG : Glycosaminoglican

IFN Gamma : Interferon Gamma

IL-1 : Interleukin -1

KPD : Ketuban Pecah dini

MMP : Matrix Metalloproteinase

mRNA : Messenger RNA

MT-MMP : Membrane Type - Matrix Metalloproteinase

Nf-kβ :

Nuclear Factor-kβ

NK : Natural killer

PMN : Polymorphonuclear

PGE2 : Prostaglandin E2

PGF2α, : Prostaglandin F2α,

p53 : Protein 53

ROI : Reactive OxygenIntermediates

6

RIP : Receptor Interacting Protein

TIMP : Tissue Inhibitor of matrix Metalloproteinase

TNFR1 : TNF receptor 1

TNFR2 : TNF receptor 2

TGF : Transforming Growth Factor

TNF-α : Tumor Necrosis Factor

TRADD : TNF Reseptor – Associated Death Domain

TRAF2 : TNF receptor–associated factor-2

7

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Angka kematian ibu dan janin masih tertinggi di ASEAN. Salah satunya

yakni saat ibu mengalami komplikasi dari kehamilan dan persalinan. Ketuban

pecah dini (KPD) merupakan salah satu penyebab meningkatnya kematian pada

ibu dan janin akibat dari komplikasi yang ditimbulkan sehingga akan terjadi

peningkatan angka kematian ibu dan bayi. Ketuban pecah dini merupakan

masalah penting dalam obstetri yang dapat menimbulkan morbiditas dan

mortalitas pada maternal maupun perinatal yang signifikan. Selain itu, perawatan

bayi akibat dari komplikasi yang ditimbulkan memerlukan biaya yang cukup

besar untuk perawatan intensif.

Diperkirakan insiden KPD didunia berkisar antara 5 % sampai 15 % dari

seluruh kehamilan, dimana KPD aterm dengan insidennya lebih tinggi 6-19 %,

sedangkan pada kehamilan preterm insidensnya 2 % dari semua kehamilan dan

berbeda pada setiap negara. Di China dilaporkan insiden KPD lebih tinggi sekitar

19,53 % dari seluruh kehamilan sedangkan di Indonesia berkisar antara 4,5 %

sampai 7,6 %.1

Di Rumah Sakit Sanglah Denpasar, Suwiyoga dan Budayasa

melaporkan angka kejadian kasus KPD sebesar12,92 % dimana kasus KPD aterm

sebesar 83.23 % dan KPD preterm sebesar 16.77 % dari 2113 persalinan.2

8

Ketuban pecah dini (KPD) adalah pecahnya selaput ketuban secara

spontan pada saat belum inpartu, bila diikuti satu jam kemudian tidak timbul

tanda-tanda awal persalinan dan pemeriksaan tes lakmus positif. Hal ini dapat

terjadi pada kehamilan aterm maupun preterm.3Komplikasi dari KPD dapat terjadi

pada ibu maupun bayi. Pada usia kehamilan aterm, 8-10% wanita hamil

mengalami ketuban pecah dini, dan para wanita ini memiliki risiko infeksi

intrauteri yang meningkat bila interval antara pecah ketuban dan pelahiran

semakin lama. Pada ketuban pecah dini aterm maka 70% dari wanita tersebut

akan mengalami proses persalinan dalam 24 jam dan 90% dalam 72 jam.

Korioamnionitis ditemukan pada 9% kehamilan dengan ketuban pecah dini aterm,

dimana resikonya meningkat hingga 24% apabila pecah ketuban terjadi lebih dari

24 jam sedangkan kehamilan preterm insidennya lebih besar yaitu 13-60 %.

Solusio plasenta terjadi 4-12 %, maternal sepsis 0.8% dan kematian 0.14 %

kehamilan dengan ketuban pecah dini, merupakan komplikasi yang jarang.

Komplikasi yang terjadi pada bayi adalah infeksi intrauterine, kompresi tali pusat,

Respiratory Distress Syndrome (RDS), Necrotizing enterocolitis, perdarahan

intraventriculer dan sepsis neonatorum. 4

Penyebab KPD bersifat multifaktorial, akan tetapi sulit menentukan

penyebab pasti tersebut antara lain infeksi, hormonal, faktor prilaku (merokok,

nutrisi, koitus), faktor mekanis (kehamilan kembar, polihidramnion, dan

makrosomia). Namun demikian, bukti terkini menunjukkan bahwa pecahnya

selaput ketuban juga sebagai hasil dari proses biokimia yang menyebabkan

9

degradasi kolagen di dalam matriks ekstraseluler pada lapisan amnion korion dan

kematian sel secara terprogram pada selaput ketuban (Apoptosis). 5,6,7

Muncul pertanyaan, apakah yang menyebabkan selaput ketuban pecah

sebelum adanya kekuatan kontraksi?. Ditemukan defek yang bersifat fokal yaitu

area yang berdekatan dengan lokasi ruptur dideskripsikan sebagai “Paracervical

weak zone”.8Melemahnya selaput ketuban pada daerah ini diakibatkan dari

peningkatan ekspresi MMP-9 dan produksi pro-MMP-9 melalui degradasi ECM,

Penurunan Tissue Inhibitor Of Metalloproteinase (TIMP). dan peningkatan

sitokin lokal oleh Tumor Necrosis Factor (TNF-α) melalui proses apotosis. 9

Matrik metalloproteinase-9 menyebabkan degradasi ECM terutama

kolagen tipe IV (membran utama penyusun basal membran) sehingga MMP-9

menjadi kontributor utama dalam ruptur membran aterm. Selanjutnya akan diikuti

oleh aktivasi TNF-α melalui jalur ekstrinsik yang diperantarai oleh reseptor

melibatkan ligan Fas dengan reseptor Fas akan mengatifkan caspase dan akhirnya

memicu apoptosis. TNF-α adalah satu-satunya sitokin inflamatori yang dapat

mengativasi MMP. Aktivasi MMP dan TNF – α telah menunjukkan kerja yang

bersifat sinergis atau saling mempengaruhi untuk menyebabkan terjadinya pecah

ketuban. 9

Terdapat bukti bahwa KPD terutama disebabkan terutama oleh infeksi

pada traktus genitalis, dapat berupa infeksi bakteri (ekstraselular) atau bakteri

obligat intraselular. Identifikasi mikroorganisme patologis pada flora vagina

manusia segera setelah pecah ketuban mendukung konsep bahwa infeksi bakteri

berperan pada patogenesa KPD. Respon terhadap infeksi akan mengaktivasi baik

10

MMP-9 maupun TNF-α.

Tingginya kasus infeksi intraseluler asimptomatis diantara ibu hamil atau

wanita usia reproduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan

tindakan pencegahan KPD dengan memberikan terapi antibiotika pencegahan

untuk kasus-kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Pada beberapa

studi penatalaksanaan wanita terinfeksi dengan antikbiotik menurunkan angka

KPD. Memahami faktor-faktor yang mungkin melemahkan selaput ketuban akan

memiliki manfaat yang cukup besar terkait dengan mencegah dan mengobati

KPD. 12

Ketidakmampuan untuk mencegah KPD mungkin disebabkan kurangnya

pemahaman tentang mekanisme molekuler dasar yang mendasari pecah ketuban.

Pustaka ini menggambarkan peran MMP-9 pada melemahnya membran yang

menyebabkan ruptur dan interaksi antara MMP-9 dan TNF - αmenginduksi

apoptosismembran melalui protein proapoptosis pada ketuban pecah dini.

11

BAB II

SARI PUSTAKA

2.1 Definisi Ketuban Pecah Dini

Ketuban pecah dini (KPD) adalah pecahnya selaput ketuban secara

spontan pada saat belum inpartu, bila diikuti satu jam kemudian tidak timbul

tanda-tanda awal persalinan dan pemeriksaan tes lakmus positif. Hal ini dapat

terjadi pada kehamilan aterm di mana usia kehamilan 37-42 minggu maupun

kehamilan preterm yakni usia kehamilan ≤ 37 minggu. Pada kehamilan aterm, 8-

10 % kehamilan akan mengalami ketuban pecah dini.3

2.2 Angka Insiden Ketuban Pecah Dini

Insiden KPD didunia berkisar antara 5 % sampai 15 % dari seluruh

kehamilan, dimana KPD aterm dengan insidennya lebih tinggi 6-19 %, sedangkan

pada kehamilan preterm insidensnya 2 % dari semua kehamilan dan berbeda pada

setiap negara. Di China dilaporkan insiden KPD lebih tinggi sekitar 19,53 % dari

seluruh kehamilan sedangkan di Indonesia berkisar antara 4,5 % sampai 7,6 %.Di

Rumah Sakit Sanglah Denpasar, Suwiyoga dan Budayasa melaporkan angka

kejadian kasus KPD sebesar12,92 % dimana kasus KPD aterm sebesar 83.23 %

dan KPD preterm sebesar 16.77 % dari 2113 persalinan.2

12

Komplikasi dari KPD dapat terjadi pada ibu maupun bayi. Komplikasi dari

KPD dapat terjadi pada ibu maupun bayi. Pada usia kehamilan aterm, 8-10%

wanita hamil mengalami ketuban pecah dini, dan para wanita ini memiliki risiko

infeksi intrauteri yang meningkat bila interval antara pecah ketuban dan pelahiran

semakin lama. Pada ketuban pecah dini aterm maka 70% dari wanita tersebut

akan mengalami proses persalinan dalam 24 jam dan 90% dalam 72 jam.

