pengamatan kadar fenitoin dalam iserum pada beberapa...

S K R I P S 1

VIVERE AIMGGRIMULJA

Pengamatan Kadar Fenitoin Dalam iSerum Pada Beberapa Penderita Epilepsi Tipe Grand Mal Dengan Terapi Kombinasi Fenitoin-Fenobarbital

FAKULTAS FA RM A SI U NIVERSITAS AIRLANGGA

1988

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

SKRIPSI Pengamatan Kadar Fenitoin ... Vivere Anggrimulja

PENGAMATAN KADAR FENITOIN DALAM SERUM

PADA BEBERAPA PENDERITA EPILEPSI TIPE GRAND MAL

DENGAN TERAPI KOMBINASI FENITOIN - FENOBARBITAL

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT MENCAPAI

GELAR SARJANA FARMASI PADA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS AIRLANGGA

1988

oleh :

VIVERE ANGGRIMULJA

058310583

Disetujui oleh Pembimbing

Dr a. Ny. SIT I SJ AM SI AH H.

Dr. MARGONO IMAM SYAHRIR Dr. BAMBANG SUBAGJO



KATA PENGANTAH

P u ji dan syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang

Maha Esa berkat rahmat-Nya yang te lah dilimpahkan kepada

kami sehingga dapat menyusun dan menyelesaikan skrips i

in i guna memenuhi persyaratan untuk mencapai ge la r sar ja -

na farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

Bagi kami skrips i in i merupakan pengalaman b e la ja r

dalam merencanakan, mengerjakan serta menyusun karya i l -

miah, sehingga banyak seka li memerlukan -bantuan dari p i -

hak yang leb ih berpengalaman dalam bidangnya. Oleh karena

itu pada kesempatan yang baik in i perkenank$in kami untuk

menyampaikan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya ke

pada :

- Ibu D ra .Ny.S iti Sjamsiah H., Kepala Laboratorium

Biofarmasetika-Farmakokinetika Fakultas Farmasi U-

n ive rs ita s Airlangga, pendidik dan pembimbing kami,

yang dengan tulus ha ti te lah memberikan bimbingan,

saran-saran, petunjuk-petunjuk maupun fa s i l i t a s

laboratorium serta dorongan moril kepada kami sejak

penyusunan proposal hingga sk rips i in i s e lesa i.

- Bapak Dr. Margono Imam Syahrir, dokter ah li saraf

pada RSUD Dr. Soetomo Surabaya, pembimbing kami

yang dengan tulus hati te lah memberikan bimbingan,

saran-saran serta menyediakan f a s i l i t a s klin iknya

untuk kami gunakan.

- Bapak Dr. Bambang Subagjo, dokter pada bagian Pato-

M T L U_____ reRPUSTAKAAN"WBVERSITAS AJRLAN«aAn’

S U R A B A Y A



l o g i K lin ik RSUD Dr. Soetomo, pembimbing kami yangte lah berkenan menyediakan f a s i l i t a s laboratorium

instrument untuk kami gunakan.

- Ibu Rahayu Anggraini, yang te lah banyak membantu

dan mendampingi kami selama pen e lit ian in i .

- Para sukarelawan yang te lah berperanserta sebagai

subyek pada pen e lit ian in i .

- Team P e n i la i Skripsi yang te lah meluangkan waktu

untuk memeriksa naskah skrips i in i serta berkenan

menguji kami.

- Para karyawan pada Bagian Neurologi, P o l ik l in ik Ba-

gian Saraf RSUD Dr- Soetomo, Biokimia Fakultas Ke-

dokteran Unair dan Laboratorium Biofarmasetika-Far

makokinetika Fakultas Farmasi Unair, yang te lah ba

nyak membantu dalam pelaksanaan pen e lit ian in i .

- Ayah, Ibu dan saudara-saudara kami yang 'te rc in ta ,

serta rekan-rekan yang selalu memberi dorongan se-

mangat dan masukan dalam menyusun, melaksanakan dan

menyelesaikan sk rips i in i hingga s e lesa i.

- Akhirnya kepada semua pihak yang tidak dapat kami

sebutkan satu per satu.

Semoga semua bantuan yang te lah diberikan dari berba-

ga i pihak d iatas mendapat balasan dari Allah S.W.T. dan

mudah-mudahan skrips i in i bermanfaat bagi Almamater t e r -

c in ta dan bagi pengembangan ilmu kefarmasian, khususnya

Biofarmasetika-Farmakokinetika, serta bagi pengembangan

ilmu kedokteran d i masa mendatang.

Surabaya, Juni 1988

Penyusuni i i



DAFTAR IS I

Halaman

KATA PENGANTAR .................................................................. i i

DAFTAR IS I .......................................................................... iv

DAFTAR TABEL ...................................................................... v i i

DAFTAR GAMBAR....................................................................v i i i

BAB

I . PENDAHULUAN .................................................................. ..... 1

1. Latar Belakang Masalah ....................................... 1

2. Tujuan Pen e lit ian ................................................. 4

II.TINJAUAN PUSTAKA ........................................................ ......5

1. Tinjauan Singkat Tentang Ep ileps i ....................... 5

1.1. K la s i f ik a s i Ep ileps i ................................. 6

1.2. Mekanisme Ep ileps i ..................................... 9

2. Pengobatan Epilepsi ..................................... /-•* H

2.1. Tujuan Dan Cara Pengobatan ..................... 11

2.2. Obat-obat E p ileps i ..................................... 14

3. Fenitoin .................................................................. 23

3.1. S i fa t F is ika Kimia ..................................... 24

3.2. Farmakokinetika Fenitoin ....................... . 25

3.3* In te rsks i Fen ito in ................................... * 33

3.4. Farmakologi Fenitoin ................................. 39

4. Fenobarbital .......................................................... 45

4.1. S i fa t F isika Kimia ..................................... 46

4.2. Farmakokinetika Fenobarbital .................. 47

4.3. Farmakologi Fenobarbital ......................... 51



Hal am an5- Metode Radioimmunoassay ................................... ... 56

I I I . ALAT, BAHAN DAN METODE PENELITIAN......................... 61

1. Alat ........................................................................... 61

2. Bahan ...................................................................... ... 61

3. Metode P en e lit ian .................................................. 62

3*1. Analis is K u a l i ta t i f ................................. ... 62

3.2. Ana lis is K u an tita t if ............................... ... 63

3-3* K r i t e r ia Subyek ......................................... ... 64

3.4. Protokol ..........................................................65

3«5* Tahapan Kerja ............................................. ... 66

3.5.1• Persiapan Bahan ...66

3.5.2. Pembuatan Kurva K a lib ras i ........ ... 67

3-5.3- Kontrol .......... ..... 69

3*5.4. Penentuan Kadar Fen ito in Dalam

Sampel Serum ................................. ...70

3.6. Pengolahan D a t a ......................................... ...70

3.6.1 . Kurva K a l i b r a s i ...70

3.6.2 . Kontrol ...71

3-6.3- Kadar Fenitoin Dalam Sampel Se

rum ........................ ...71

IV. HASIL PENELITIAN...................................................... ... 73

1o Ana lis is K u a l i ta t i f ........................................... ...73

2. Ana lis is K u an tita t if ......................................... ...74

3- Kurva Ka lib ras i ......................................................74

4. Penentuan Kadar Fenitoin Dalam Sampel Serum..75

V. PEMBAHASAN .................................................................. ...82

V



.HalamanVI. KESIMPULAN .................................................................. 88

V II . SARAN-SARAN ......................'......................................... 89

RINGKASAN .................................................................... 90

VIII.DAFTAR PUSTAKA................................. ■......................... 92

LAMPIRAN

1. Cara perhitungan untuk mendapatkan persamaan

garis reg res i kurva ka lib ras i ....................... 97

2. Cara perhitungan harga % te r ik a t .................. 98

3 . Cara perhitungan harga kesetaraan % te r ika t 99

4. Cara perhitungan untuk memperoleh kadar Fe

n ito in dalam serum ............................................. 100

5* Harga koe fis ien kore las i ( r ) pada derajad

kepercayaan 5$ dan 1# ....................................... 101

6. Hasil rekaman spektrum serapan in fra merah

serbuk murni Fenitoin yang didispersi'dalam

KBr ............................................. - ........................... 102

7 . Hasil rekaman spektrum serapan in fra merah

serbuk s isa dari penetapan kadar kapsul Fe

n ito in Natrium yang d id ispers i dalam KBr . . 103


serbuk murni Fenobarbital yang d id ispers i

dalam KBr .............................................................. 104


serbuk has il ekstraksi tab le t Fenobarbital

yang d id ispers i dalam KBr ............................... 105

v i



DAFTAR TABEL

TABEL Halaman

I* N i la i % te r ik a t larutan baku Fenitoin dari enam

macam kadar untuk penentuan kurva k a lib ra s i, a-"125na lxs is dengan RIA Fenxtoxn I dengan a la t

pencacah gamma ............................................................. 77

I I . N i l a i % te r ik a t sampel Fenitoin dalam serum

serta kadar yang diperoleh dengan mengintrapo-

lasikan ke dalam kurva k a lib ra s i ......................... 78

Ill.Perubahan kadar Fenitoin pada perubahan dosis

Fenobarbital serta respon k l in ik yang ditimbul-

kan pada penderita ep ilep s i t ip e grand mal de

ngan te rap i kombinasi Fenitoin - Fenobarbita l.. 80

v i i



DAFTAR GAMBAR

GAMBAR Halaman

1. Rumus-rumus bangun an tiep ilep tika .......................... 22

2. Metabo.lisme Fenitoin ................................................... 31

3- Mekanisme kepja Fen ito in sebagai an tiep ilep t ik a . 40

4. Rangkaian pencacah gamma ........................................... 59t

5- Kurva k a lib ra s i log -r— - vs log kadar FenitoinI *“"U(ug/ml) ..................................... _..................................... 81

v i i i



BAB I

PENDAHULUAN

1 • Latar Belakang Masalah

Penyakit ep i lep s i merupakan salah satu penyakit

rakyat yang terdapat baik pada anak k e c i l , orang de-

wasa ataupun mereka yang berusia lanjut, (1 ) .

