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PenicillinePenicilline
AmpicillinAmpicillin
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Die Geschichte von Die Geschichte von ββ--LaLacctamtam--AntibiotikaAntibiotika II
A. Entdeckung von Penicillin (Fleming, 1928) Es wurde 1928 von
Fleming durch Zufall entdeckt. Bei der Anzucht von Penicillium
notatum wurden benachbarte Bakterien (Staphylokokken) im
Wachstum gehemmt.
Der Metabolit ist unstabil und nicht toxisch. Penicillin wirkte
gegen verschiedene Krankheiten (wie Gonorrhö, bestimmte Formen
der Meningitis und Septikämie - Blutvergiftung).
B. Isolierung von Penicillin (Florey und Chain, Oxford, 1941),
klinische Anwendung (gegen Infektionskrankheiten beim
Menschen)
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Die Geschichte von Die Geschichte von ββ--LaktamLaktam--AntibiotikaAntibiotika IIII
C. Herstellung von Penicillin (1941 durch
Fermentation) Nährmedium für den Pilz: gewöhnlicher
Mais, in Wasser eingeweicht (“corn steep liquor”)
Der ergiebigste Stamm für Fermentation: Penicilliumchrysogenum
Sterblichkeitsrate an Infektionskrankheiten lag
1910 bei 35 Prozent. Sie sank bis 1990 auf vier
Prozent.
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Die Geschichte von Die Geschichte von ββ--LaktamLaktam--AntibiotikaAntibiotika IIIIII
D. 1945 erhalten Fleming, Chain und Florey für ihre
Arbeiten den Nobelpreis für Medizin
E. Herstellung von 6-Aminopenicillansäure
(Batchelor, 1959): semisynthetische Penicilline
F. Isolierung von C-Cephalosporin aus
Cephalosporium acremonium (Newton und
Abraham)
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Die Geschichte von Die Geschichte von ββ--LaktamLaktam--AntibiotikaAntibiotika IVIV
G. Synthese von 7-Aminocephalosporansäure
(Morin, 1962): semisynthetische Cephalosporine
H. Isolierung von Clavulansäure (Howarth, 1976)
I. Isolierung von Monobactamen (Imada, 1981)
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Die Die NomenklaturNomenklatur und und EinteilungEinteilung von von ββ--LaLacctamtam--AntibiotikaAntibiotika ((GrundgerGrundgerüüsteste I)
Grundgerüst Allgemeine Formel für die Gruppe Name der Gruppe
(ein Vertreter)
NHO
β-Lactam
N
RCONH
O
R
R
Monobactame
(z.B. Aztreonam)
NO
S1
234
567
Penam
N
RCONH
O
S CH3
CH3
COOH
Penicilline
(z.B. Penicillin G)
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Die Die NomenklaturNomenklatur und und EinteilungEinteilung von von ββ--LaLacctamtam--AntibiotikaAntibiotika ((GrundgerGrundgerüüsteste II)
Grundgerüst Allgemeine Formel für die Gruppe Name der Gruppe
(ein Vertreter)
NO
S CH3
CH3
COOH
O O
Penicillin-4,4-oxide
(z.B. Sulbactam)
NO
O
Oxapenam (Clavam)
NO
O
COOH
R
(z.B. Clavulansäure)
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Die Die NomenklaturNomenklatur und und EinteilungEinteilung von von ββ--LaLacctamtam--AntibiotikaAntibiotika ((GrundgerGrundgerüüsteste III)
Grundgerüst Allgemeine Formel
für die Gruppe
Name der Gruppe
(ein Vertreter)
NO
Carbapenem N
H3C
O
OH
S
COOH
RThienamycine
(z.B. Imipenem)
N
S
O
1 2345
678
Cefem
N
S
COOH
R
RCONH
O
Cefalosporine
(z.B. Cefalexin)
N
O
O
1 2345
678
Oxacefem
N
O
COOH
R
RCONH
O
OCH3
Oxacefalosporine
(z.B. Latamoxef)
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PhysikalischePhysikalische und und chemischechemische EigenschaftenEigenschaften
von von PenicillinderivatePenicillinderivaten In I
Sie sind farblose oder gelbe Feststoffe. Penicilline sind mit
Ausnahme von Amoxicillin und Ampicillin als freie Säuren
nicht, als Kalium- und Natriumsalze dagegen gut
wasserlöslich.
Chemische Eigenschaften von Penicillinderivate
Die Carboxylfunktion der Penicilline hat eine
Säurekonstante (pKs): 2,6 - 2,8, die Aminofunktion der
Seitenkette der amphoteren Penicilline (Ampicillin,
Amoxicillin) hat einen pKs von 7,0 - 7,4.