Korioamnionitis ditemukan pada 9% kehamilan dengan ketuban pecah dini aterm,

dimana resikonya meningkat hingga 24% apabila pecah ketuban terjadi lebih dari

24 jam. Pada kehamilan preterm insidennya lebih besar yaitu 13-60 %. Solusio

plasenta terjadi 4-12 %, maternal sepsis 0.8% dan kematian 0.14 % kehamilan

dengan ketuban pecah dini, merupakan komplikasi yang jarang. Pada ketuban

pecah dini aterm maka 70% dari wanita tersebut akan mengalami proses

persalinan dalam 24 jam dan 90% dalam 72 jam. Komplikasi yang terjadi pada

bayi adalah infeksi intrauterine, kompresi tali pusat, Respiratory Distress

Syndrome (RDS), Necrotizing enterocolitis, perdarahan intraventriculer dan sepsis

neonatorum.4

2.3 Struktur Selaput Ketuban

Selaput membran ketuban terdiri dari lapisan amnion dan lapisan chorion,

tidak mengandung pembuluh darah dan saraf, sehingga kebutuhan nutrisinya

disuplai melalui cairan ketuban. Lapisan chorion lebih tebal dan lebih seluler

namun lapisan amnion lebih kaku dan kuat karena memiliki daya regang yang

13

lebih besar. Ketebalan lapisan amnion + 20% dari ketebalan selaput membran

ketuban yakni rata – rata tebalnya 0,08 - 0,12 mm.14

Selaput ketuban terdiri dari beberapa lapisan yang berbeda secara

morfologi yang tersusun dari lima lapisan yang terpisah, yakni lapisan epitel

amnion, lapisan membran basal, lapisan kompak, lapisan firoblas dan lapisan

spongiosum. Lapisan yang paling dalam, yang terdekat dengan janin, terdiri dari

sel epitel amnion yang tersusun di atas membran basal yang kaya kolagen IV dan

glikoprotein non-kolagen. Di bawah membran basal terdapat lapisan kompakta

tersusun atas kolagen tipe I, III dan V yang dihasilkan oleh sel mesenkim pada

lapisan fibroblas, lapisan yang paling tebal. Lapisan intermediet/berongga

(spongy) terdapat di bawah lapisan fibroblas, terdiri dari proteoglikan dan

glikoprotein serta kolagen tipe III. 1

Gambar 2.1 Skema struktur selaput ketuban.

14

14

Lapisan ini memisahkan amnion dengan korion. Korion terdiri dari

tropoblast, pseudobasement membrane, lapisan reticuler dan lapisan seluler.

Lapisan ini melekat erat dengan jaringan desidua uterus.13

Telah dikonfirmasi

bahwa kolagen tipe I, III, IV, V, VI ditemukan pada berbagai lapisan

amnionkorion. Kolagen (interstisial) tipe I dan III predominan dan membentuk

ikatan parallel yang mempertahankan integritas mekanik amnion. Kolagen tipe V

dan VI membentuk penghubung filamentosa antara kolagen interstitial dan

membran basal epitel. Sel mesenkim merupakan tempat sintesis kolagen pada

amnion di mana mencapai puncaknya pada amnion di awal kehamilan, mulai

menurun setelah usia kehamilan 12 -14 minggu dan mencapai kadar terendahnya

pada saat aterm.15

2.4 Faktor – Faktor Penyebab KPD

Penyebab ketuban pecah dini masih belum dapat diketahui dan tidak dapat

ditentukan secara pasti. Beberapa laporan menyebabkan faktor-faktor yang

berhubungan erat dengan ketuban pecah dini, namun faktor-faktor mana yang

lebih berperan sulit diketahui. AdapunBeberapa faktor yang menyebabkan

kelemahan selaput terjadi lebih dini yakni faktor infeksi, nutrisi, hormon,

apoptosis dan mekanik.

2.4.1 Faktor Infeksi

15

Infeksi dapat terjadi secara langsung pada selaput ketuban maupun

ascendingdari vagina atau infeksi pada cairan ketuban. Infeksi saluran genital

menjadi pencetus pecahnya selaput ketuban pada hewan percobaan dan manusia.

Data epidemiologi menunjukkan hubungan antara koloni saluran genital oleh

Streptococcus group B, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, dan

mikroorganisme penyebab vaginosis bakteri (bakteri anaerob,

Gardnerellavaginalis, Mobiluncus sp, dan mikoplasma genital) akan

meningkatkan risiko KPD. Hasil beberapa studi menunjukkan bahwa pengobatan

wanita infeksi dengan antibiotik akan menurunkan angka KPD. Infeksi sistemik

lain bisa berasal dari penyakit periodontal, pneumonia, sepsis, prankreatis,

pielonefritis, korioamnionitis dan infeksi amnion semuanya berhubungan dengan

terjadinya pecahnya ketuban. 13, 16

Infeksi dapat menyebabkan ketuban pecah dini sebesar 10-30% melalui

beberapa mekanisme. Beberapa flora vagina, termasuk Streptococcus group B,

Staphylococcus aureus, Trichomonas vaginalis, dan bakteri penyebab vaginosis

bakterialis akan menghasilkan protease yang dapat menurunkan kadar kolagen

dan melemahkan selaput ketuban. Respon terhadap infeksi berupa reaksi inflamasi

akan merangsang produksi sitokin, MMP dan prostaglandin oleh netrofil PMN

dan makropag ke tempat infeksi. Interleukin -1 dan tumor nekrosis faktor α yang

diproduksi oleh monosit akan meningkatkan aktivitas MMP-1 dan MMP-3 pada

sel- sel korion. 13, 16

Infeksi bakteri dan respon inflamasi juga merangsang produksi

prostaglandin oleh selaput ketuban yang diduga berhubungan dengan ketuban

16

pecah dini karena menyebabkan iritabilitas uterus dan degradasi kolagen

membran. Beberapa jenis bakteri tertentu dapat menghasilkan fosfolipase A2 yang

melepaskan prekursor prostaglandin dari membran fosfolipid. Respon imunologis

terhadap infeksi juga menyebabkan produksi prostaglandin E2 oleh sel korion

akibat perangsangan sitokin yang diproduksi oleh monosit. Sitokin juga terlibat

dalam induksi enzim siklooksigenase II yang berfungsi mengubah asam

arakidonat menjadi prostaglandin. Prostaglandin E2 diketahui mengganggu

sintesis kolagen pada selaput ketuban dan meningkatkan aktivitas dari MMP-1

dan MMP-3. 4

2.4.2 Faktor Nutrisi

Gangguan nutrisi seperti mikronutrien merupakan faktor presdisposisi

adanya gangguan pada struktur kolagen. Asam askorbat yang berperan dalam

pembentukan struktur kolagen tripel heliks berhubungan dengan pecahnya selaput

ketuban. Zat tersebut kadarnya lebih rendah pada kasus ketuban pecah dini.17

2.4.3 Faktor Hormon

Progesteron dan estradiol dapat menekan proses remodeling matriks

ektraselular pada jaringan reproduktif. Kedua hormon tersebut menurunkan

konsentrasi MMP-1 dan MMP-3 serta meningkatkan konsentrasi TIMP pada

fibroblas serviks kelinci. Tingginya konsentrasi progesteron dapat menyebabkan

penurunan produksi kolagenase pada serviks kelinci, meskipun kadar yang lebih

rendah dapat menstimulasi produksi kolagen. Ada juga protein relaksin yang

17

berfungsi mengatur remodeling jaringan ikat, diproduksi secara lokal oleh sel

desidua dan plasenta. Hormon ini mempunyai aktivitas yang berlawanan dengan

efek inhibisi oleh progesteron dan estradiol dengan meningkatkan ekspresi MMP-

3 dan MMP-9 dalam selaput ketuban. Aktivitas hormon ini meningkat sebelum

persalinan pada selaput saat aterm. 18

2.4.4 Apoptosis

Apoptosis adalah suatu proses kematian sel secara terprogram atau

programmed cell death yang terjadi secara normal selama proses perkembangan

dan penuaan semua jaringan tubuh. Terdapat sel-sel apoptosis di daerah yang

berdekatan dengan robekan selaput ketuban yang disebut paracervical weak zone.

Selaput ketuban di daerah supraservikal menunjukkan peningkatan aktivitas

MMP-9 yang menyebabkan degradasi matrik ekstraseluler dan aktivitas petanda

apoptosis melalui TNF-α selaput ketuban.9

2.4.5 Faktor Mekanis

Peregangan secara mekanis seperti pada polihidramnion, kehamilan ganda

dan berat badan bayi besar (trauma) akan menyebabkan regangan selaput ketuban

yang akan merangsang beberapa faktor di selaput ketuban yakni prostaglandin E2

dan interleukin-8. Selain itu peregangan juga merangsang aktivitas MMP-1 pada

membran. Interleukin-8 diproduksi dari sel amnion dan korionik bersifat

kemotaktik terhadap neutrofil dan merangsang aktifitas kolagenase.