Penyebab ter jad inya ep i lep s i antara la in : ruda paksa

waktu la h ir , radang pada jaringan otak, ruda paksa

pada kepala, kejang karena suhu meningkat, tumor otak,

penyakit susunan saraf pusat, keracunan timah, ketega-

ngan p ik iran dan sebab-sebab la in yang tidak diketahui

(1 ,2).Tujuan utama te rap i ep i lep s i adalah membebaskan

penderita dari serangan ep ilep s i bentuk apapun tanpa

mengganggu fungsi normal susunan saraf pusat (3 )*

Namun tidak jarang t e r ja d i kegagalan te ra p i ep i lep s i

karena : - t idak tepatnya diagnosis bentuk/tipe ep i

le p s i sehingga mempengaruhi pemilihan obat.

- dosis yang diberikan tidak tepat.

- te r la lu sering mengganti obat.

- kurangnya kepatuhan penderita untuk minum

obat secara tera tu r (3 )•

Sampai saat in i Fen ito in masih merupakan obat p i -

lihan utama untuk pengobatan semua t ip e ep ilep s i,

terutama grand mal ya itu kejang ton ik-k lon ik dan p s i-

komotor, karena Fenitoin tidak menimbulkan efek seda-

s i dibandingkan dengan obat lainnya sepert i Fenobar-

1M 1 L I I

PBRPUSTAKAAN "VBXVERSITAS AIRLANOOA™

S U R A B A Y A



2

b i t a l , Primidon atau Carbamazepin (4 ,5 ) .Selain itu penggunaan Fen ito in sebagai obat tunggal

pada te rap i ep i lep s i leb ih dianjurkan dari pada pem

berian bentuk terap i kombinasi (2 ,3 )- Meskipun demi-

kian, b i la pada pengobatan dengan Fen ito in sampai do

s is maksimum yang diberikan belum didapat efek te rap i

yang optimal, maka a l te rn a t i f la in te ra p i ditujukan

pada penggunaan obat kombinasi (3 )* Pada pengobatan

ep ilep s i t ip e grand mal dapat digunakan kombinasi Fe-

nitoin-Carbamazepin, Fenitoin-Fenobarbital, Fen ito in -

Primidon, Fenobarbital-Carbamazepin dan Primidon-Car-

bamazepin (6 ) .

Di p o l ik l in ik bagian Saraf RSUD Dr. Soetomo Surabaya,

te rap i kombinasi yang digunakan adalah kombinasi Fe

n ito in dan Fenobarbital. Tujuan kombinasi in i ia lah

untuk meningkatkan e fe k t iv i ta s te rap i dan mengurangi

in toksikasi Fen ito in . Pada pemberian kombinasi biasa-

nya digunakan Fenitoin antara 200-500 mg sehari dan

Fenobarbital 25-150 ^g sehari.

Apabila dengan d os is .tersebut efek te ra p i belum t e r -

gadi, in i ada dua kemungkinan penderita dalam keadaan

sub-terapeutik atau bahkan te r ja d i in toksikasi. Upaya

pengobatan dilakukan antara la in dengan merubah dosis

Fenobarbital sampai penderita mencapai keadaan te ra -

peutik. Selama in i diamati bahwa pada perubahan dosis

Fenobarbital tersebut sering menimbulkan keadaan sub-

terapeutik atau bahkan in toksikasi.



3

Timbul permasalahan apakah perubahan dosis Fenobarbi

t a l in i mempengaruhi kadar Fenitoin dalam darah.

Dasar p en e lit ian dan perlunya permasalahan in i d i t e -

l i t i mengingat keadaan berikut (7 ,8 ) :

- Fenobarbital b e rs i fa t induser enzim "mixed

function oxidase11 yang memetabolisme Fenitoin

sehingga memungkinkan akan meningkatkan kecepa

tan metabolisme Fenitoin yang akan menurunkan

kadar Fenitoin dalam darah.

- Fenobarbital b e rs i fa t kom petitif in h ib ito r pada

metabolisme Fen ito in , maka dapat meningkatkan

kadar Fenitoin .

- Kedua obat mempunyai ja lu r utama metabolisme

yang sama yaitu parah idroksilas i dan glukuroni-

dasi, sehingga b i la t e r ja d i kejenuhan sistem

enzim metabolisme akan meningkatkan kadar obat

dalam darah.

- Kedua obat b e rs i fa t induser atau auto-induser

enzim metabolisme, b e ra r t i kecepatan metabolis

me kedua obat meningkat sehingga dapat menurun

kan kadar obat dalam darah.

- Selain itu adanya perwatakan k inetika Fenitoin

send iri yang mengikuti k inetika non l in i e r (7 ,

8 ,9,10) dan rentang kadar te rap i yang sempit

pada orang Barat 10-20 ug/ml (11,12,13) sedang

pen e lit ian pada beberapa subyek orang Indonesia

6,0-20,75 ug/ml (14 ).



4

Atas dasar alasan tersebut d iatas, maka ingin d i lakukan pen e lit ian apakah penggunaan te rap i kombinasi

Fenitoin dan Fenobarbital pada dosis lazim yang digu-

• nakan selama in i , akan berakibat pada perubahan kadar

Fenitoin dalam serum, b i la dilakukan perubahan dosis

Fenobarbital. Pengamatan perubahan kadar Fenitoin d i

lakukan atas dasar pendekatan farmakokinetika dengan

melihat perubahan kadar tunak obat sebelum dan sesudah

dilakukan perubahan dosis Fenobarbital. Dari has il pe

n e l i t ia n in i diharapkan dapat digunakan untuk memberi

kan pengobatan yang rasiona l dalam pemakaian kombinasi

F-enitoin dan Fenobarbital.

Analis is kadar dilakukan secara Radioimmunoassay

(RIA) dengan menggunakan pereaksi Fen ito in berlabe l 125I . Kelebihan metode RIA adalah s e n s i t i f , sp es if ik ,

diperlukan sampel serum dalam ;jumlah yang sahgat k e c i l

(0,1 m l), p raktis karena dibutuhkan waktu yang singkat

serta tidak diperlukan pemisahan secara ekstraksi (15,

16, 17, 18) .

2. Tu.iuan P en e lit ian

Tujuan pene lit ian in i adalah mengamati kadar Feni

to in dalam serum oleh karena perubahan dosis Fenobar

b i t a l pada penggunaan te ra p i kombinasi Fenitoin dan

Fenobarbital. '



BAB I I

TINJAUAN PUSTAKA

1 • Tin,iauan singkat tentang ep ilep s i

Ep ileps i merupakan suatu penyakit gangguan susunan

saraf pusat atau penyakit kronik d i susunan saraf yang

timbul secara spontan dalam waktu singkat, yang d ise-

but serangan kejang atau "se izure" dengan g e ja la meng-

hilang atau menurunnya kesadaran dan umumnya d is e r ta i

oleh gerakan tertentu tubuh atau konvulsi (3 )•

Menurut Janz (1985), d e f in is i ep ilep s i ia lah kea

daan perubahan paroxysmal yang t e r ja d i berulang-ulang,

baik dalam sistem sensorik, sistem motorik atau dalam-

tingkah laku penderita yang disebabkan oleh karena a-

kibat perubahan pelepasan muatan l i s t r i k yang mendadak,

berlebihan dan cepat dari neuron-neuron d i otak (2 ,8 ) .

Penyebab ter jad inya ep ilep s i tergantung pada umur tim-

bulnya serangan untuk pertama k a l i (19)•

Pada bayi dan anak-anak penyebab terutama adalah ruda

paksa waktu la h ir , kejang karena panas (2 ,19 ), sedang

pada usia pertengahan atau usia lan jut karena radang

pada jaringan otak, ruda paksa pada kepala, tumor otak,

penyakit susunan saraf pusat, keracunan timah, karena

obat tertentu (p e t id in ) , ketegangan pikiran, fak tor

keturunan dan ± 20# sebab la in yang tidak diketahui

(1 ,2 ,20) .Faktor pencetus serangan adalah fak tor yang dapat me-

nyebabkan ambang kejang menurun antara la in ketegangan

5



6

pikiran , alkoholism, emosi, obat-robatan tertentu sep e r t i Klorpromazin dan Imipramin, gangguan metabolik

akibat kegagalan fungsi hati atau g in ja l , penyakit

yang parah atau akibat penghentian secara t ib a - t ib a o-

bat-obat an tiep ilep tika sehingga dapat memprovokasi

serangan (1 ,2 ,3 ,19 ).

1.1. K la s i f ik a s i ep i lep s i

Ep ileps i dikelompokkan antara la in berdasar-

kan asal letupan depo larisasi serangan dan penja-

laran, bentuk kelainan EEG atau pola EEG ataupun

berdasarkan besar-kecilnya serangan (7 )•

Pembagian in i sangat bermanfaat untuk pemilihan

obat an tiep ilep t ika agar tujuan pengobatan leb ih

berh as il. Menurut Dreifuss, serangan kejang diba-

g i dalam t ig a kelompok utama, yaitu (7 ,8,21) :

1. Kejang sebagian (P a r t ia l seizure) : foka l atau

lo k a l .

2. Kejang umum (Generalized se izu re ).

3- Kejang yang tidak d ik las ifikas ikan (Unclassi

f i e d ep i lep t ic s e izu re )•

Ad. 1. Ke.iangc sebagian ( fo k a l , loka l)

Kejang umum dapat d ibagi menjadi t ig a

kelompok berdasarkan pada ada tidaknya ke-

sadaran selama serangan te r ja d i y a i t u ' :

1.1. Kejang sebagian sederhana.

Pada kejang in i kesadaran penderita

selama serangan tidak. terganggu.



7

1.2. Kejang sebagian komplek.

Dalam pembagian in i penderita menga-

lami penurunan kesadaran.

1.3. Kejang tonik-k lon ik umum.

Kejang dimana kesadaran penderita

terganggu.

Ad-2. Ke,iang umum

Pada pembagian in i serangan t e r ja d i

d is e r ta i dengan ada atau tidaknya kejang

(convulsive or non con vu ls ive ). Termasuk

dalam t ip e in i ia lah :

- Serangan "absence"

- Mioklonik

- Klonik

- Tonik

- Tonik-klonik

- Atonik

Ad.3« Ke.iang yang tidak d ik las ifikas ikan

Termasuk dalam kategori in i adalah se

mua serangan yang tidak dapat d ik la s i f ik a

sikan karena tidak je la s dan tidak len g -

kapnya data serta tidak termasuk dalam sa-

lah satu kategori pembagian d iatas.

Pada jen is in i termasuk serangan yang t e r -

jad i pada bayi yang baru la h ir sepert i ge-

rakan ritm ik mata, gerakan seperti bere-

nang atau mengulum.