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SterochemieSterochemie von von PenicillinPenicillin--GG
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ChemischeChemische EigenschaftenEigenschaften von von PenicillinderivatePenicillinderivaten IIn II
Stabilität (Zerstzetzungsreaktionen)
I Die Reaktionen mit Basen oder Nukleophilen oder mit β-
Laktamase Enzymen ergeben unwirksame Penicillosäure
(Ringöffnung).
II. Die Säureeinwirkung/Hg2+ führt zu Penaldinsäure.
III. Die Säureeinwirkung kann zu Penicillensäure oderoder zu
Penillsäure führen (Umlagerung). Dieser Weg hat eine
medizinische Bedeutung (Zersetzung im Magen zu Oxazolonderivat).
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II--II. II. Die Die ReaktionReaktion mitmit BasenBasen oderoder EnzymenEnzymen
Penillosäure
-CO2∆
-CO2 ∆
Penilloaldehyd
Penaldinsäure
R CH2 CONH CH2 CHO
[R CH2 CONH CH CHO]
COOH
+
D-Penicillamin
Penicillosäure
COOH
C
C
H NH2
CH3
SHH3C
H+/Hg2+
o. PenicillinaseOH-
**
7
6 54 3
21R CH2 C NH
O
N
S
COOH
H H
OH
R CH2 C NH
O
N
COOH
S CH3
CH3
COOH
H H
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III. III. Die Die SSääureeinwirkungureeinwirkung
N
S
HOOC O
NC
R
O
H
_
NH
SH
HOOC O
N
CO R
67
N
S
C
N
R
COOH
HOOC
6
7
PenillsPenillsääureure
pH=0pH=0--22pH=2pH=2--77
PeniPenicillencillenssääureure
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ChemischeChemische EigenschaftenEigenschaften von von PenicillinderivatePenicillinderivate IIIIII
Stabilität von Salzen (Zersetzungsreaktionen)
Die Natrium und Kalium Salze in wässriger Lösung sind
nicht stabil (pH=6-8). Die Tockensubstanz-Präparate der
Na- und Kaliumsalze sind stabil.
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WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus und und WirkungstypWirkungstyp
Wirkungsmechanismus von β-Laktame
Sie hemmen die Peptidoglykansynthese (Sie blockieren die
Transpeptidase Enzym aufgrund struktureller Ähnlichkeit,
irreversible Hemmung, sie binden kovalent an das aktive
Zentrum). Überdies wird die Funktion des Enzym
Carboxypeptidase auch blockiert.
Wirkungstyp Sie sind bakterizid. Abgetötet werden
jedoch nur die proliferierende Keime, da nur bei diesen
die Mureinsynthese stattfindet.
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EinteilungEinteilung von von PenicillinePenicilline
I Natürliche Penicilline
II Halbsynthetische Penicilline
I Sie werden durch Fermentation hergestellt. (Sie wurden
mit Buchstaben oder mit römischen Zahlen bezeichnet.)
Die Struktur des Penicillins hängt von dem Gehalt der
Nährlösung (Benzylpenicillin beim Phenylessigsäure.)
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Natürliche Penicilline I
R CH2 C OH
O
R CH2 C NH
O
N
S
O
CH3
CH3
C OH
O
Fermentierung
R =(PENICILLIN G)
R =(PENICILLIN V)
O
Benzylpenicillin (Penicillin-G), Phenoxymethylpenicillin
(Penicillin-V) sind nur bedeutende Antibiotika. Die Struktur
(Acyl-Gruppe) kann nicht nach Belieben variiert werden.
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GrundbegriffeGrundbegriffe derder NomenklaturNomenklatur I I
Internationale Freinamen (INN – International Non-
Proprietary Names)
Die Internationale Freinamen werden von der WHO
vorgeschlagen. Sie stellen einfache Nennungen für den
betreffenden Wirkstoff dar und orientieren sich an
dessen chemischem Aufbau und/oder an der
Wirkungsweise. Der Sinn des Internationalen Freinamens
liegt in der Vereinfachung der komplizierten chemischen
Nomenklatur.
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GrundbegriffeGrundbegriffe derder NomenklaturNomenklatur IIII
Handelsnamen (HN)
Sie sind die von einem Unternehmen zur Kennzeichnung
des Unternehmens selbst benutzten Namen.
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Natürliche Penicilline II
Penicillin-G (Penicillin G Jenapharm)
Die Nachteile: Säureempfindlichkeit, darum hoheResorptionverluste bei oraler Gabe.