Hal – hal tersebut akan menyebabkan terganggungnya keseimbangan

proses sintesis dan degradasi matriks ekstraseluler yang akhirnya menyebabkan

pecahnya selaput ketuban. Konsentrasi interleukin

trimester kedua kehamilan rendah, tetapi akan meningkat cukup tinggi pada akhir

kehamilan, dan diinhibisi oleh progesteron. Ja

prostaglandin amnion akan memperlihatkan perubahan biokimia pada selaput

ketuban yang mungkin dimulai oleh adanya regangan selaput ketuban dan

apoptosis.18

Diagram berbagai mekanisme multifaktorial sebag

pecahnya selaput ketuban. Konsentrasi interleukin-8 dalam cairan amnion selama


kehamilan, dan diinhibisi oleh progesteron. Jadi produksi interleukin



Gambar 2.2 Diagram berbagai mekanisme multifaktorial sebagai faktor resiko

ketuban pecah dini.14

18

8 dalam cairan amnion selama


di produksi interleukin-8 dan



resiko

19

2.5 Struktur, Komposisi, dan Metabolisme Matriks Ekstraseluler pada

Membran Janin

Reproduksi membutuhkan remodeling dari jaringan yang berkaitan dengan

peristiwa penting dalam ovulasi, menstruasi, implantasi, plasentasi, partus, rahim,

dan perbaikan serviks setelah persalinan. Proses remodeling dan perbaikan

mempengaruhi sel dan matriks ekstraseluler (ECM) sekitarnya. Perubahan

dinamis pada ECM menghasilkan perubahan dalam komposisi stroma, yang pada

akhirnya dapat mempengaruhi fungsi sel. Peristiwa ini dimediasi melalui reseptor

membran yang mengenali komponen ECM tertentu, atau melalui penyerapan atau

pelepasan faktor pertumbuhan, terutama anggota dari keluarga faktor

pertumbuhan transforming growth factor (TGF), yang dikenal untuk memainkan

peran kunci dalam reproduksi. Protein ECM mayor juga mempengaruhi stabilitas

ECM, dan karena itu dapat menjadi faktor yang menyebabkan efek samping

termasuk plasentasi abnormal, ketuban pecah dini, insufisiensi serviks, ruptur

uterus, dan prolaps organ panggul. 15

Matriks ekstraselular (ECM) memainkan peran penting dalam menentukan

fungsi sel dan organ: (1) merupakan suatu organisasi substrat yang memberikan

kekuatan regangan jaringan; (2) merupakan sel-sel pengikat dan mempengaruhi

morfologi dan fungsi sel melalui interaksi dengan reseptor permukaan sel; dan (3)

adalah suatu reservoir untuk faktor pertumbuhan. Matriks Ekstraseluler ditemukan

di semua jaringan mamalia. Matriks Ekstraseluler (ECM) terdiri atas protein

struktural yang terdiri dari berbagai jenis kolagen (lebih dari 28 jenis rantai yang

berbeda) dan non kolagen. Kolagen fibrilliar terdiri dari tipe I, II, III, V dan XI,

memberikan struktur dan bentuk, serta merupakan komponen utama dari kulit dan

tulang, sedangkan kolagen jenis lainnya berfungsi untuk pe

membran basal.Kolagen yang dominan pada cervix adalah tipe I dan III, dan

beberapa tipe IV dan V, Tipe kolagen tersebut juga merupakan kolagen yang

dominan pada selaput membran janin. Non kolagen terdiri dari mikrofibril,

elastin, laminin, fibronektin, tenascin, dan protein matrix seluler yakni

glycosaminoglycan, proteoglikan dan thrombospondin.

Distribusi komponen ECM, Kolagen dan non kolagen pada amnio, korion dan

Elastin memiliki kemampuan meregang seperti karet, memberikan

ketahanan untuk jaringan dalam pembentukan dan pemeliharaan arsitektur

jaringan. Proteoglycan menyebabkan akumulasi hyaluronan dan air di ECM

sehingga menyebabkan penyebaran fibril, mencegah agr

menyebabkan menurunan daya regang. Glycosaminoglican (GAG) berfungsi


tulang, sedangkan kolagen jenis lainnya berfungsi untuk pembentukan jaringan di




inin, fibronektin, tenascin, dan protein matrix seluler yakni

glycosaminoglycan, proteoglikan dan thrombospondin. 17

Gambar . 2.3 Distribusi komponen ECM, Kolagen dan non kolagen pada amnio, korion dan

desidual16




sehingga menyebabkan penyebaran fibril, mencegah agregasi dan akhirnya


20


mbentukan jaringan di




inin, fibronektin, tenascin, dan protein matrix seluler yakni

Distribusi komponen ECM, Kolagen dan non kolagen pada amnio, korion dan




egasi dan akhirnya


21

dalam proses aktivasi sitokin yakni mengaktifkan berbagai inflammatory sel

seperti makrofag. GAG (decorin) sebagai fibrillogenesis kolagen. Diakhir

kehamilan, dekorin meningkat pada servik akan menyebabkan peyusunan fibril

dan fibril tersisah.15

Sel mesenkimal adalah tempat sintesis dan pengolahan

kolagen di amnion. Sebagian besar prokolagen α1(I), α2(I), dan α1(III) messenger

RNA (mRNA) diperlukan untuk sintesis kolagen, ditemukan dalam sel

mesenkimal amnion, dan dalam jumlah yang tak berarti ditemukan dalam sel

epitelial amnion. Sintesis kolagen tipe I dan III jugaminimal pada sel epitelial

amnion, sedangkan dalam jumlah besar diproduksi oleh sel mesenkimal. 15

Distribusi komponen ECM, kolagen tipe I, III, IV, V, dan VI, pada

membran janin manusia waktu persalinan telah diperiksa dengan teknik

imunohistokimia. Ekstraseluler matrik membentuk kerangka arsitektur

amniochorion. Daya regang selaput ketuban tergantung pada jenis kolagen yang

membentuk ECM. Kolagen adalah komponen struktural utama selaput ketuban.

Daya regang utama disediakan oleh kolagen interstitial tipe I dan III, bersama-

sama dengan sejumlah kecil jenis V, VI, dan VII. Kolagen tipe I dan III

ditemukan di sebagian besar lapisan membran janin, kecuali di lapisan korion

trofoblas. Fibronektin, laminin, dan kolagen tipe I dan IV yang terletak di jaringan