M I L I KrERPUSTAKAAN

■WBVESSITAS AlklLANQOA" S U E A E A V A



8

Pembagian kejang in i te lah diterima dan d ise-

tu ju i oleh L iga Internasional Pemberantasan Ep i

le p s i atau "In ternationa l League Against E p ilep

sy" dan dinamakan "In ternationa l C la ss if ica t io n

o f E p ilep tic Seizure" (ICES).

Pembagian la in yang leb ih sederhana berdasarkan

besar-kecilnya serangan dan lazim digunakan oleh

para k l in i s i adalah sebagai berikut (1,20) :

1. Grand mal (to n ik -k lo n ik ) .

Berupa serangan kejang-kejang otot hebat

dengan gerakan-gerakan kaki dan tangan secara

tidak sadar, kadang d is e r ta i je r i ta n , mulut

berbusa, mata membeliak dan la in - la in g e ja la .

Lama serangan 1-2 menit, penderita dalam kea

daan tidak sadar dan kembali pada keadaan sa

dar dengan perasaan kacau dan mengantuk.

2. P e t i t mal (serangan "absence").

Serangan yang t e r ja d i hanya pendek-pendek,

dengan gangguan.kesadaran ringan tanpa kejang-

kejang, selama ± 30 detik . Gejalanya berupa

keadaan termenung-menung atau "absence", teru-

tama te r ja d i pada anak-anak.

3. Psikomotor (temporal lo b e ) .

Pada serangan bentuk in i kesadaran pende

r i t a terganggu sebagian tanpa hilangnya inga-

tan, selama beberapa menit sampai setengah jam.

Penderita menunjukkan gerakan-gerakan re f lek



9

tertentu sepert i menelan, mengusap-usap baju, b ertepuk-tepuk tangan, berja lan dalam lingka

ran atau memindah-mindahkan barang.

1*2. Mekanisme ep ilep s i (2 ,7 ,8 ) .

Sampai dengan tahun 1980 belum diketahui se

cara tepat mekanisme ter jad inya kejang. Pada ta

hun 1981 Prince mengemukakan suatu t e o r i mekanis

me yang kemudian dikuatkan dengan penemuan obat-

obat baru yang berkhasiat. Ternyata hal in i d ise-

babkan karena depo larisasi paroxysmal dari mem-

bran potensia l suatu neuron yang d is e r ta i dengan

loncatan potensia l l i s t r i k d i otak sehingga me

nyebabkan perubahan p a to f is io lo g is yang mengaki-

batkan timbulnya kejang.

Dalam hal in i terdapat dua neurotransmitter yang

merangsang ya itu aspartat dan glutamat. Kedua ne

urotransmitter in i memudahkan permulaan dan pe-

nyebaran kejang. Sebaliknya terdapat suatu neuro-

transm itter yang menghambat kejang yaitu "Gamma

Amino Butyric Acid" (GABA). Neuron dikatakan ber-

fungsi normal b i la t e r ja d i keseimbangan antara

sistem yang merangsang dan sistem yang menghambat

kejang. Atau dengan kata la in ep ilep s i timbul ka

rena te r ja d i suatu keadaan yang tidak seimbang

antara dua sistem tersebut.

Meskipun tampaknya t e o r i in i sederhana, te tap i

te lah dapat mengembangkan obat-obat baru disamping



10

beberapa obat lama sepert i golongan barbiturat dan Natrium valproat yang bekerja antara la in melalui

sistem GABA yaitu dengan cara memperkuat efek ham

batan GABA atau menaikkan "up take" GABA.

Pen e lit ian la in dipandang dari seg i membran

se l, te lah diketahui ep ilep s i disebabkan oleh ka

rena pelepasan muatan l i s t r i k yang berlebihan dari

neuron. Pada suatu rekaman EEG (electroencephalo

gram) , pelepasan muatan l i s t r i k tersebut dapat t e -

rekam dan teramati dalam bentuk gelombang-gelom-

bang. Gelombang yang runcing in i disebabkan oleh

karena gerakan depo lar isasi paroxysmal dari suatu

kelompok neuron yang dipengaruhi oleh masuknya ion

calcium kedalam neuron atau "calcium in f lu x " .

Seperti diketahui, calcium bagi manusia berfungsi

antara la in untuk proses yang mengatur impuls d i

susunan saraf. Susunan t iap membran se l t e r d i r i

dari dua lapisan l ip id a ditengah yang d iap it oleh

lapisan prote in . Karena adanya lapisan l ip id a dan

protein in i , maka tidaklah mudah bagi ion calcium

untuk melewati dinding l ip id a . Karena adanya "ba-

r i e r " in i , maka konsentrasi calcium d iluar sel

10.000 k a l i leb ih t in g g i dari pada konsentrasinya

didalam se l.

Pada keadaan normal, ion calcium akan masuk keda

lam se l melalui "slow calcium channels". B ila ka

dar calcium didalam se l meningkat, maka suatu pro-



11

te in yang mendapat energi dari ATP akan mengeluar-

kan ion calcium yang berlebihan. Dengan kata la in

"calcium pump" in i bekerja mengatur keluar-masuk-

. nya ion calcium yaitu dengan menjaga agar kadar

calcium didalam sel selalu rendah.

B ila suplai dari oksigen ke neuron otak berkurang,

maka membran se l akan menjaga permeabilitas untuk

ion calcium. Kadar calcium yang t in g g i dalam sel

in i akan menyebabkan pelepasan muatan l i s t r i k yang

tidak terkon tro l, yang secara k l in ik teramati se

bagai kejang. Fenitoin dan golongan barbiturat be-

kerja ' antara la in melalui mekanisme’ in i yaitu de

ngan mencegah “calcium in f lu x " .

2. Pengobatan ep ilep s i

2.1. Tunuan dan car a pengobatan

Tujuan utama terap i ep i lep s i adalah membebaskan

penderita dari serangan ep ilep s i bentuk apapun, tanpa

mengganggu fungsi normal susunan saraf pusat (3 )•

Terapi dapat dijalankan dengan berbagai cara yaitu

(1 ,3 ) :

1. Pengobatan kausal b i la perlu dengan pembedahan,

yaitu untuk meniadakan sebab-sebab penyakit.

2. Menghindari fak tor pencetus serangan atau faktor

yang dapat menginduksi serangan.

3. Penggunaan obat an tiep ilep tika .

Terapi menggunakan obat an tiep ilep tika mempunyai

tujuan, mencegah serangan-serangan selanjutnya (19)



12

ataupun untuk mengendalikan serangan (3 ) .Penting seka li untuk menentukan secara pasti j e v*is a-

tau t ip e ep i lep s i, agar dapat d ip i l ih obat yang sesu

a i, karena obat yang e f e k t i f terhadap suatu jen is e-

p i le p s i dapat berakibat buruk pada jen is ep ilep s i l a

innya, atau sebaliknya (1 ) . Dengan EEG, yaitu suatu

rekaman pola ak tiv itas e lek tr ik saraf dengan suatu a-

la t e lektron ik penemuan Hans Berger d i tahun 1929 (20 ),

dapat ditentukan jen is ep ilep s i yang tepat.

Cara pengobatan ep i lep s i perlu pertimbangan t ig a

hal berikut in i (2) :

1. Kapan pengobatan harus dimulai.

2. Bagaimana cara mengobati.

3. Kapan te ra p i harus dihentikan.

Pengobatan dimulai apabila penderita mengalami

leb ih dari satu serangan atau penderita mendapat l e

bih dari satu k a l i kejang per tahun.

Cara pengobatan perlu memperhatikan pedoman* sebagai

berikut (2) : selalu dimulai dengan satu jen is obat

(mono fa rm as i), kecuali pada keadaan

tertentu , mulailah dengan dosis rendah

dan peningkatan obat harus dilakukan

secara bertahap.

Sekali pengobatan dimulai, pemberian obat d ilan -

jutkan sampai penderita terbebas dari serangan selama

4 tahun atau leb ih sesuai keadaan penderita. Kadar o-

bat dalam darah yang sangat bervar ias i dapat t e r ja d i

j



13

pada pemberian obat pada penderita yang berbeda-beda.Terapi harus dipantau dengan mengukur kadar tunak o-

bat dalam darah pada permulaan te rap i ataupun setelah

perubahan dosis. Kadar obat harus diukur pula j ik a o-

bat la in ditambahkan, b i la serangan kurang terkenda-

likan dan b i la penderita memperlihatkan g e ja la -g e ja la

yang berhubungan dengan keracunan obat (19)•

Tergantung pada jen is serangan, te rap i dimulai

dengan dosis rendah dan berangsur-angsur dinaikkan

sampai serangan dapat dikendalikan, hingga kadar obat

dalam darah te lah mencapai batas rentang terapeutik

optimal, atau efek samping yang t e r ja d i akan mencegah

peningkatan obat leb ih lan ju t. Jika serangan kejang

terus berlangsung meskipun penderita te lah mendapat

dosis maksimum yang dapat d ito le ran s i, pemberian obat

in i secara berangsur-angsur dapat dihentikan setelah

digantikan dengan obat an tiep ilep tika lainnya. Namun

leb ih disukai menambahkan obat kedua atau pemberian

bentuk kombinasi dari pada menggantikan obat pertama

dengan obat kedua, te r leb ih b i la penderita mendapat

berbagai jen is serangan (19,21). Kurangnya kepatuhan

penderita merupakan penyebab terser ing untuk te r ja d i

rendahnya kadar obat dalam darah dari pada yang diha-

rapkan tercapa i dengan pemberian suatu dosis terten tu .

Kepatuhan dapat ditingkatkan dengan anjuran dan pen-

jelasan, atau dengan memantau kadar obat dalam darah

serta dengan menyederhanakan aturan dosis, sehingga



14

obat hanya diminum seka li atau dua k a l i sehari. Ku-

rangnya kepatuhan penderita dapat menimbulkan serang

an yang berulang-ulang atau bahkan status ep ileptikus

(19 ).

Jika pemberian obat harus dihentikan, penurunan

dosis obat harus dilakukan secara bertahap selama ber-

minggu-minggu atau berbulan-bulan dan tidak boleh d i

lakukan tanpa mempertimbangkan akibat yang mungkin

t e r ja d i . Jika serangan kejang t e r ja d i kembali, paling

. baik d ik e lo la dengan pemberian kembali obat sebelum-

nya dan serangan ulang tersebut tidak leb ih su l i t d i-

kendalikan dari pada serangan sebelumnya (19)• Pada

penderita dengan serangan grand mal, umumnya serangan

tidak akan terulang la g i (2 ) .