Inaktivierung durch Penicillinasen und Unwirksamkeitgegen die meisten gramnegativen Keime.Antibakterielles Spektrum: Es ist noch immer einwichtiges Antibiotikum gegen grampositive Kokken(Streptokokken, Pneumokokken; gegen gramnegativeKokken (Gonokokken, Meningokokken); gegenSpirocheten. (Die meisten Staphylokokken sind resistentgegen Penicillin G).
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Natürliche Penicilline III
Penicillin-G II
Kinetik: es wird bei oraler Gabe zerstört. Es muss injiziert
werden. Es verteilt sich schlecht in Stützgewebe
(Kochen, Gelenken), auch die Liquorgängigkeit ist
gering. Plasmaproteinbindung: 50%. Die Ausscheidung
ist rasch. (Die Halbwertzeit beträgt 30-60 Minuten).
Penicillin-V (Isocillin) hat eine erhöhte Säurestabilität
und ähnliches Wirkungsspektrum. Die erhöhte
Säurestabilität beruht auf der verminderten Nukleophilie
des Carbonylsauerstoffs.
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Depot Depot PenicillinePenicilline
Sie sind die Salze von Penicillin-G und einer organischen Base
INN HN
Procain-Benzyl-penicillin BipensarJenacillin
Clemizol-Benzyl-penicillin Clemizol-Penicillin i.m. forte Grünenthal
Benzathin-Benzylpenicillin Tardocillin
Pendysin
Wegen ihrer schlechter Wasserlöslichkeit werden diese Stoffe nur
langsam aus der Muskulatur resorbiert. (Bei Tardocillin gibt eine
ausreichende Blutspiegel über 8-24 Stunden).
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SemisynthetischeSemisynthetische PenicillinePenicilline: : ausaus 66--APS IAPS I
CH2 C NH
O
N
S
O C OH
O
Penicillin -Acylase
+ H2OpH: 7,5
CH2 C OH
O
N
S
O C OH
O
H2N+
66--AminopenicillansAminopenicillansääureure (6(6--APS)APS)
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SemisynthetischeSemisynthetische PenicillinePenicilline IIII
Industrielle Synthese der 6-Aminopenicillansäure: ab
1960.
Synthese von semisynthetischen Penicillinen aus 6-
Aminopenicillansäure.
Die Methode: Acylierung von 6-APS.
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MethycillinMethycillin ((nichtnicht mehrmehr imim HandelHandel!!))
CONH
N
S
O
CH3
CH3
C OH
O
R
H H
OCH3
OCH3
RR INN
Methicillin
Methicillin-resistente Stapyhlococcus aureus-Stämmemme (MRSA) sind
häufig auch gegen weitere Antibiotika umempfindlich. Sostellen sie ernstes therapeutisches Problem dar.
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Penicillinase-stabile Penicilline (Isoxalyl-Penicilline) I
R2
R1 NO CH3
NH
NO
O
S
OH
O
INNINN HNHN
OxacillinOxacillin ((StapenorStapenor)) RR11=R=R22=H=H
DicloxacillinDicloxacillin ((DichlorstapenorDichlorstapenor)) RR11=R=R22=Cl=Cl
FlucoxacillinFlucoxacillin ((StaphylexStaphylex)) RR11=Cl, R=Cl, R22=F =F
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Penicillinase-stabile Penicilline (Isoxalyl-Penicilline) III
Allgemeine Charakterisierung I
Struktur –Aktivität: β-Lactamring wird durch die
Substituente (Aryl-isoxazolyl) geschirmt. Darum ist es
nicht zugänglich für die β-Lactamase.
Applikationsart: orale Abgabe, sie haben Säurestabilität.
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Penicillinase-stabile Penicilline (Isoxalyl-Penicilline) IIIII
Allgemeine Charakterisierung II
Das Wirkungsspektrum: nur Staphylokokken und
Streptokokken (sie können nicht die gramnegative
Membran durchgehen), aber sie können die
Penicillinase-Bildung bei Bakterien induzieren, darum
werden sie mit einem β-Lactamase Inhibitor bevorzugt.
Kinetik: Plasmaproteinbindung bei Oxacillin: 93%
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AcylaminopenicillineAcylaminopenicilline oderoder UreidopenicillineUreidopenicilline II
CONH
N
S
O
CH3
CH3
C OH
O
R
H H
NN
O N
CH
OH
H
H
N
N
CH
O
N
O
O
C2H5
R INN HN
Azlocillin Securopen
Piperacillin Pipril
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AcylaminopenicillineAcylaminopenicilline oderoder UreidopenicillineUreidopenicillineIIII
CONH
N
S
O
CH3
CH3
C OH
O
R
H H
H
NN
O N
CH
OSO2H3C
R INN HN
Mezlocillin Baypen
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AcylaminopenicillineAcylaminopenicilline oderoder UreidopenicillineUreidopenicillineIIIIII
Allgemeine Charakterisierung:
Struktur: Die α-Aminobenzylgruppe von Aminopenicillinen
wurde acyliert.