ECM yang merangkum sel-sel sitotrofoblas di korion. Kolagen tipe IV

menyediakan rangka untuk perakitan protein struktural non kolagen dan

merupakan komponen utama dari basal membran yang berperan dalam

pembentukan dan pertahan struktur matrik. Kolagen tipe V dan VII adalah

kolagen fibrillar normal, dan mereka memberikan fungsi pertahanantambahan

22

untuk basal membran bersamaan dengan kolagen tipe IV.16,17

Ekstaseluler matrik merupakan struktur yang sangat stabil, kompleks dan

jarang mengalami perubahan, dimana remodelingnya sangat terkontrol. Perubahan

dalam konten dan komposisi ECM menentukan sifat fisik dan biologisnya,

termasuk kekuatan dan kerentanan terhadap degradasi. Komponen ECM sendiri

juga mengandung matrikines yang bila terpapar oleh proteolisis memiliki efek

kuat pada fungsi sel, termasuk merangsang produksi sitokin dan matriks

metaloproteinase (MMP). Defek atau cacat dalam sintesis dan metabolisme ECM

dan proses fisiologis dari pergantian ECM berkontribusi terhadap perubahan pada

membran janin yang mendahului partus normal dan memberikan kontribusi pada

kejadian patologis yang menyebabkan ketuban pecah dini. Sifat biokimia

membran janin dari minggu 23-42 kehamilan, dan membran yang pecah sebelum

waktunya dilaporkan kandungan kolagen menurun. Kekuatan membran menurun

seiring bertambahnya usia kehamilan pada daerah yang lemah dibandingkan

daerah yang kuat. Ini dikaitkan dengan terjadinya degradasi matrik melibatkan

MMP dan apoptosis. Hal ini konsisten dengan peneliaian yang menyatakan

mikroba ascending dapat menghasilkan protease mereka sendiri yang merusak

matrik melalui jalur apoptosis. 16,17

2.6 Mekanisme Pecahnya Selaput Ketuban

Pecahnya selaput ketuban merupakan bagian integral dari onset dan

perjalanan persalinan. Meskipun pecah ketuban spontan biasanya terjadi akibat

adanya kontraksi uterus dan terjadi selama persalinan aterm, tetapi terdapat 10%

23

kejadian pecah ketuban sebelum munculnya kontraksi uterus pada kehamilan

aterm dan 40% pada kehamilan preterm. Hal ini menunjukkan bahwa kekuatan

kontraksi yang menyebabkan peregangan bukan merupakan faktor satu-satunya

penyebab pecahnya selaput ketuban.18

Pecahnya selaput ketuban yang terjadi pada saat intrapartum disebabkan

oleh penurunan kekuatan secara merata, pada seluruh bagian, akibat adanya

kontraksi uterus dan peregangan yang berulang. Hal ini dibuktikan oleh percobaan

Rangswamy dkk., yang menyimpulkan bahwa terdapat penurunan daya regang

dari selaput ketuban yang sudah mengalami proses persalinan dibanding daya

regang selaput ketuban yang belum mengalami proses persalinan.6

Kemudian muncul pertanyaan, apakah yang menyebabkan selaput ketuban

pecah sebelum adanya kekuatan kontraksi? Berbagai penelitian yang telah

dilakukan menemukan bahwa pada selaput ketuban yang pecah sebelum inpartu

(ketuban pecah dini) ditemukan adanya defek yang bersifat fokal. Area yang

berdekatan dengan lokasi ruptur dideskripsikan sebagai “restricted zone of

extreme altered morphology” yang ditandai oleh adanya pembengkakan dan

kerusakan jaringan fibriler kolagen pada masing-masing lapisan kompak,

fibroblas dan lapisan berongga.10

2.6.1 Terbentuknya Paracervical Weak Zone pada Selaput Ketuban Aterm

Model pada tikus percobaan menunjukkan bahwa amnion, sebagai

komponen terkuat dari selaput ketuban, memiliki kekuatan 6-9 kali lebih kuat

dibandingkan korion yang hanya berkontribusi sebesar 10-15 persen dari kekuatan

24

selaput ketuban.8,9

Penelitian oleh mahalia dkk, menyimpulkan bahwa apoptosis

dan degradasi matriks ekstraselluler pada selaput ketuban hewan coba tikus terjadi

sebelum onset persalinan. Akibat dari kedua proses ini terjadi perubahan bentuk

fisik amnion dari lembaran yang elastis menjadi jeli tidak berbentuk, sebelum

onset persalinan akibat kematian sel epitel amnion dan juga lisis matriks kolagen

di bawahnya. Akhirnya selaput ketuban menjadi semakin lemah dan semakin

rentan untuk pecah mendekati akhir masa kehamilan. 9

Malak dan Bell pada tahun 1994 adalah yang pertamakali menemukan

adanya sebuah area yang disebut dengan “high morphological change” pada

selaput ketuban pada daerah di sekitar serviks. Daerah ini merupakan 2-10% dari

keseluruhan permukaan selaput ketuban. Bell dan kawan-kawan kemudian lebih

lanjut menemukan bahwa area ini ditandai dengan adanya peningkatan MMP-9,

peningkatan apoptosis trofoblas, perbedaan ketebalan membran, dan peningkatan

myofibroblas.18

Penelitian lain oleh Rangaswamy dkk.mendukung konsep

paracervical weak zone tersebut. Mereka menemukan bahwa selaput ketuban

daerah paraservikal pecah dengan hanya 20-50% dari kekuatan yang dibutuhkan

untuk menimbulkan robekan di area selaput ketuban lainnya.6 Dengan

menggunakan pemeriksaan histologi hematoksilin-eosin tampak gambaran

perubahan yang sesuai dengan gambaran histologi khas apoptosis yang terutama

terjadi pada daerah paraservikal.9

Berbagai penelitian tersebut mendukung konsep adanya perbedaan zona

pada selaput ketuban, khususnya zona di sekitar serviks yang secara signifikan

lebih lemah dibandingkan dengan zona lainnya seiring dengan terjadinya

25

perubahan pada susunan biokimia dan histologi. Pada paracervical ini terjadi

dekstruksi dan pembengkakan jaringan ikat dimana daerah ini tidak memiliki

desidua atau jika ada desidua tampaknya nyata tipis dibandingkan dengan daerah

lain. Hasil ini konsisten dengan penelitian lain yakni menunjukkan bahwa

supraservical merupakan daerah integritas struktural yang lemah, rentan terhadap

ruptur selama persalinan (SCS). Paracervical weak zone ini telah muncul sebelum

terjadinya pecah selaput ketuban dan berperan sebagai initial breakpoint.9

2.6.2 Peran Degradasi Matrik Ekstraseluler dan Apoptosis pada

Terbentuknya Paracervical Weak Zone

Proses apakah yang menyebabkan pembentukan paracervical weak zone?

Seperti yang telah diungkapkan sebelumnya, pecahnya selaput ketuban juga

sebagai hasil dari proses biokimia yang menyebabkan degradasi kolagen di dalam

matriks ekstraseluler pada lapisan amnion korion dan kematian sel secara

terprogram pada ketuban (apoptosis).9 Dalam membran janin tikus aterm, terjadi

peningkatan MMP yang sesuai dengan penurunan kolagen. Ekspresi MMP-9 dan

produksi pro-MMP-9 signifikan meningkat pada daerah paracervical lapisan

amnionkorion. Maka, MMP-9 menjadi kontributor utama dalam ruptur membran

aterm dimana peningkatan MMP-9 dapat mengakibatkan degradasi ECM.

Penelitian lain oleh Reti dan kolega menunjukkan bahwa selaput ketuban di

daerah paraservikal menunjukkan peningkatan aktivitas petanda apoptosis yaitu

cleaved-caspase-3, cleaved-caspase-9, dan penurunan aktivitas anti-apoptosis,

Bcl-2.Pada daerah supraservikal, dimana protein-protein tersebut merupakan

26

protein yang berperan pada jalur intrinsik. 8,9

Penelitian Sebelumnya, jalur

apoptosis intrinsik telah terbukti menjadi jalur dominan pada lapisan

amniochorion. Namun pada penelitian lain, menemukan bahwa jalur ekstrinsik

oleh TNF-α melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai oleh reseptor

melibatkan ligan Fas dengan reseptor Fas memicu apoptosis. Perubahan ekspresi

protein pro dan antiapoptosis pada daerah paraservikal menyebabkan kelemahan

integritas struktur selaput ketuban dan meningkatkan risiko terjadinya pecah

ketuban. Metode lain untuk membuktikan adanya proses apoptosis dilakukan oleh

Kataoka, dkk. dengan cara mengukur derajat fragmentasi DNA dengan

densitometer. Didapatkan hasil laju apoptosis ditemukan lebih tinggi pada amnion

dari pasien dengan ketuban pecah dini dibandingkan pasien tanpa ketuban pecah

dini, dan laju apoptosis ditemukan paling tinggi pada daerah sekitar serviks

dibandingkan dengan daerah fundus.22

Melemahnya selaput ketuban diakibatkan dari ketidakseimbangan antara

Matrix Metalloproteinase (MMP) dan Tissue Inhibitor Of Metalloproteinase

(TIMP) melalui degradasi kolagen dan peningkatan sitokin lokal oleh Tumor

Necrosis Factor (TNF-α) melalui proses apoptosis. Aktivasi MMP dan TNF – α

telah menunjukkan kerja yang bersifat sinergis atau saling mempengaruhi untuk

menyebabkan terjadinya pecah ketuban. 9

2.7. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9)

Matrix Metalloproteinaseadalah proteinase remodelling ECM yang utama,

memainkan peran utama untuk degradasi kolagen, akan tetapi juga berfungsi

27

dalam perbaikan dan remodeling jaringan, seperti angiogenesis, penyembuhan

luka, tumbuh kembang embrio, morfogenesis organ, remodelling tulang rawan,

pertumbuhan tulang, perbaikan kornea, dan kesehatan periodontal. Fungsinya

tidak hanya terbatas pada degradasi matrix extracellular. MMP berperan dalam

migrasi sel, diferensiasi sel, pertumbuhan sel, apoptosis dan respon inflamasi yang

tidak berhubungan dengan degradasi kolagen atau molekul matriks lainnya. 5

Matrix Metalloproteinase merupakan calsium-based and zinc-dependent

endopeptidase yang ditemukan pada tahun 1962. Untuk ekspresi dan aktivasi

ensim MMP tersebut diperlukan Zn2+

dan Ca2+

dimana memiliki mekanisme

katalitik yang menggunakan zinc untuk mendegradasi komponen matriks

ekstraseluller.Manusia memiliki 23 jenis MMP berdasarkan urutan asam amino

utama mereka dan spesifisitas substratnya.5 Substrat tersebut dibagi berdasarkan

beberapa kelompok meliputi23

1. Kolagenase (MMP-1, -8, dan -13),

Meliputi MMP-1 (kolagen interstitial), MMP-8 yang disekresikan oleh

neutrofil, dan MMP-13. Tipe kolagen ini dapat memecah kolagen yang

berstruktur helix dan menghancurkan kolagen tipe I dan III.

2. Gelatinase (MMP-2 dan -9)

meliputi MMP-2 dan MMP-9. Kelompok ini mempunyai struktur fibronektin

tipe II yang berfungsi untuk berikatan dengan gelatin dan memecah struktur

gelatin. Mampu mengurai lebih lanjut fragmen kolagen yang telah

didenaturasi oleh kolagenase interstitial. Gelatinase juga memecah komponen

membran basal dan proteoglikan.