2 .2. Obat-obat ep i lep s i

A n tiep ilep tika adalah obat-obat yang bekerja de

ngan mencegah timbulnya pelepasan muatan l i s t r i k yang

abnormal d i pangkal (fokus) dalam susunan saraf pusat

seperti halnya Fenobarbital dan Klonazepam, atau men

cegah ak t iv ita s pelepasan muatan l i s t r i k yang b e r leb i-

han ke neuron-neuron otak lainnya seperti k er ja dari

Fenitoin , Trimetadion dan Klonazepam. Adapun daya an-

t ikonvu ls i Benzodiazepin berdasarkan perubahan neuro-

hormon, ya itu dengan mempertinggi kadar GABA d i otak.

Dengan penggunaan an tiep ilep t ika te lah banyak penderi

ta disembuhkan atau serangan kejang dapat terkendali

(1 ,7 ,8 ) . Kebanyakan an tiep ilep tika b e rs i fa t antikon-

vu ls i , ya itu dapat meredakan konvulsi (kejang klonik



15

hebat) dan seda tif (1) .

Obat-obat an tiep ilep tika dikembangkan atas dasar

adanya hubungan struktur kimia dan ak t iv ita s farmako-

log ik yang ditimbulkan ("s tru c tu ra lly sp ec if ic drug")

yang dapat d ibagi dalam beberapa kelompok kimiawi se

bagai berikut (1 ,8 ) :

1. Barb ita l.

Merupakan senyawa h e teros ik lik t e r d i r i dari 6

atom yang bekerja e f e k t i f d i susunan saraf (8 ) .

Digunakan barb ita l dengan kerja panjang guna men-

jamin pencegahan serangan grand mal yang terus-me-

nerus, umumnya dikombinasi dengan kofe in atau e fe -

drin guna melawan efek hipnotiknya. Juga e f e k t i f

terhadap serangan psikomotor dan tidak diberikan

pada serangan "absence" karena justru dapat mem-

provokasi serangan. Zat hipnotik in i b e rs ifa t

menginduksi enzim hingga biotransformasi enzima-

tiknya dipercepat, juga penguraian zat-zat la in

antara la in k a ls i f e r o l (vitamin D) dengan akibat

rakh it is khususnya t e r ja d i pada anak-anak (1 ) .

Golongan barb ita l yang digunakan (22,23) :

- Fenobarbital (Luminal-Bayer/Kimia Farma)

Dosis : p.o 25-75 mg 3 k a l i sehari, maksimum

400 mg.

- Mefobarbital '(Prominal-Bayer)

Dosis : p.o 100-200 mg 2 k a l i sehari.

- Primidon (Mysolin-IC I)



16

Dosis : Dewasa, p.o 500-1500 mg sehari dalam do

s is te rbag i.

Anak-anak, p.o 5-20 mg/kg BB sehari.

2. Hidantoin.

Struktur kimia obat in i menyerupai b a rb ita l,

te ta p i dengan cincin lima hidantoin. Obat in i tidak

berkhasiat hipnotik seperti senyawa-senyawa barb i

t a l , suksinimida dan oksazolidon (1 ) . Terutama e-

f e k t i f pada serangan grand mal dan psikomotor, t i

dak boleh diberikan pada serangan mioklonik, akine-

t ik dan p e t i t mal karena dapat memprovokasi sera

ngan (1 ,22 ). Merupakan obat p ilihan untuk te rap i a-

wal pada orang dewasa, juga digunakan untuk mence-

gah serangan kejang sewaktu pembedahan otak (22)..

Untuk te rap i sering digunakan Fen ito in , sedang de-

r iv a t -d e r iv a t lainnya seperti Ethotoin, Mephenytoin

jarang digunakan pada pengobatan'. Termasuk golongan

hidantoin ia lah ( 2 2 ,23) :

- Fen ito in (D ilantin-Parke Davis/Prafa)

Dosis : Dewasa,•p . o / i.v 3,5-7 mg/kg BB sehari a-

tau 300 mg sehari, maksimum 600

mg sehari.

Anak-anak, p .o 4-7 mg/kg BB sehari dalam

dosis te rbag i.

- Ethotoin (Peganone)

Dosis : Dewasa, p.o 2-3 g sehari.

- Mephenytoin (Mesantoin)



17

Dosis : Dewasa, p.o 300-600 mg sehari.

Anak-anak, p.o 100-400 mg sehari.

3. Suksinimida.

Merupakan senyawa he teros ik lik t e r d i r i dari 5

atom turunan hidantoin. Obat-obat golongan in i d i

gunakan pada serangan psikomotor, mioklonik, akine-

t ik dan serangan p e t i t mal atau "absence". Tidak e-

f e k t i f j ik a digunakan pada serangan grand mal, ku-

rang e f e k t i f pada te rap i kerusakan otak (1 ,22 ).

Khasiat dan juga efek sampingnya leb ih ringan dari

pada kelompok oksazolidon. Kerjanya panjang dengan

waktu paruh antara 2-4 hari (1 ) . Termasuk dalam go

longan in i ia lah (22) :

- Etosuksinimida (Zarontin-Parke Davis)

Dosis : Dewasa, p.o 300 mg sehari maksimum 1500

mg sehari.

Anak-anak, p.o 250 mg sehari maksimum

750-1000 mg sehari.

- Fensuksinimida (Milontin-Parke Davis)

Dosis : Dewasa dan anak-anak, p.o 1-3 g sehari

terbagi dalam 2-3 dosis.

- Metsuksinimida (Celontin )

Dosis : Dewasa dan anak-anak, p.o J>00 mg sehari

dengan dosis lazim 600-1200 mg sehari.

4. Oksazolidon.

Senyawa h e teros ik lik t e r d i r i dari 5 atom yang

merupakan turunan hidantoin (8 ) . Sangat e fe k t i f



18

terhadap serangan-serangan p e t i t mal murni atau "ab

sence" yang tidak dapat d iobati oleh obat lainnya.

Penggunaanirya sudah terdesak dengan pemakaian go lo -

ngan suksinimida, karena efek sampingnya yang hebat

terhadap ha ti dan limpa (1 ) . Termasuk dalam golongan

in i ia lah (22) :

- Trimetadion (Tridion-Abbot)

Dosis : Dewasa, p.o. 900-2100 mg sehari dalam dosis

tunggal atau te rbag i.

Anak-anak, p.o 300-900 mg sehari atau 20-60

mg/kg BB sehari.

- Parametadion (Paradion)

Dosis : Seperti Trimetadion.

5. Golongan an tiep ilep tika lainnya.

5.1. Benzodiazepin dan turunannya.

Yang termasuk dalam golongan in i ia lah :

- Diazepam (Valium-Roche)

Disamping berkhasiat antianxiety, hipno-

t ik dan tra n q u i l l iz e r , senyawa benzodiazepin

in i juga berkhasiat sebagai antikonvulsi (1 ,8 ) .

Digunakan untuk serangan kejang yang akut dan

merupakan obat p ilihan pada pengobatan status

ep ileptikus (22 ).

Dosis : Dewasa, i . v 5-10 mg dan dapat diulang

setiap 5-10 menit, maksimum

30 mg. Jika perlu aturan do

s is dapat diulang dalam 2-4



19

jam. Dosis maksimum 100 mg sehari.

Anak-anak, i.v/ i.m 2-5 mg dalam do

s is tunggal. Jika perlu do

s is dapat diulang dalam 2-4

j am.

- Klonazepam (R ivotr il-H oche)

Merupakan d e r iva t-k lo r dari nitrazepam

dengan kerja antikonvulsi leb ih kuat. Dalam

bentuk tunggal atau kombinasi untuk pengoba

tan mioklonik atau serangan akinetik, teru-

tama digunakan pada serangan "absence'’ anak-

anak (22,23). Pada status ep ileptikus Klona

zepam adalah obat p ilihan utama ( i . v ) , kare

na kerjanya leb ih kuat dan 2-3 k a l i leb ih

cepat dari pada Diazepam (1 ) .

Dosis : Dewasa, p.o 1,5 mg sehari maksimum

20 mg sehari.

Anak-anak, p.o 0,01-0,03 mg/kg BB,

maksimum 0,2 mg/kg BB sehari.

5-2. Karbamazepin (Tegreto l-G eigy )

Senyawa t r i s ik l i k in i berkhasiat antidepre-

s i dan antikonvulsi dengan efek farmakologi se

p e r t i golongan hidantoin (8 ,22 ). Digunakan pada

ep ilep s i grand mal dan psikomotor, tidak efek

t i f untuk serangan "absence", mioklonik dan a-

k in e t ik . Merupakan satu-satunya obat yang efek-



20

t i f terhadap nyeri urat saraf yang hebat d i ba-

gian muka (neuralg ia tr igem inal) (1 ,22 ). Tidak

boleh diberikan bersama alkohol, kombinasi de

ngan Fenitoin atau Fenobarbital dapat m enyu lit-■

kan te rap i (1) .

Dosis : Dewasa, untuk ep ilep s i p.o 200 mg 3 k a l i

sehari, maksimum 600-1200 mg

te rbag i dalam 3-4 dosis.

Neuralgia tr igem ina l, p.o 200 mg

sehari maksimum 1200 mg sehari.

Anak-anak, p.o 200 mg sehari maksimum

20-30 mg/kg BB sehari untuk kon

t r o l serangan.

5-3- Asetazolamida (Diamox-Lederle)

Senyawa sulfoanamida in i b e rs i fa t in h ib ito r

karbonik anhidrase dan digunakan sebagai d iure-

t ik (1 ,22 ). Khasiat antikonvulsinya d iperk ira -

kan berdasarkan peningkatan ion-ion natrium dan

bikarbonat yang.mengakibatkan asidosis , sehing

ga hal in i mengurangi kepekaan pusat-pusat ep i

le p s i bagi bermacam-macam rangsangan (1 ) .

Digunakan pada serangan p e t i t mal, grand mal dan

kejang sebagian serta terhadap serangan-serangan

karena kerja f i s i k berat. E fe k t i f hanya selama

beberapa hari, terutama digunakan pada te rap i

wanita dengan serangan kejang selama menstruasi

(1 ,22).



21

Dosis : Dewasa dan anak-anakp .o 8-30 mg/kg BB sehari te rbag i dalam 3-4 dosis.