Wirkungsspektrum: wurde gegen die gramnegative
Bakterien (Pseudomonas, Proteus) erweitert.
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AcylaminopenicillineAcylaminopenicilline oderoder UreidopenicillineUreidopenicillineIVIV
Applikationsart : parenterale Abgabe, sie besitzen keine
Säurestabilität. Sie werden durch die β-Lactamasen
produzierende grampositive Bakterien zerstört.
Mezlocillin hat eine bessere Wirkung gegen
Enterokokken als Breitspektrum-Cephalosporine.
Heute wird nur Piperacillin in Kombination verwendet.
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AminopenicillineAminopenicilline I I (Breitspektrum-Penicilline)
HN
N
S
O C OH
O
CR
O
CH
NH2
CH
NH2
HO
RR INN HN
Ampicillin JenampinBinotal
Amoxicillin AmoxipenClamoxyl
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AminopenicillineAminopenicilline IIII
Allgemeine CharakterisierungStruktur Die α-Aminobenzylgruppe (polare Gruppe) wurde
eingeführt.Wirkungsspektrum: Diese Gruppe gehört zu den
Penicillinen mit erweitertem Spektrum. (gegen zahlreichegramnegative Bakterien wie Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus mirablis)
Sie haben geringere Aktivität gegen die grampositivenKeime als Penicillin G.
Resistente Bakterien gegen Ampicillin: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter und Proteus vulgaris.
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AminopenicillineAminopenicilline IIIIII
Applikationsart: orale Abgabe, sie besitzen eine
Säurestabilität.
Indikationen: bei Infektionen der Atem-, Harn- und
Gallenwege, Otitis media, Gonorrhö.
Kinetik: Plasmaproteinbindung bei Oxacillin: 93%, bei
Ampicillin nur 18%, Halbwertzeit 1 Stunde. Amoxicillin
enthält eine extra phenolische OH-Gruppe (bessere
pharmakokinetische Eigenschaften, bessere
Resorptionsquote: 70-80%).
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Penicillin EstersPenicillin Esters
Sie zeigen keine in vitro Aktivität, aber sie werden durch
die Esterase Enzyme in vivo hydrolisiert zu aktivem
Penicillin. (Prodrug) Die Hydrolyse der doppelten Ester
ist langsamer. (8-10 Stunden lang dauerhafte
Plasmaspiegel).
Esters von Ampicillin: Wegen der bessere Resorption
werden spezielle Ester synthetisiert. Bacampicillin(Ambacamp), Ethoxycarbonyloxy-ethylester von
Ampicillin) wird nahezu vollständig resorbiert und im
Organismus wird rasch zu Ampicillin hydrolisiert.
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Nebenwirkungen
Penicilline= die am wenigsten toxischen Medikamente.
Ampicillin kann die Darmflora beschädigen. Kommen nurAllergien vor, bei mehrmaliger Anwendung, oft beilokaler Applikation.
Chemischer Grund: Der β-Lactamring wird durchkörpereinigen Proteine geöffnet (ε-Aminogruppen von Lysin) und Penicillosäuren bilden sich (Vollantigene). Allergie war öfter, wenn die Medikamente nicht so wohlpurifiziert waren (öfter mit Penicillin G und Ampicillin).
In Ampicillin gibt es einige Zerstzungsprodukte (Polymere), die für die Allergie verantwortlich sind.
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Resistenz Mechanismen I
1. Bildung von β-Lactamasen und Acylasen
2. Unempfindliche Penicillin-Bindeproteinen
3. Membranveränderungen
1. Die β-Lactamasen sind Enzyme, die durch die Spaltung
des β-Lactamringes die antibakterielle Wirkung
aufheben. Die Einteilung nach der Wirkungsspektrum
und nach Lokalisation der Erbinformation (Penicillinase
und Cephalosporinase). Die Acylase Enzyme
hydrolysieren die Acylseitenketten.
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Resistenz Mechanismen II
2. Es liegt eine so-genannte Methycillin-Resistenz vor. Hier
haben die Staphylokokkenstämmen unempfindliche
Penicillin-Bindeproteinen. Diese Stämme sind häufig
auch gegen weitere Antibiotika unempfindlich
(Aminoglykoside, Tetracycline, Erythromycin, usw.).
MRSA stellen ein grossen therapeutisches Problem dar.
(Bei dem Intensivstationen erfolgt ihre Weiterverbreitung
durch die Pflegepersonal.)