28

3. Matrilysins

meliputiMMP-7 dan -26

4. stromelysins

meliputi MMP-3, MMP-10, dan MMP-11, yang dapat menghancurkan

kolagen tipe IV, V, IX,dan X

5. MMP tipe membran (MMP-14)

Meliputi MMP-14, , -15, -16, -17, -24, dan -25 kelompok ini memiliki furin

pada strukturnya yang memiliki fungsi mengaktivasi MMP di intraselular,

tipe ini tidak diekskresikan ke ekstraselular.

Gambar 2.4 Gambaran Skematik dari Golongan Matrix Metalloproteinase.

5

Matrix metalloproteinase memiliki 4 bagian yang berbeda, yang terdiri

dari bagian N-teminal pro-domain, bagian katalis, bagian penghubung dan bagian

C-terminal hemopexin. Keseluruhan lengan tersebut nantinya kan berperan untuk

pengenalan substrat makromolekul dan ikut berinteraksi dengan TIMP. Bagian

29

pro-domain terdiri dari urutan kekal dengan kelompok sistein sulfhidril yang tidak

berpasangan yang kemudian interaksinya dengan bagian aktif zinc yang berfungsi

mempertahankan enzim pada bentuk laten. Bagian prodomain beberapa MMP

memiliki kemampuan untuk mengenali enzim furin-like, dimana enzim hasil

pemecahannya menghasilkan aktivasi MMP. Bagian katalis dari gelatinase terdiri

dari tiga gelatin-binding fibronektin tipe II. Bagian hemopexin/vitronectin terlipat

menjadi struktur baling-baling dengan empat bilah.5

Gambar 2.5 Skema aktivasi dari Matrik Metalloproteinase.

23

Matrix metalloproteinase disintesis dalam bentuk laten oleh beberapa sel

seperti fibroblas dan leukosit. Mekanisme kerja MMP mengakibatkan degradasi

matriks ekstraselular yaitu adanya suatu stimulus yang bekerja melalui ikatan

30

membran atau reseptor interselular, yang akan menimbulkan signal cascade

intraselular sehingga menyebabkan sintesis MMP mRNA. Kemudian MMP

mRNA dirubah dalam bentuk laten atau pro-MMP. Mayoritas pro-MMP,

diproduksi dalam bentuk laten yang membutuhkan aktivasi di dalam ekstraselular

oleh proteinase lain. Aktivasi cascade ini dapat terjadi melalui MMPs lainnya,

seperti MT-MMPs, proteinase serin seperti jalur-plasmin plasminogen aktivator,

atau proteinase lainnya. Setelah MMP aktif, dapat mendegradasi matrik

ekstraseluler. Atau MMP aktif dapat terikat oleh inhibitor MMP, seperti TIMP,

yang mengakibatkan adanya inhibisi pada aktivitas MMP.23

Aktivitas MMP dikontrol secara ketat oleh mekanisme regulator yang

kompleks, termasuk aktivasi proteolitik, up- and down-regulation oleh induktor

dan inhibitor, dan penghambatan langsung melalui aktivator dan inhibitor jaringan

metalloproteinase (TIMPs). Keseimbangan antara konsentrasi MMP dan TIMP

membantu mengontrol aktivitas proteolitik. Gangguan keseimbangan fisiologik

antara MMP dan inhibitornya dapat mengakibatkan kelainan jaringan. MMP

diproduksi oleh amnion, korion, dan desidua, berperan penting dalam

mempertahankan dan menghancurkan matriks ekstraseluler koriomanion dan

serviks. Pada selaput ketuban, MMPs memfasilitasi pecahnya selaput baik yang

normal dan yang patologis yaitu ketuban pecah dini. Peningkatan ekspresi

komponen MMP di cairan amnion berhubungan dengan penurunan kekuatan

tegangan membran, yang menyebabkan ruptur selaput ketuban. Selama proses

persalinan manusia (cukup bulan atau kelahiran prematur), pecahnya selaput

ketuban dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan konsentrasi aktif MMP-9

31

dan penurunan signifikan nilai rata-rata konsentrasi aktif TIMP-1 dan -2.5

2.8 Tumor Necrosis Factor (TNF-α)

Sitokin adalah protein perantara yang dikeluarkan oleh sel-sel imun yang

berfungsi mengatur fungsi sel imun lain. Sitokin disekresikan oleh sel inflamasi

dan sel imun begitu juga growth factor, onkogen, kemokin dan faktor terlarut

lainnya yang mempengaruhi diferensiasi pertumbuhan dan viabilitas dari sel.

Sitokin dibagi menjadi 6 kelompok yaitu interleukin, colony-stimulating

factor, interferon, tumor necrosis factor, growth factor dan kemokin.25

TNF-αadalah sitokin yang berperan dalam regulasi inflamasi, pertahanan

tubuh, apoptosis, autoimunitas dan perkembangan organ. TNF-α diproduksi

utama oleh makrophage dan juga diproduksi oleh banyak sel meliputi limposit T

dan B, mas sel, fibroblasts, keratinocytes, osteoblasts, sel otot polos dan

distimulasi oleh pertama, infeksi yang terdiri dari bacterial produk (liposakarida),

virus, jamur, parasite. Kedua, inflamasi meliputi sitokin (IL-1, interferon, virus,

parasite, complemen dan imun complek). Ketiga, injuri. Terdapat 2 bentuk TNF,

yaitu TNF-α dan TNF-β. TNF-α diproduksi oleh berbagai jenis sel T, sel B,

Natural killer (NK), astrosit dan Kupfer. Pembentukan terjadi sebagai respon

terhadap rangsangan bakteri, virus dan sitokin granulocyte makrofag stimulating

factor (GM-CSF, IL-1, IL-2, IFN gama), kompleks imun, komponen-komplemen

C5a dan reactive oxygenintermediates (ROI). Sebaliknya TNF-β disekresi oleh sel

T dan sel B teraktivasi; ia dapat berada pada permukaan sel bila terikat pada

32

protein transmembran LT- β.22

. TNF-α memiliki fungsi biologi utama untuk

menginduksi inflamasi melalui jalur signaling melibatkan interaksi transmembran

yang diperantarai 2 reseptor yakni TNF receptor 1 (TNFR1) and TNF receptor 2

(TNFR2). Jalur ini akan menginduksi apoptosis. 25

TNF-α dahulu dikenal dengan berbagai nama, yaitu cachetin, necrosin,

sitotoksin makrofag atau faktor sitotoksik. Bersama-sama dengan interferron

(IFN) gama, TNF-α bersifat sitotoksin bagi banyak jenis sel tumor. TNF-α

terbukti juga merupakan modulator respon imun kuat yang memperantarai induksi

molekul adhesi, sitokin lain dan aktivasi netrofil. Disamping berfungsi

meningkatkan ekspresi molekul adhesi yang memudahkan leukosit melekat pada

permukaan endotel, dan merangsang sel fagosit mononuclear untuk mensekresi

chemokine, serta mengaktivasi leukosit, TNF yang diproduksi dalam jangka

panjang dengan konsentrasi rendah dapat mengakibatkan tissue remodeling. TNF

dapat berfungsi sebagai faktor angiogenesis dan membentuk pembuluh darah

baru, dan dapat berfungsi sebagai faktor pertumbuhan fibroblast yang

mengakibatkan pembentukan jaringan ikat. 25

2.9 Peran Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) pada KPD

Selama masa kehamilan keutuhan dari selaput ketuban tetap terjaga oleh

karena aktivitas MMP yang rendah dan konsentrasi TIMP yang relatif lebih

tinggi. Saat mendekati persalinan keseimbangan tersebut akan bergeser, kadar

MMP yang meningkat dan penurunan TIMP akan menyebabkan terjadinya

degradasi matrik ekstraseluler selaput ketuban. Pada ketuban pecah dini terjadi

33

perubahanseperti penurunan jumlah jaringan kolagen dan terganggunya struktur

kolagen, serta peningkatan aktivitas kolagenolitik. 23

Degradasi kolagen dikendalikan oleh MMP yang memiliki spesifisitas

berbeda untuk tiap- tipe kolagen. Matrix metallproteinase sendiri dapat

dimodulasi oleh tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMPs). Rasio

MMP / TIMP merupakan indikator yang baik dari degradasi kolagen dimana

menentukan apakah kolagen tersebut akan mengalami degradasi atau tidak.