5-4. Asam valproat (Depakine-Labaz)

Merupakan senyawa turunan asam asetat dengan

khasiat antikonvulsi yang ditemukan secara kebe-

tulan (Meunier,1963), k in i digunakan sebagai o-

bat p il ihan utama pada serangan "absence" (1 ) .

Dalam bentuk kombinasi dengan obat-obat lainnya

digunakan untuk serangan grand mal dan psikomo-

to r . Khasiat antikonvulsinya diperkirakan dengan

menghambat enzim yang menguraikan GABA, hingga

kadar neurotransmitter in i d i otak meningkat.

Seperti diketahui fungsi GABA antara la in adalah

dengan menghalangi pelepasan muatan l i s t r i k d i

sinaps (1 ,2 ) .

Dosis : Dewasa, p.o 1-3 g sehari dalairt dosis

te rbag i.

Anak-anak, p.o 15-30 mg/kg BB sehari.

Penggunaan an tiep ilep tika , yang sering memiliki

rentang te rap i sempit seperti Fen ito in , pemberian

harus dilakukan secara teratur dan terus-menerus,a-

gar kadar obat dalam darah tetap s ta b i l . Guna meng-

hindarkan efek-efek samping seperti mual dan pusing

(Primidon, Karbamazepin,. Klonazepam dan Valproat),

maka biasanya penggunaan obat-obat in i dimulai de

ngan dosis rendah dan berangsur-angsur dinaikkan

sehingga efek maksimum tercapai dan kadar obat da-



lam darah s tab il ("steady s ta te " ) (1 ) .

Gambar rumus-rumus bangun an tiep ilep tika , seperti

t e r l ih a t pada gambar berikut in i :

22

Gambar 1. Rumus-rumus bangun an tiep ilep tika .

Dikutip dari : Obat-obat Penting, Ed isi IV,

1986 : 283



3* FenitoinFenito in ditemukan pada tahun 1937 oleh M err itt

dan Putnam, yang kemudian dibuktikkan oleh keduanya

d i tahun 1938 berkhasiat sebagai antikonvulsi (7 ) .

Penemuan in i mempunyai a r t i penting karena Fenitoin

tidak menimbulkan efek seda tif dibandingkan obat la in

yang te lah ada, yaitu golongan berb iturat (7) . Hal i -

n i mendorong penyelidikan selanjutnya untuk penemuan

obat an tiep ilep tika baru yang tanpa efek sedatif ser

ta e f e k t i f untuk segala t ip e ep ilep s i dengan semini-

mal mungkin efek yang merugikan. Disamping itu pene

muan in i membuka era baru studi hubungan struktur k i

mia dan ak t iv ita s (SAR) serta memberi pengetahuan ba

ru untuk studi n eu ro f is io lo g i dan neurokimiawi yang

merupakan dasar dari serangan ep ilep s i (7 )•

Sebagai akibat dari penyelidikan obat-obat .antiepi-

lep tika baru, te lah memacu perusahaan farmasi untuk

merintis program pemilihan an tiep ilep tika lainnya,

lembaga pendidikan mendalami studi f i s i o l o g i dan me-

lakukan serangkaian.percobaan farmakologi dan pengem-

bangan metode yang leb ih baik untuk memilih obat se

suai jenisnya dengan obat an tiep ilep tika yang potent

dan ilmu kimia memulai suatu pengujian untuk menyem-

purnakan atau mengubah ak tiv ita s Fen ito in dengan cara

memodifikasi struktur (7 )• Walaupun banyak bermuncu-

lan obat-obat an t iep ilep tika baru sepert i Ethotoin,

Methotoin, Trimetadion, Primidon atau Metharbital

te ta p i sampai saat in i Fenitoin merupakan obat p i l i -

23



ban utama untuk ep ilep s i karena dari derivat-derivat- nya Fenitoin paling e f e k t i f dan mempunyai efek sam

ping yang ringan (3 ,7) -

3-1* S ifa t f i s ik a kimia (24,25,26)

Fen ito in merupakan serbuk putih, tidak ber-

bau, tidak berasa dengan struktur kimia sebagai

berikut :

C 6V v °

24-

C6H5

0H

5H^2n2^2

Asam 5 »5 -d ifen ilim idazo lid ina-2 ,4 dion

Kelarutan

Berat molekul

Suhu lebur

: tidak larut dalam a ir , agak su-

kar larut dalam etanol 95#> la

rut 1g dalam 70 ml alkohol pada

suhu 20°C, larut dalam alkohol

panas, sukar laru t dalam k lo ro -

form; 1g/50 0 ml, sukar larut da

lam e te r ; 1g/600 ml, larut dalam

larutan a lk a l i hidroksida.

: 252 ,28 .

•• 295°G.



5.2. Farmakokinetika Fenitoin 3-2.1. Absorpsi

Absorpsi Fenitoin tergantung pada fak

to r : pKa, kelarutan dalam lemak, pH media

dan konsentrasinya. Faktor-faktor in i se-

r in gka li berubah dengan adanya makanan te r -

tentu atau obat la in dalam saluran cerna

seperti antasida yang dapat menurunkan ab

sorpsi disamping dipengaruhi oleh fak tor

formulasi (7 »27 ). Pengaruh bentuk sediaan,

kekerasan ta b le t , ukuran p a r t ik e l, bahan

pengis i dalam formulasi dapat mempengaruhi

kecepatan d iso lu s i sehingga akan mempenga

ruhi absorpsi Fenitoin dalam saluran cerna.

Pengaruh bahan pengisi pada kasus d i Austra

l i a melaporkan, sejumlah penderita menunjuk-

kan g e ja la in toksikasi pada pemberian dosis

lazim Fen ito in . Hal in i karena calcium sul-

fa t sebagai bahan pengisi kapsul diubah men-

jad i laktosa. Dengan pengubahan kembali, d i

dapat keadaan yang normal ( 7 ,27) .

P en e lit ian Lund dan Tammisto dengan memban-

dingkan formula kapsul b e r is i Fenitoin-Na

dan Fenitoin bentuk asam, ternyata b ioava i-

l a b i l i t a s Fenitoin-Na leb ih baik dibanding-

kan bentuk asamnya. Bukti la in , pada pende

r i t a yang menerima Fenitoin dalam bentuk a-

sam d iganti dengan bentuk garam Natrium, d i-

25

M I L I I_ _ _ _ P B R P U S T A K A A N jTWDVERSITAS aIRLANSHJA'* j

S U R A C A y A I



peroleh kadar Fenitoin dalam darah meningkat sampai 2-4 kalinya ( 8 , 27) .

Pada pemberian secara ora l Fenitoin diab-

sorpsi lambat dan bervar ias i te tap i sempur-

na ± 90# mencapai s irku las i sistemik. Pada

bayi absorpsi sangat lambat dan tidak sem-

purna, hanya ± 30-50# sesudah pemberian se

cara oral ataupun in jek s i i-m (28), sedang

pada anak-anak obat diabsorpsi sangat baik

dengan kadar puncak dalam darah dicapai se

te lah 2-6 jam pemberian obat ( 7 , ^ 3 ) - Hanya

sebagian k e c i l Fenitoin diabsorpsi d i lam-

bung karena tidak larut dalam pH asam ( ± 2 )

sehingga Fen ito in hanya diabsorpsi secara

d i fu s i p a s i f . Absorpsi maksimum te r ja d i d i

usus halus karena pH usus yang basa (7 -7 ,5 )

sehingga Fen ito in mudah la ru t dengan mening-

katnya ion isa s i. Selain itu adanya garam

empedu juga meningkatkan kelarutan obat ser

ta luas p’ermukaan absorpsi yang leb ih besar

d i usus halus, sehingga absorpsi dapat t e r

jad i leb ih besar (7 ,8 ) . Kadar puncak dalam

darah dicapai 4-8 jam sesudah pemberian obat

( 7 ,29) te ta p i dapat leb ih cepat, tercapa i

setelah 2 jam ( 8 , 13 ) atau paling lambat se

te lah 9 jam pemberian obat (26) sedang wak

tu tercapainya kadar puncak dalam darah in i

tidak tergantung pada dosis (7 )•

26



Kadar tunak obat dalam darah pada pemberian

secara teratur setiap hari tercapai dalam

waktu 7-9 hari setelah pemberian obat perta

ma (6) atau sedikitnya setelah seminggu pem

berian (30) sedang untuk orang Indonesia

waktu untuk mencapai kadar tunak sedikitnya

setelah 2 minggu ( 31) • Pada pemberian secara

suntikan i.m Fenitoin diabsorpsi sangat se-

d ik it dibandingkan pemberian ora l, karena

kelarutannya yang rendah (7) dan tidak la

rut ny a obat pada pH jaringan sehingga t e r ja -

d i pengendapan Fenitoin pada tempat suntikan.

Maka Fenitoin hanya diabsorpsi sebagai obat

bebasnya dan leb ih dari separuh obat masih

berada d i otot selama 24 jam sesudah suntikan

sehingga menyebabkan i r i t a s i dan kerusakan

otot (3 ,27 )- P en e lit ian Wilder (8,27) mela-

porkan bahwa pemberian Fen ito in dari o ra l ke-

bentuk suntikan i.m akan te r ja d i penurunan

kadar Fenitoin dalam darah sampai 40-60#,

Karena alasan in i maka Fen ito in jarang d ibe

rikan secara' suntikan i.m. Kalau diperlukan

pemberian secara parenteral misal pada pem-

bedahan abdomal, maka dosis dinaikkan hingga

50# dan in i b e ra r t i t e r ja d i in toksikasi j ik a

diberikan secara ora l. Atau dengan kata la in

j ik a diperlukan pemberian parenteral dengan

maksud tercapainya respon maksimal dan cepat,

27



28

maka leb ih baik diberikan secara suntikan i . v dari pada secara i.m. Selain itu pembe

rian i.m diabsorpsi sangat k e c i l , lambat

dan tak dapat diduga, sedang pemberian seca

ra i . v leb ih aman dan e f e k t i f .