Degradasi, yang diikuti dengan deposisi kolagen baru berupa fibroblas,

menentukan hasil akhir kekuatan sebuah jaringan. 23

Matrix Metalloproteinases -1, MMP-2, MMP-3, MMP-8 dan MMP-9 telah

ditemukan pada amniokorion. MMP-1 adalah MMP yang dominan sebelum

dimulainya kontraksi. MMP-2 kadarnya menetap dan tidak berespon terhadap

sitokin atau perubahan yang berkaitan dengan ketuban pecah dini preterm atau

persalinan. Sedangkan bentuk aktif dan laten MMP-9 menunjukkan peningkatan

kadar pada cairan ketuban pasien dengan ketuban pecah dini dan persalinan yang

diinduksi dengan sitokin. Meskipun MMP jenis 1, 2, 3, 8 dan 9 telah dijelaskan

dengan baik di amniokorion, investigasi utama di fetal membran telah dilakukan

dengan jenis MMP-2 dan 9.Matrix Metalloproteinases -9 ditemukan kadarnya

meningkat penurunan signifikan nilai rata-rata konsentrasi aktif TIMP-1 dan -2

pada ketuban pecah dini dan pada saat persalinan. 5

Oleh karenanya disimpulkan

bahwa MMP-9 memainkan peranan yang penting pada proses remodelling,

pelemahan dan pecahnya selaput ketuban. Kadar MMP-9 merupakan petanda

kekuatan selaput ketuban yang sangat baik.23

34

Kekuatan amnion dan korion sebagian besar disebabkan kolagen. Kolagen

I, III, IV, V dan VI terdapat dalam berbagai lapisan amniokorion. Kekuatan utama

dalam amnion berasal dari kolagen I (terlihat secara luas di lapisan kompak dan

mesoderm yang berdekatan) dan kolagen IV (komponen utama dari membran

basal dan dari bundel yang menghubungkan lapisan mesenchymal dan epitel).7

Pada tahap awal katabolisme kolagen dimediasi oleh kolagen interstitial (MMP-1)

memecah kolagen tipe I,II, dan III. Selanjuntnya didegradasi oleh gelatinase

(MMP-2 dan MMP-9) mampu mengurai lebih lanjut fragmen kolagen yang telah

didenaturasi oleh kolagenase interstitial dan kolagen tipe IV. Peningkatan

aktivitas MMP-2 dan MMP-9memberikan dampak pada degradasi matriks

ekstraselular yang selanjutnya akan diikuti oleh proses apoptosis sel epitel amnion

yang pada akhirnya menyebabkan proses perenggangan dan ruptur membran.24

Meningkatnya ekspresi dan aktifitas MMP-9 pada cairan ketuban

(ditentukan oleh enzimlinked immunosorbert assay (ELISA) timbul oleh karena

adanya hubungan dengan pecahnya selaput membran ketuban pada kehamilan

aterm. Imunohistokimia dan data kultur sel menunjukkan MMP-9 yang dihasilkan

dalam sel epitel amnion dan sel chorion trofoblas sel. Hipotesis bahwa MMPs

memiliki efek kausatif pada pecahnya selaput membran ketuban ini diperkuat oleh

sebuah studi yang memperlihatkan peningkatan lokal MMP 9 dan konsentrasi

protein di daerah cervix dari selaput membran janin sebelum persalinan – yaitu

paracervical weak zone, dimana tempat terjadi pecahnya selaput membran

ketuban. 5

Penelitian yang dilakukan di universitas Medan, ketebalan kolagen lapisan

35

chorioamnion secara signifikan lebih tipis pada pasien KPD dibandingkan dengan

tanpa KPD melalui pemeriksaan imunohistokimia dengan menghitung ketebalan

kolagen dalam satuan mikrometer. Hasil ini di dukung oleh penelitian lain yang

menyatakan ditemukan peningkatan MMP-9 pada lapisan chorioamnon yang tipis

tersebut, dimana terjadi degradasi oleh MMP-9 melalui menguraian triple helix

kolagen tipe IV, fibronectin dan proteoglikan12

Tanda – tanda yang menstimulasi aktivitas MMP belum dapat dipahami

sepenuhnya. Faktor eksternal, seperti infeksi memicu pola dini aktivitas MMP.

Wanita dengan KPD yang diikuti oleh infeksi mikroba di amnion memiliki

peningkatan progresif konsentrasi MMP-1, -8, -9 dan konsentrasi MMP-2 yang

lebih rendah di dalam cairan ketuban.Matrik Metaloproteinase -9 diketahui

diproduksi oleh banyak sel inflamasi seperti macrophage, polymorphonuclear

leukocytes, T-lymphocytes, dan B-lymphocytes. Peningkatan konstrentrasi MMP-9

di segmen bawah uterus selama persalinan diinduksi oleh TNF-α.TNF-α

meregulasi pro MMP-9 menjadi bentuk aktif MMP-9 yang berpartisipasi dalam

menghancurkan kolagen melalui jalur apoptosis. 5

2.10 Peran Tumor Necrosis Factor (TNF-α) pada KPD

Sitokin Inflamasi (IL-1, IL-6 dan TNF-α) telah ditemukan dalam

konsentrasi tinggi di cairan ketuban ibu hamil dengan ketuban pecah dini. Namun,

TNF-α adalah sitokin yang memiliki karakteristik paling berbeda dari sitokin lain,

dimana mempengaruhi family MMP selama kehamilan. TNF-α merupakan

anggota proinflammatori sitokin yang telah terbukti memicu ekspresi MMP di

36

berbagai jaringan, salah satunya dapat mengaktifkan pelepasan MMP-9 pada

selaput ketuban dan juga memicu apoptosis selaput ketuban. Aktivitas MMP-9

akan menyebabkan degradasi kolagen tipe IV pada selaput ketuban sehingga

menyebabkan ketuban pecah dini.8 TNF-α menginduksi apoptosis melalui aktivasi

TNF receptor I (TNFR1). Pada penelitian yang dilakukan oleh Stephe dkk, TNF-α

adalah satu-satunya sitokin yang dapat mengaktifkan MMP yakni MMP-9 dan

apoptosis pada selaput ketuban. Jadi, peningkatan TNF-α melalui Aktivasi MMP-

9 dan induksi apoptosis dapat menyebabkan Ketuban pecah dini.8,11

Beberapa laboratorium memisahkan antara jalur persalinan preterm dan

ketuban pecah dini. Ketuban pecah dini dikaitkan dengan aktivasi MMP dan

apoptosis selaput ketuban. Namun, infeksi dapat dikaitkan dengan persalinan

preterm maupun ketuban pecah dini melalui peningkatan konsentrasi sitokin

inflamasi (terleukin IL-1, IL-6, and TNF-α) pada cairan ketuban. Sitokin-sitokin

ini akan menginduksi produksi prostaglandin dari jaringan plasenta untuk

mengakibatkan kontraksi. Namun, muncul pertanyaanmengapa ibu hamil dapat

mengalami persalinan preterm sedangkan ibu hamil yang lain mengalami pecah

ketuban dini. Sitokin yang dapat meningkatkan aktivitas MMP, menurunkan

aktivasi TIMP dan menginduksi apoptosis adalah dikaitkan dengan KPD bukan

pada persalinan preterm. Konsentrasi TNF-α meningkat pada apoptosis selaput

ketuban telah dibuktikan. MMP dan proapoptosis meningkat pada KPD

dibandingkan pada persalinan preterm. Hal ini yang menunjukkan terdapat jalur

yang berbeda untuk menyebabkan KPD atau persalinan preterm.11

TNF-α memediasi signalnya melalui 2 reseptor yakni TNF receptor 1

(TNFR1) and TNF receptor 2

receptor–associated death domain

pertama, rekrutmen Fas

aktivasi caspase dan apoptosis. Ked

factor-2 (TRAF2) dan Receptor Interacting Protein

nuclear factor-kβ (Nf-k

inflamasi) melalui phosphorilasi dan memisahkan

Peristiwa ini yang mendukung terjadinya KPD bukan persalinan preterm.

Sedangkan TNFR2 secara

yang akan mengaktivasi

mengaktivasi MMP dan ap

menyebabkan persalinan preterm.

Signal TNF

Ketuban Pecah dini disebabkan terutama oleh infeksi pada traktus

TNF receptor 2 (TNFR2). Diawali, TNFR1 berikatan dengan TNF

associated death domain (TRADD), dilanjutkan ke tahap kedua, yakni

Fas-associated death domain (FADD) akan mengakibatkan

aktivasi caspase dan apoptosis. Kedua, rekrutmen TNF receptor–

Receptor Interacting Protein(RIP) menyebabkan aktivasi

kβ) yang akan memicu inflamasi (induksi MMP

ui phosphorilasi dan memisahkan Nf-kβ dari komp


Sedangkan TNFR2 secara 11

dimana merupakan proinflamatori dan antiapoptosis,

yang akan mengaktivasi Nf-kβ, sitokin dan produksi prostaglandin, namun tidak

mengaktivasi MMP dan apoptosis untuk menyebabkan kontraksi dan akhirnya

menyebabkan persalinan preterm. 11

Gambar 2.6.

Signal TNF-α pada lapisan amnion korion.11


37

(TNFR2). Diawali, TNFR1 berikatan dengan TNF

dilanjutkan ke tahap kedua, yakni

akan mengakibatkan

–associated

(RIP) menyebabkan aktivasi

) yang akan memicu inflamasi (induksi MMP-9, sitokin

dari kompleknya.


dimana merupakan proinflamatori dan antiapoptosis,

, sitokin dan produksi prostaglandin, namun tidak

optosis untuk menyebabkan kontraksi dan akhirnya


genitalis, dapat berupa infeksi bakteri

intraselular. Infeksi traktus genitalis dapat menyebabkan terjadinya apoptosis sel

amnion pada selaput ketuban yaitu bakteri (ekstraselular) dan infeksi bakteri

obligat intraselular melalui jaur mitokondria. Kuman

tersebut merupakan infeksi dengan kemampuan merusak mitokondria Di antara

kuman-kuman tersebut yang paling penting adalah Chlamydia trachomatis.