3-2.2. D istribusi

Sesudah distbsorpsi Fenitoin d id is tr ib u s i

dalam tubuh secara cepat dan meluas ke selu-

ruh jaringan, penetrasi melewati membran

te r ja d i secara d i fu s i p as if dan menghasilkan

kadar yang bervar ias i diberbagai tempat d i

bagian tubuh (3 ,8 ,13 ,26 ). Fenitoin diakumu-

la s i dalam se l darah, sedang setelah pembe

rian secara suntikan i . v Fenitoin terdapat

* dalam otak, kadar dalam otot maupun dalam

jaringan lemak leb ih rendah dibandingkan ka

darnya dalam h a t i, g in ja l , sa liva maupun a ir

susu (3 ,26 ). Sekresi lewat sa l iva kadarnya

menunjukkan hubungan yang l in i e r dengan yang

terdapat dalam serum, sehingga kadar' Fen ito

in dalam sa liva dapat digunakan untuk mem-

pred iksi kadarnya dalam ..serum (26 ). Dalam o-

tak didapat pada penderita dengan bedah sa

ra f dengan penetrasi Fenitoin te r ja d i secara

cepat dan fra k s i yang te r ik a t sebanding de

ngan yang te r ik a t pada prote in plasma, se*-.

hingga didapat kadar Fen ito in yang hampir

sama baik d i otak maupun dalam plasma (3 ,13 )-



29

Dalam sistim s irku las i Fen ito in secara cepatdan revers ib e l te r ik a t pada protein plasma.

Pada orang dewasa 88-92# Fenitoin te r ik a t pa

da protein plasma yaitu albumin, sedang frak -

s i Fenitoin bebas sebanyak 8-12# diasumsikan

memberikan efek farmakologik dan berhubungan

dengan kemampuan mengontrol kejang dan to k s i-

s ita s . Sedang pada bayi fra k s i yang te r ik a t

leb ih k e c i l ± 86# dan pada fetus jumlah in i

semakin k e c i l (8,27-,28). Pengaruh ikatan pada

albumin plasma karena perbedaan jen is kelamin,

tidak terdapat perbedaan yang bermakna ya itu

89,4# pada p r ia dan 89# pada wanita. Wanita

hamil, wanita dengan kontrasepsi oral ternyata

tidak menunjukkan perbedaan bermakna dan pada

kelainan fungsi hati dan g in ja l terdapat pe-

rubahan yang bermakna pada ikatan dengan pro

te in plasma sehingga fra k s i Fenitoin bebas

menjadi leb ih besar. Dengan meningkatnya frak

s i Fenitoin bebas akan memperbesar efek an ti

konvulsi karena efek te rap i tergantung pada

konsentrasi obat yang tak te r ik a t atau fra k s i

yang bebas dan bukannya pada konsentrasi t o

t a l obat dalam darah (7 ,^9)*

3-2.3* Metabolisme/biotransformasi

Fenitoin mengalami biotransformasi teru-

tama dengan h id roks ila s i oleh enzim "mixed

function oxidase" pada retikulum endoplasma



s e l- s e l hati (8 ,32 ). Proses metabolisme meng-

hasilkan metabolit utama pada manusia 5 -(p -

hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin (p-HPPH>

yang mencapai 50-90# d a r i 'd o s is dan sejumlah

matabolit lainnya yaitu 5-(ra-hydroxyphenyl)-5

-phenylhydantoin (m-HPPH), 5-(3 »3-dihydroxy-1,

1,5-cyclohexadien-/l-yl)-5-phenylhydantoin (su-

(suatu d ih id ro d io l ) , diphenylhydantoic acid

(DPHA) dan dalam bentuk matabolit katekol (8,

27,32). Semua metabolit yang dihasilkan t e r

sebut hanya sed ik it atau bahkan tidak mempu*-- •

nyai efek antikonvulsi ( 3 ,7 *8 , 32) .

Kecepatan h id roks ila s i Fenitoin tergantung

pada dosis yang diberikan karena adanya feno-

mena keterbatasan kapasitas enzim dan k in e t i -

ka kejenuhan pada elim inasi Fen ito in . Jika

kecepatan metabalismenya lambat, akibatnya

waktu paruh Fenitoin akan leb ih panjang* Se-

la in itu kecepatan metabolisme Fenitoin d ipe-

ngaruhi oleh fak tor genetik, K inetika Fen ito

in yang non l in ie r , induksi enzim dan adanya

obat-obat la in (7 ,8 ) . Metabolismenya mengiku-

t i k inetika order satu b i la diberikan pada

dosis rendah yaitu kecepatan metabolisme ada

lah sebanding dengan konsentrasinya dalam da

rah dan mengikuti reaksi order nol pada dosis

yang leb ih t in g g i karena tercapainya kadar

yang t in g g i pula dalam darah. Pada keadaan in i

30



31

Gambar 2. Metabolisme Fenitoin .

Dikutip dari : Handbook o f Experimental

Pharmacology ; Volume 74 , 1985 : 392



kecepatan metabolisme tidak .tergantung pada konsentrasiny& dalam darah karena proses me

tabolisme berjalan konstan. Kinetika elimina-

s i in i dikatakan mengikuti k inetika non l i n i -

er ("dose dependent k in e t ic s " ) ( 8 ,2 7 ) .

In i b e ra r t i pada suatu waktu penambahan dosis

yang diberikan walau dalam jumlah k e c i l , t i

dak berarti kecepatan metabolisme juga akan

bertambah te ta p i karena adanya kejenuhan s is -

tim enzim metabolisme sehingga kecepatan me

tabolisme menjadi konstan yang berakibat ka

dar Fen ito in dalam darah meningkat tidak pro-

posional yang b isa menimbulkan keadaan intok

s ikas i (8 ,27 ,33 ).

Selain itu ada beberapa obat yang dapat mem-

pengaruhi metabolisme Fenitoin dengan meng

hambat maupun menginduksi metabolismenya. Hal

in i dapat berakibat meningkatnya atau menu-

runnya kadar Fenitoin dalam darah dan secara

k l in ik keadaan in i dapat teramati sebagai ke

adaan sub-terapeutik atau in toksikasi (7 ,28 ).

3-2.4. Ekskresi

Fenitoin diekskresi terutama lewat urin

sebagai konjugat glukuronat dari p-HPPH ± 70-

80# maupun dalam bentuk tidak berubah menca-

pai ± 5% (8 ,27 )- Hidroksi metabolit ya itu p-

HPPH dan m-HPPH mengalami konjugasi dengan a-

sam glukuronat dan d iekskresi lewat urin atau

32

M I L I KM3RPUSTAKAAN

" • m iv e &s it a s a ir ia n o o a ™L __ S u B A B A Y A



lewat empedu. Bentuk konjugat in i kemudian d i- h id ro lisa menjadi bentuk HPPH bebas yang akan

diresorps i dan akhirnya d ie lim inasi lewat urin

sesudah mengalami konjugasi' l a g i d i hati (8 ) .

Hanya sejumlah k e c i l Fenitoin d iekskresi mela-

lu i feses dalam keadaan normal, baik dalam

bentuk metabolit bebas maupun dalam bentuk

konjugatnya. A lka lin isa s i urin membantu eks-

kres i Fenitoin karena jumlah obat dalam bentuk

te r io n is a s i leb ih besar. Ekskresi Fenitoin ju-

ga mengikuti k inetika non l in i e r ( 3 ,7 , 8 , 13 ) .

3.3 In teraksi Fenitoin

Pemberian bersama sejumlah obat-obatan te r ten

tu dengan Fen ito in ternyata dapat mempengaruhi respon

k l in ik penderita (32 ). Obat-obatan in i dapat mempe

ngaruhi Fenitoin baik pada tahap absorpsi, d i s t r i

busi, metabolisme maupun pada tahap ekskresinya (34 ).

In teraksi yang mempengaruhi Fenitoin pada pro

ses absorpsi adalah antasida aluminium hidroksida,

magnesium t r i s i l i k a t dan garam-garam kalsium yang

digunakan sebagai bahan pengis i kapsul serta obat-

obat antineoplasma. Bahan tersebut menghambat proses

absorpsi sehingga menyebabkan menurunnya b ioava ila -

b i l i t a s dan menghasilkan kadar Fenitoin yang rendah

dalam darah (34 ). Pada pemberian dosis Fenitoin

yang sama, kadar Fenitoin dalam darah meningkat 2-3

k a l i b i la diminum 2-3 dam sebelum pemberian antasi

da dibandingkan tanpa pemberian antasida. P e n e l i t i -

33



an melaporkan adanya kasus in toksikasi (Bochner dkk., 1972), pada perubahan bahan p en g is i■kapsul

calcium su lfa t , calcium glukonat atau karbonat men-

ja d i laktosa, sehingga menghambat proses absorpsi

dan menyebabkan penurunan b io a v a i la b i l i ta s Fenito

in . Pengaruh Oksasilin dan antineoplasma (Fincham

dan Schottelius, 1979) menyebabkan menurunnya ka

dar Fenitoin dalam serum pada penderita dengan t e

rap i Oksasilin , V inblastin dan Bleomysin (34 ).

Beberapa obat dapat menggantikan Fen ito in dari

tempat ikatannya pada prote in plasma. Hal in i seca

ra k l in ik penting karena tidak saja akan menghasil-

kan efek farmakologik yang berbeda, te ta p i juga

d istribusinya d i jaringan serta eliminasinya (34 ).

Asam valproat dapat mempengaruhi Fenitoin dari tem

pat ikatannya baik pada percobaan in v i t r o (Cramer

dkk., 1979) dan in v ivo (Perucca dkk., 1980). Ika

tan pada prote in plasma juga dipengaruhi oleh Fe~

nilbutazon, Oksifenbutazon, Aspirin, Diazoxide, Ha-

lo fena te , Asam s a l i s i l a t , golongan sulfonamida se

p e r t i Su lfa fu razo l, Su lfisoksazole , antikoagulan

dan Tolbutamid (13*34). Mekanisme in teraks i in i ma

sih belum je la s , diduga obat-obat tersebut berkom-

p e t i s i dengan Fenitoin pada tempat ikatan d i prote

in plasma mengakibatkan meningkatnya kadar Fenitoin

bebas dalam darah yang dapat menimbulkan keadaan

in toksikasi (13* 34).

Fenitoin hampir seluruhnya mengalami metabolis-

34



me d i ha ti, oleh karenanya sering t e r ja d i in teraksi obat yang dapat mempengaruhi metabolisme Fenitoin

dengan menghambat maupun menginduksi metabolisme-

nya (7 ,28 ). Obat-obat yang dapat menghambat metabo

lisme Fenitoin seperti INH, Kloramfenikol, oral

antikoagulan, golongan sulfonamida terten tu , F en il-

butazon yang dapat meningkatkan kadar Fenitoin da

lam serum (7,13,26,32,34). Sedang obat-obat yang

dapat menginduksi metabolisme Fenitoin antara la in

Asam fo la t , Karbamazepin, Diazepam, penderita de

ngan alkoholik kronik atau Fenobarbital' yang dapat

menurunkan kadar Fenitoin dalam darah (7 ,13,27,28,34).

Metabolisme Fenitoin dapat dihambat oleh obat-

obat berikut :

- INH, merupakan "potent in h ib ito r " pada manusia,

^yaitu dengan menghambat parah idroksilas i Fenitoin

• sehingga kadar Fenitoin dalam darah meningkat dan

ekskresi lewat urin dari HPPH sebagai metabolit

utama menurun, maka sebaiknya Fenitoin tidak d i

berikan bersama INH (32,35)*

- Kloramfenikol, menghambat metabolisme Fenitoin

dan menyebabkan in toksikasi karena meningkatnya

kadar obat dalam darah, dicegah dengan penurunan

dosis Fenitoin atau penggunaan an tib io t ika la in -

nya (34,35)•

r- Oral antikoagulan Dicumarol akan memperpanjang

waktu paruh dan meningkatkan kadar tunak Fenitoin

dengan cara menghambat metabolisme Fenitoin d i

35



hati yang t e r ja d i dalam waktu r e l a t i f singkat,

juga pada pemberian Warfarin atau Phenindion.

Pada keadaan in i dosis Fenitoin dapat diturunkan

atau d ih indari pemakaian bersama kedua obat (26,

35).

- Obat-obat golongan sulfonamida seperti Sulfadia-

zin , Sulfamethizole, Sulfamethoksazole atau T r i -

metoprim pada pemberian bersama Fenitoin akan

memperpanjang waktu paruh dan menurunkan clearan

ce metabolik Fen ito in . Hal in i tidak t e r ja d i pada

pemberian bersama dengan Sulfamethoksipiridazine,

Sulfadimethokzine dan Sulfamethoksidazine sedang

pemberian dengan Sulfafenazole yang merupakan "po

tent in h ib ito r " metabolisme Fenitoin , akan meng-

hambat te rap i Fenitoin (13»26,32,34).

- Fenilbutazon, dapat menghambat metabolisme Fenito

in sehingga meningkatkan kadar Fenitoin dalam da

rah, maka perlu dilakukan pemantauan kadar teru ta

ma b i la penderita te lah menunjukkan tanda-tanda

in toksikasi (35)•

Obat-obat yang menginduksi metabolisme Fen ito

in antara la in :

- Asam fo la t , mengantagonis efek te rap i dengan men-

stimulasi eliminas.i Fen ito in , sehingga dapat menu

runkan kadar tunak Fenitoin pada pemberian kedua

obat. Selain itu Asam fo la t juga menurunkan efek-

t i v i t a s Fenitoin dengan menghambat pada tahap ab-

sorpsinya (13 ).

36



- Karbamazepin, b e rs ifa t menginduksi metabolisme

Fenitoin sehingga akan menurunkan waktu paruh dan

kadar tunak Fenitoin pada terap i kedua obat. Se-

baliknya Fenitoin juga dapat menurunkan kadar

Karbamazepin, maka pada penderita sebaiknya d i-

hindari pemakaian bersama kedua obat ( 1 3 , 35) .

- Pemberian Diazepam pada penderita dengan terap i

Fenitoin , akan menurunkan kadar obat dalam serum.

Hal yang sama te r ja d i pada pemberian dengan go lo -

ngan Benzodiazepin lainnya seperti Klordiazepok-

sida atau Klonazepam (32,54).

- Pada penderita dengan alkoholik kronik, akan mem-

percepat waktu paruh Fenitoin karena etanol ber

s i fa t menginduksi metabolisme Fenitoin (7»13»32).

P en e lit ian la in melaporkan (Sandor dkk., 1980),

etanol tidak hanya b e rs i fa t menginduksi tap i juga

b e rs ifa t menghambat metabolisme Fen ito in . Sebaik

nya penderita dianjurkan untuk tidak minum atau

makan makanan yang mengandung alkohol (35)-

3 . 3 . 1 . In teraksi Fenitoin dan Fenobarbital

Pengaruh pemberian Fenobarbital terhadap ka-r

dar Fen ito in bervar ias i pada t ia p - t ia p individu.

Beberapa penderita menunjukkan peningkatan kadar

Fenitoin , beberapa memperlihatkan penurunan kadar

dan ada yang tidak mengalami perubahan, karena

Fenitoin b e r s i fa t . menghambat sekaligus menginduk

s i metabolisme Fenitoin (7 ,28,32,34).

Turunan kadar Fenitoin, karena Fenobarbital ber-

37



38

s i fa t menginduksi enzim "mixed function oxidase" hati sehingga meningkatkan kecepatan metabolisme

Fenitoin (7,13,36,37)- Fenobarbital juga dapat

meningkatkan kadar Fenitoin dengan menghambat metabolisme Fenitoin karena kedua obat mempunyai ja lu r metabolisme yang sama, yaitu parahidroksi-

la s i dan glukuronidasi sehingga Fenitoin dan Fe

nobarbital berkompetisi pada sistem enzim atau

akibat k inetika kejenuhan enzim (7 ,8 ,36,37)-

Studi la in pengaruh pemberian Fenitoin terhadap

farmakokinetika Fenitoin menunjukkan, pada peng

gunaan bersama kedua obat tidak ada perubahan

bermakna terhadap volume d is tr ib u s i, waktu paruh,

kadar obat dalam darah ataupun "clearance" Feni- •

to in (38 ). Pada pen e lit ian k l in ik , kelompok pen

d er ita yang diberikan te rap i tunggal Fenitoin d i-

bandingkan dengan kelompok te rap i kombinasi Feni-r

to in dan Fenobarbital pada dosis Fenitoin yang

sama, diperoleh has il kadar Fenitoin dalam darah

leb ih rendah pada kelompok dengan te rap i kombina

s i (7 ,36 ,37 ). Semua in i menunjukkan bahwa efek

Fenobarbital terhadap kadar dalam darah Fenitoin

b erva r ias i, b e rs ifa t ind iv idual dan tidak dapat

diduga serta in teraksi in i juga t e r ja d i pada a-

nak-anak (8,32,34,37)-



39

3•4. Farmakologii Fenitoin

Efek farmakologik Fen ito in yang utama adalah

berkhasiat antikonvulsi tanpa menyebabkan depresi

umum pada susunan saraf pusat dan memberikan efek

dalam waktu yang r e l a t i f singkat (8 ,13 ,32 ).

3.4.1. Mekanisme ker.ia Fenitoin

Kerja utama Fenitoin adalah menghambat

perjalanan rangsang dari fokus ke bagian

la in dari otak, menghambat potensia l p e le -

pasan neurotransmitter dan lepas muatan

l i s t r i k yang abnormal pada s e l - s e l saraf

serta menghambat penurunan kadar Ca4+ eks-

t ra s e lu le r . Hambatan-hambatan yang disebab-

kan oleh Fenitoin tersebut menyebabkan t e r -

putusnya mata ran ta i umpan ba lik yang pos i-

t i f ( "p o s i t iv e feedback"), akibatnya tidak

t e r ja d i peningkatan lepas muatan l i s t r i k

pada saraf sehingga rangsangan kejang dapat

d ia ta s i (13,32,38). Terjadinya serangan dan

mekanisme kerja Fen ito in te r l ih a t pada Gam

bar 3*

Mekanisme tersebut dapat diterangkan seba

ga i berikut (38) :

- Perluasan dan peningkatan lepas muatan

l i s t r i k saraf pada ja lu r rangsangan ( " e x

c i ta to r y " ) yang berulang-ulang, akan me

nyebabkan meningkatnya potensiasi pelepa-

san neurotransmitter dan menurunkan ham-



40

Gambar 3* Mekanisme kerja Fenitoin sebagai an tiep ilep tika .. Dikutip dari : Annals of Neurology, 1986 ; 20/2:

179



41

batan d i sinaps. Dengan membatasi frekuensi t i t i k letup ( " f i r i n g " ) d i axon dan

pengurangan akumulasi ion Na4 in traterm i-

nal, maka akibat selanjutnya Fenitoin

menghambat potensia l rangsangan d i post-

sinaps.

- Timbulnya letupan yang pertama d i batang

otak yang kemudian diproyeksikan ke fokus

lainnya akan menghasilkan letupan yang

makin lama makin besar yang kemudian da

pat mengakibatkan ter jad inya serangan ke-

jang. Dengan mencegah timbulnya letupan

pertama tersebut maka pembentukan letupan

selanjutnya tidak t e r ja d i .

- Akibat perubahan drastis kadar ion d i eks-

t ra s e l dapat mempengaruhi ak t iv ita s neuron.

Yang paling sering adalah meningkatnya ion

K"1 ekstrasel dan menurunnya ion Ca44 eks-

t ra s e l secara berulang-ulang sehingga da

pat menyebabkan timbulnya serangan. Naik-

nya ion KJ dan turunnya Ca44 ekstrasel,

menginduksi perluasan serangan walau

transmisi d i sinaps dihambat. Dengan mene-

kan ak tiv ita s neuron yang berfrekuensi

t in g g i baik didalam maupun d iluar fokus e-

p i le p t ik , Fenitoin dapat membatasi peruba

han ion-ion tersebut sehingga eks itas i

neuron tidak t e r ja d i .



3-^-2. Indikasi

Fenitoin digunakan untuk pengobafcan t ip e

ep ilep s i grand mal, psikomotor dan kejang

sebagian foka l (3 ,24 ,32 ). Tidak e f e k t i f j i -

ka diberikan pada p e t i t mal karena dapat

memprovokasi serangan (1,26) dan meningkat-

kan frekuensi kejang (32 ). Untuk terap i

grand mal sering digunakan kombinasi dengan

Fenobarbital pada penderita dengan terap i

tunggal Fenitoin , serangan belum bisa d ia ta-

s i (32 ). Fenitoin juga memperlihatkan efek

sebagai antiaritm ia (13,32,38) seperti ha l-

nya Quinidin atau Procainamida yaitu untuk

pengobatan kardiak-aritm ia terutama yang

berhubungan dengan in toksikasi D ig i ta l is

(24) serta menunjukkan e f ik a s i pada terap i

neuralgia trigem inal (3 ,22 ).

3-4.3- Dosis

Untuk mengendalikan kejang pada orang

dewasa dapat diberikan Fenitoin-Na 50-100

mg per oral t ig a k a l i sehari atau 3,5-7 mg/

kg BB, maksimum 600 mg sehari. Anak-anak

leb ih dari 6 tahun dapat diberikan 100 mg

t ig a k a l i sehari dan anak-anak kurang dari

6 tahun 30-60 mg t ig a k a l i sehari (22,26).