Tingginya kasus infeksi intraseluler asimptomatis diantara ibu hamil atau wanita

usia reproduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan


untuk kasus-kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Terapi antibiotika

yang diberikan untuk bakteri obligat

intraselular yang potensial yaitu: Chlamydia trachomatis, di mana angka

prevalensi pada kehamilan bervariasi antara 2

genitalis, dapat berupa infeksi bakteri (ekstraselular) atau bakteri obligat



obligat intraselular melalui jaur mitokondria. Kuman-kuman obligat intraselular


kuman tersebut yang paling penting adalah Chlamydia trachomatis.


roduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan


kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Terapi antibiotika

yang diberikan untuk bakteri obligat intraselular. Salah satu bakteri obligat


prevalensi pada kehamilan bervariasi antara 2–35%.12

38

(ekstraselular) atau bakteri obligat



obligat intraselular


kuman tersebut yang paling penting adalah Chlamydia trachomatis.


roduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan


kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Terapi antibiotika

intraselular. Salah satu bakteri obligat


39

Gambar 2.7 Dua jalur utama apoptosis pada ketuban pecah dini

11

Terdapat dua jalur apoptosis utama yang berperan terjadinya ketuban

pecah dini yang diinisiasi oleh infeksi agen genotoksik, dan faktor yang tidak

diketahui. yakni:11

1. Jalur TNF reseptor (TNFR1) dan Fas, Jalur sinyal ekstrinsik yang memicu

apoptosis melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai oleh

reseptor. Ketika terjadi Ikatan ligan Fas dengan reseptor Fas, terjadi

perubahan bentuk pada domain sitotoksik (death domain) dari reseptor

FAS. Perubahan domain dari death domain ini membuat ikatan tersebut

dikenali oleh protein adaptor yaitu FADD (Fasassociated death domain)

sedangkan pengikatan ligan TNF dengan reseptor TNF akan

mengakibatkan pengikatan protein adapter TRADD dan rekrutmen FADD

dan RIP. FADD kemudian bergabung dengan procaspase-8 melalui

dimerisasi domain death effector. Pada titik ini, terbentuk death-inducing

signaling complex (DISC), mengakibatkan aktivasi autokatalitik

procaspase-8 dan setelah caspase-8 teraktivasi, caspase-8 kemudian

mengaktifkan caspase-3 yang berakhir dengan proses apoptosis

2. Jalur p53-dimediasi diprakarsai oleh fragmentasi DNA merupakan jalur

intrinsik. Kerusakan DNA meningkat transaktivator p53 protein dalam sel.

Protein supresor tumor p53 memegang peranan penting dalam hal regulasi

protein famili Bcl-2. Protein 53 merupakan faktor transkripsi spesifik

40

yang dapat diaktifkan oleh berbagai macam rangsangan stres seluler.

Protein 53 secara langsung menginduksi transkripsi protein proapoptosis,

Bax. Efek induksi bax oleh p53 ini dapat menghambat efek antiapoptosis

dari Bcl-2. Aktivasi dari protein Bax akibat peningkatan permeabilitas

membran mitokondria tanpa menyebabkan kerusakan membran itu sendiri

sehingga melepaskan sitokrom c keluar ke sitoplasma. Sitokrom c akan

melalui caspase dependent pathway, mengativasi caspase 3 dan

menyebakan apoptosis.11 , 23

Mekanisme kerja lain protein Bax pada mitokondria adalah dengan

mempengaruhi kadar Ca2+

, dimana Bax akan berkolaborasi dengan Bax

lain membentuk channel formation (suatu kanal). Kanal ini menjadi

tempat masuknya ion Ca2+. Ketika ion ini masuk maka keluarlah sitokrom

c dari mitokondria ke sitolasma. Sitokrom c yang berada di sitoplasma

akan diikat oleh Apaf-1 (apoptosis activating faktor), protein yang

berbatasan/ dikelilingi oleh Bcl-2 di permukaan luar mitokondria. Apaf-1

akan diikat dan membentuk CARD domain dan membentuk apoptosome

(suatu holoenzim, gabungan beberapa protein).Kompleks ini adalah suatu

protease yang bertugas memotong/degradasi protein lain. Apoptosome

akan mengaktifkan procaspase 9 menjadi caspase 9 (caspase awal yang

diaktifkan oleh release sitokrom c). Jalur ekstrinsik dan intrinsik akan

bertemu di satu titik terminal yang sama, dimulai dengan pengaktifan

caspase 3 disebut sebagai caspase eksekutor, yang berperan central dalam

apopotosis, menentukan sel akan mengalami apoptosis atau tidak. caspase

41

inisiator meliputi caspase 8 dan caspase 9 akan mengaktifkan procaspase 3

menjadi caspase 3. Caspase 3 yang jumlahnya berlimpah ini akan

memotong sitoskeleton (kerangka sel), pembentukan apoptotic body,

fagositosisdan di akhiri dengan apoptosis sel amnion. 11, 26

2.11 Interrelasi Aktivasi MMP-9 dan TNF-αApoptosis dan pada KPD

Perubahan morfologi pada daerah supraservikal yang telah dijelaskan

sebelumnya sangat berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP dan apoptosis.

Saat teraktivasi, MMP mampu mendegradasi berbagai komponen ECM. Matrik

metalloprotein yang larut, khususnya MMP2 dan MMP9, merupakan modulator

utama pada integritas selaput ketuban selama kehamilan dan juga

bertanggungjawab pada proses pecahnya selaput ketuban dalam proses

persalinan.27

Membrane type 1

sebagai enzim laten 63kDa yang tidak aktif, kemudian dibawa ke membran sel dimana

dilakukan pemotongan menjadi bentuk aktif 57 kDa. MMP

sebagai proenzim 72 kDa, dan belum d

pembelahan proteolitik. Aktivasi MMP

melibatkan MT1-MMP dan TIMP2. Kompleks proMMP

terminal dari kedua protein, meninggalkan inhibitor N

untuk mengikat MTI-MMP pada permukaan sel. ProMMP

di permukaan sel, yang bebas dari TIMP. Namun bila TIMP

MMP, kompleks ini dapat bertindak sebagai reseptor untuk proMMP

meningkat pada masa kehamilan sampai aterm namun, meningkat 8 kali pada daerah

ruptur membran . 27

Gambar 2.8 Aktivasi MMP dan apoptosis.

11

Membrane type 1 MMP (MT1-MMP, juga dikenal sebagai MMP-14) disintesis


dilakukan pemotongan menjadi bentuk aktif 57 kDa. MMP-2 laten (proMMP-

sebagai proenzim 72 kDa, dan belum dapat diaktivasi menjadi bentuk aktif 68 kDa oleh

pembelahan proteolitik. Aktivasi MMP-2 tersebut dimediasi oleh sel permukaan

MMP dan TIMP2. Kompleks proMMP-2/TIMP-2 terbentuk melalui C

terminal dari kedua protein, meninggalkan inhibitor N-terminal TIMP-2 secara bebas

MMP pada permukaan sel. ProMMP-2 diaktifkan oleh MT1

di permukaan sel, yang bebas dari TIMP. Namun bila TIMP-2 sudah menghambat MT1

MMP, kompleks ini dapat bertindak sebagai reseptor untuk proMMP-2. MMP


42

14) disintesis


-2) disekresi

apat diaktivasi menjadi bentuk aktif 68 kDa oleh

2 tersebut dimediasi oleh sel permukaan

2 terbentuk melalui C-

2 secara bebas

2 diaktifkan oleh MT1-MMP

2 sudah menghambat MT1-

2. MMP -2 tidak


43

Faktor yang terkait dengan KPD dapat meningkatkan ekspresi MT1-MMP,

MMP-2, dan MMP-3 dari fetal membran dan menginduksi ekspresi MMP-9.

Faktor etiologi yang tidak diketahui, infeksi atau agen genotoxic akan

menyebabkan peningkatan MT1-MMP dan rendahnya tingkat TIMP 2. MT1-

MMP dan TIMP2 merupakan mediator utama dari aktivitas MMP2, dari pro-

MMP2 menjadi bentuk aktif sedangkan rendahnya konsentrasi TIMP2 akan

menyebabkan berkurangnya inhibisi pada enzim yang teraktivasi.MMP2 aktif dan

3, bersama dengan berbagai protease lainnya akan mengaktifkan MMP-9.

Beberapa bukti menunjukkan dari sebuah tinjauan literatur dan analisis

imunohistokimia laboratorium bahwa gelatinase (MMP-2 dan MMP-9) secara

khusus mendegradasi kolagen tipe IV pada basal membran. Degradasi membran

basal adalah penting untuk melemahnya ECM, yang akhirnya mengarah pada

ruptur membran. 11,27

Faktor aktivasi MMP-9 juga dapat mengaktifkan jalur apoptosis dimediasi

oleh p53 dan TNF.TNF-α mengaktifkan MMP-9 dan juga memicu apoptosis

selaput ketuban. Dua jalur apotosis yang diperatarai oleh TNF-α jalur ekstrinsik

melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai oleh reseptor. dan jalur

intrinsik oleh p53. Peningkatan p53 menyebabkan peningkatan ekspresi MMP-2

yang kemudian akan mengaktifkan MMP-9. Protein 53 memicu apoptosis dengan

mengatur ekspresi Bcl famili,yaitu, Bcl-2 (antiapoptotic) dan bax (pro-apoptosis).

Protein 53 menurunkan regulasi Bcl-2 dan menginduksi ekspresi dari bax, yang

mengarah pada aktivasi caspase yang akhirnya mengakibatkan apoptosis.. 11,27

44

Semua MMPs ini aktif akan menimbulkan keadaan proteolitik sehingga

selaput ketuban akan rentan mengalami degradasi ECM dan diikuti pecahnya

membran.11,27

Hal ini mendukung bahwa aktivasi MMP dan apoptosis pada selaput

ketuban berhubungan dengan ketuban pecah dini. 11,27

.

BAB III

RINGKASAN

Ketuban pecah dini merupakan masalah penting dalam obstetri yang dapat

menimbulkan morbiditas dan mortalitas pada maternal maupun perinatal yang

signifikan. Penyebab selaput ketuban pecah sebelum adanya kekuatan kontraksi

berkaitan dengan ditemukan adanya defek yang bersifat fokal yang disebut

sebagai “Paracervical weak zone”. Pada daerah ini terjadipeningkatan ekspresi

MMP-9 melalui degdarasi ECMdan peningkatan sitokin lokal oleh Tumor

Necrosis Factor (TNF-α) melalui apoptosis. Aktivasi MMP dan TNF – α telah

45

menunjukkan kerja yang bersifat sinergis atau saling mempengaruhi untuk

melemahkan selaput ketuban dan akhirnya menyebabkan pecah ketuban.10

Saat teraktivasi, MMP-9 mampu mendegradasi ECM, merupakan

modulator utama pada integritas selaput ketuban selama kehamilan.10

MMP-9 juga

dapat menginduksi terjadinya apoptosis melalui TNF-α. TNF-α adalah satu-

satunya sitokin inflamatori yang dapat mengativasi MMP yakni MMP-9 sehingga

menyebabkan peningkatan degradasi ECM khususnya kolagen tipe IV. TNF-α

menginduksiapoptosis pada selaput ketuban melalui dua jalur apoptosis utama

dimana di inisiaisi oleh infeksi atau faktor yang tidak diketahui yakni jalur sinyal

ekstrinsik yang melibatkan interaksi transmembran yang diperantarai oleh

reseptor dan melalui jalur intrinsik yang diperantarai oleh p53. Jalur apoptosis ini

juga dapat menginduksi MMP-9.

DAFTAR PUSTAKA

1. Getahun D, Stricland D, Ananth C, Fasseth M, Kirby S, Jacobsen S.

Recurrent Of Preterm Rupture Of Membranes In Relation To Interval

Between Pregnancies. American Journal of Obstetrics And Gynaecology,

United State of America. 2010; 220 : 570.e1-6

2. Suwiyoga IK, & Budayasa AA. Peran faktor resiko ketuban pecah dini

terhadap insidens sepsis neonatorum dini pada kehamilan aterm. Cermin

Dunia Kedokteran. 2006; 151 : 14-17

3. Soewarto S. Ketuban Pecah Dini, Ilmu Kebidanan, Edisi Keempat, PT

Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 2010 Jakarta; 677 - 682.

46

4. Cunningham, FG. Preterm Birth. Obstetri Williams 23rd. The McGraw-

Hill Company, New York. (2010); 804-831

5. Junnan G, Cong H, Siwen J. Roles and Regulation of the Matrix

Metalloproteinase System in Parturition. Molecular Reproduction &

Development. 2016 ; 83 : 276-86

6. Rangaswamy N, Mercer BM, Kumar D, Moore JJ, Mansour JM, Redline

R, Moore RM. Weakening and Rupture of Human Fetal Membranes-

Biochemistry and Biomechanics. INTECH Open Access Publisher. 2012

7. Menon R, & Fortunato SJ. The role of matrix degrading enzymes and

apoptosis in repture of membranes. Journal of the Society for Gynecologic

Investigation. 2004 ; 11 (7) : 427-437.

8. Wibowo AP, Sulistyowati S, Supriyadi HP. Difference of Serum MMP-9

and TNF –α Level in Preterm and Term Premature Rupture of Membrane.

University of Sebelas Maret Obstet Ginekol. 2015 Jan ; 3 (1)

9. Chai M, Walker SP, Riley C, Rice GE, Permezel MLappas M.Effect of

Supracervical Apposition and Spontaneous Labour on Apoptosis and

Matrix Metalloproteinases in Human Fetal Membranes. BioMed Research

International. 2013; 10

10. Tency I, Verstraelen H, Kroes I, Holtappels G, Verhasselt B, Vaneechoutte

M. Imbalances between matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue

inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) in maternal serum during preterm

labor. 2012.

47

11. Menon R, & Fortunato SJ. Role of Tumor necrosis factor – α in the

premature rupture of membrane and preterm labor pathway. AM J Obstet

Gynecol. 2002 ; 1987: 1159 – 62

12. Johny M. Association between the thickness of the collagen in the

amniotic membrane with the incidence of premature rupture of

membranes. Int J of Reproduction, Contracept Obstet Gynecol. February

2016 ; 5 (2) ; 296-299

13. Prabantoro BT, Prabowo P, Mertaniasih M, Rantam FA. The Role of

Endonuclease-G for Amniotic Cell Apoptosis Biomarker Determination in

Pregnancies with Premature Rupture of the Membrane. 2011 Jan; 13 (1)

14. Goldenberg RL, Culhane F, Romero R. Preterm Birth : Epidemiology And

Causes Of Preterm Birth. Lancet United State of America. 2008; 371: 75 -

84

15. Jerome FS. Ekstracellular Matrix Dynamics and Fetal membrane Rupture.

Reproductive Sciences. 2013; 20 (2) : 140-153

16. Bryant GD. The Extracellular Matrix of the Human Fetal Membranes :

Structure and Function. Departement of Anatomy and Reproductive

Biology, and The Pacific Biomedical Research Center, Univercity oh

Hawai.1998; 19: 1-11

17. Brian R H, Michael H, Simona S, Phyllis L, and Jerome FS. Matrix

biology and preterm birth. Preterm Birth: Mechanisms, Mediators,

Prediction, Prevention and Intervension. 2007; 70-93

48

18. Parry S & Strauss JF. Premature rupture of the fetal membranes. New

England Journal of Medicine. 2006; 338 (10) : 663-670.

19. Creasy, R. K., Resnik, R. Maternal Fetal Medicine, Principle and Practice

Sixth Edition. 2009; 521-543

20. Challis JR. Undernutrition, Preterm Birth, And The Prostaglandin

Pathway, Preterm Birth : Mechanisms, Mediators, Prediction, Prevention,

And Intervention, Informa Health Care, United Kingdom. 2015; 51-55.

21. Samuel P, Jerome F. Premature of The Fetal Membrane Mechanism of

Disease. The New England Journal of Medicine. 2006; 338 :10.

22. McLaren J, Malak TM, Bell SC. Structural Characteristics of Term Human

Fetal Membranes Prior to Labour: Identification of an Area of Altered

Morphology Overlying the Cervix. Human Reproduction. 1999; 14(1) :

237–241

23. Kataoka S, Furuta I, Yamada H, et al. Increased Apoptosis of Human Fetal

Membranes in Rupture of the Membranes and Chorioamnionitis. Placenta

2002; 23 : 224–231

24. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix

metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006; 69 (3) : 562–73.

25. Strauss JF. Extracellular Matrix Dynamics and Fetal Membrane Rupture.

Reproductive Sciences. 2003; 20 (2) : 140-153

26. Kumar D, Fung W, Moore RM, Pandey V. Proinflamatory Cytokines

Found in Amniotic FluidInduce Collagen Remodelling, Apoptosis and

49

Biophysical Weakening of Culture Human Fetal Membrane. Biology of

Reproduction. 2006; 74 : 29-3

27. Reti NG, Lappas M, Riley C, Wlodek ME, Permezel M, Walker S, & Rice

GE. Why do membranes rupture at term? Evidence of increased cellular

apoptosis in the supracervical fetal membranes. American journal of

obstetrics and gynecology. 2007;196(5) : 484-e1

28. Zoe LV,Murray DM,Anna PP.Regulation of MT1-MMP/MMP-2/TIMP-2

axis in human placenta. October 2015; 8 : 193-200

peran mmp-9 dan tnf-a

Documents