3.4.4. Hubunp:an antara kadar obat dan respon k lin ik

Hubungan antara dosis dan kadar obat

dalam darah mempengaruhi e fe k t iv i ta s Feni-

42



43

to in sebagai an tiep ilep tika . Rentang kadar

terapeutik Fenitoin dalam darah pada orang

Barat berkisar antara 10-20 ug/ml (11,12,

13), b i la kadar Fenitoin dibawah 10 ug/ml,

kebanyakan pcnderita mengalami kegagalan

pengendalian kejang dan b i la kadar Fen ito in

melebihi 20 ug/ml, g e ja la -g e ja la intoksika-

s i akan mulai tampak, ditandai dengan n is -

tagmus pada kadar 20 ug/ml, ataksia t e r ja d i

pada kadar mendekati 30 ug/ml dan le th a rg i

akan tampak pada penderita dengan kadar Fe

n ito in 40 ug/ml atau leb ih . Tanda-tanda in-

toksikasi in i akan berkurang b i la kadar Fe

n ito in menurun hingga mencapai kadar te ra -

peutiknya (8 ,13 ,26,32 ). Sedang pene lit ian

pada orang Indonesia, rentang kadar terape

u tik Fenitoin berkisar antara 6,0-20,75 ug/

ml (14 ).

Hubungan antara kadar obat dalam darah de

ngan pengendalian kejang bervar ias i untuk

t iap individu. Terlepas dari adanya gen e t i-

ka individu yang berbeda-beda terhadap se-

rangan kejang yang t e r ja d i , karak ter is t ik

farmakokinetika obat adalah merupakan fak-

to r penyebab va r ia s i respon k l in ik pada pe-

ngobatan kejang. Kadar obat yang te r la lu

r^ndah dalam darah umumnya disebabkan ku-

rangnya kepatuhan penderita minum obat, ke-



44

gagalan absorpsi, cepatnya obat dimetabolisme serta akibat induksi metabolisme obat la

in . Oleh karena itu pemantauan kadar obat

sangat penting artinya dalam mengendalikan

serangan kejang (3 ,8 ,19 ).

3.4.5. Toksis itas dan efek samping

Fenitoin sekalipun r e l a t i f paling aman

untuk te rap i ep i lep s i dapat juga menimbul-

kan keracunan. Gejala keracunan ringan dapat

mengenai susunan saraf pusat, saluran cerna,

gusi dan k u l i t , sedangkan yang leb ih berat

mengenai hati dan sum-sum tulang (3 ) . Efek

samping pada sUsunan saraf pusat yaitu sukar

berbicara, kebingungan, tremor, gugup dan

le lah , sedang g e ja la in toksikasi yang sering

te r ja d i yaitu ataksia dan nistagmus (3 ,19 ,26 ).

Pada gusi dan saluran cerna efek samping se-

p e r t i nyeri ulu h a ti, rasa mual dan muntah

namun in i dapat dicegah b i la diberikan seha-

b is makan. Perdarahan gusi dan h iperp lasia

g ingg iva yang merupakan efek langsung Fen ito

in pada jaringan ginggiva, mencapai ± 20% da

r i penderita terutama anak-anak pada penggu-

naan kronik terutama b i la kebersihan mulut

tidak te r jaga (3 ,13,32), namun pengobatan t i

dak perlu dihentikan b i la terjadi. gangguan

in i (3) • Efek samping pada k u lit ± 2% dari

penderita terutama anak dan usia muda ya itu



ruam morbiliform dan sebaiknya pengobatan dihentikan b i la timbul g e ja la tersebut dan

te rap i dapat diteruskan b i la kelainan k u lit

te lah hilang. Pada wanita muda, pengobatan

kronik dapat menyebabkan keratosis dan h ir -

sutisme (3 ,13 )32 ). B ila timbul g e ja la hepa- .

to toks is seperti ikterus, h epa t it is , anemia

megaloblastik, maka diperlukan penghentian

te rap i (3 )- Selain itu Fen ito in b e rs i fa t t e -

ratogenik (3 ,6 ,3 2 ). Kemungkinan melahirkan

bayi cacat b i la mendapat te rap i Fenitoin se-

lama trim ester pertama kehamilan dan te rap i

selanjutnya pada kehamilan menyebabkan abnor-

malitas tulang pada bayi, maka sebaiknya t i -

dak diberikan secara terus-menerus selama ke

hamilan.

4. Fenobarbital

Penemuan Bromine d i Laut Tengah (A .J . Balard, 1826)

dan s in tes is Urea (F. Wohler, 1828), mendorong ilmu k i-

mia s in te t ik dan peranan laboratorium terhadap s in tes is

obat baru yang memperlihatkan kegunaannya dalam pengoba

tan ep ilep s i (7 ) . Akibat is o la s i Bromine, te lah d is in -

tesa Kalium Bromida dan digunakan secara luas sebagai

s eda t if . Tahun 1857, S ir Charles Locock menggunakannya

dalam pengobatan h is te r is dan ep ilep s i mentrual pada

wanita dan memberikan hasil yang memuaskan (7 )*

Dari hasil sintesis Urea, te lah d is in tesa Fenobarbital

d;:lam tahun 1911 dan diperkenalkan oleh Hauptman d i ta -

45



hun 1912 untuk pengobatan ep ilep s i (7 , 1 2 , 32) dan meru- pale an senyawa organik pertama yang digunakan dalam pe-

ngobatan ep ilep s i (3) •

4.1. S ifa t f i s ik a kimia (24,25,33)

Fenoharbital merupakan k r is ta l tidak ber-

warna atau serbuk k r is ta l putih, tidak berbau,

rasa agak pahit dengan struktur kimia sebagai be-

rikut :

46

0

N II

C12H12N2^3

Asain 5 - e t i l - 5 fen ilbarb itu ra t

Kelarutan

Berat molekul

Suhu lebur

: sangat sukar larut dalam a ir ; 1 g/

1 L, larut dalam etanol 95$; 1 g/

10 ml, larut dalam eter dan k loro-

form; 1 g/40 ml, larut dalam ben-

zena; 1 g/700 ml, larut dalam a l

k a l i hidroksida dan a lk a l i karbonat

serta amonia- Larutan jenuh dalam

a ir mempunyai pH 5-

: 232,24.

: 174-°C - 178°C.



47

4.2. Farmakokinetika Fenobarbital4 .2 .1 . .Absorpsi

Setelah pemberian secara oral Fenobar

b i ta l diabsorpsi lambat te ta p i mendekati

sempurna, b ioava ilab il ita sn ya mencapai 80-

100% ( 7 , 8 , 15 ) - Diabsorpsi hanya sebagian

k e c i l d i lambung sedang absorpsi terbesar

t e r ja d i d i usus halus karena Fenobarbital

merupakan asam lemah (pKa 7,2) sehingga pa

da pH usus yang basa (7 -7 ,5 ) berada dalam

bentuk berlarut dan mudah diabsorpsi (7 ,8 ) .

Kecepatan absorpsi dari saluran cerna t e r -

gantung pada sediaan yang diberikan maupun

fak to r- fak to r f i s io lo g ik . Kecepatan d is in -

te g ra s i ta b le t atau kapsul, bentuk kimiawi

obat (asam atau garam) , ukuran p a r t ik e l ,

kelarutan serta obat la in yang dapat mempe-

nga.?uhi b io a v a i la b i l i ta s misal amfetamin,

akan menurunkan absorpsi sedang etanol akan

meningkatkan absorpsi d i lambung te ta p i t i -

dak d i usus - (7 ,8 ). Pemberian secara ora l,

sebanyak 10- 30# dari dosis terdapat dalam

serum ( 32) , selain itu dapat diberikan se

cara i . v dengan kadar puncak leb ih cepat

tercapa i untuk te rap i ep ilep s i dengan mak-

sud segera. Sebaiknya dihindari pemberian

secara i.m karena se la in secara k l in ik t i -

dak berinanf aat, absorpsi tidak dapat diduga



48

dan menimbulkan rasa sale i t serta nekrosispada tempat suntikan (7 ,13 ). Pemberian seca-

ra ora l paling lambat adalah pada tahap ab

sorpsi, karenanya leb ih baik diberikan dalam

bentuk garam Natrium karena akan mempercepat

d iso lu s i sehingga meningkatkan absorpsi obat

(13)- Kadar puncak obat dalam darah dicapai

setelah 6-18 Jam pemberian secara ora l (32 ),

sedang kadar tunak pada pemakaian secara

teratur setiap hari tidak diperoleh sebelum

1-3 minggu terap i (6) dan pada keadaan in i

obat yang terdapat d i otak mencapai 60-100#

dari yang terdapat dalam serum (8 ) .

Pemberian secara i.m, p r o f i l absorpsi seper-

t i pada penggunaan secara oral dengan dosis

yang sama, namun b ioava ilab il ita sn ya leb ih

rendah (32 ). Fenobarbital mempunyai waktu

paruh b io lo g is yang panjang, 200 Jam pada

"newborn" (umur 1-2 h a r i ) , 36 Jam pada anak-

anak, 140 Jam pada orang dewasa (32 ).

4 .2 .2 . D istribusi

Fenobarbital d id istribusikan pada berba-

ga i Jaringan tubuh tergantung rute pemberian

obat, karena absorpsi t e r ja d i sangat lambat.

D istribusi obat merata pada banyak organ

vaskular tubuh kecuali d i otak, sehingga t i

dak dapat diharapkan b i la Fenobarbital digu

nakan untuk malcsud pengobatan dengan efek



segera, karena kemampuan obat untuk masuk ke otak dan terakumulasi dalam cairan cere

brospinal tergantung pada lcoefisien p a r t is i -

nya, sedangkan k oe fis ien p a r t is i Fenobarbi-

t a l rendah (7 ) . Beberapa jam setelah pembe-

rian didapat kadar yang bervarias i d i j a r i -

ngan tubuh. Terdapat kore las i kadar obat da

lam otak dengan yang terdapat dalam plasma

dengan jumlah leb ih rendah. Ratio kadar da

lam plasma dan otak bermacam-macam pada tiap

individu, sedang kadar yang terdapat dalam

sa liva sebanding dengan yang terdapat dalam

plasma dengan kadar yang lebih. k e c i l (7 *13 )*

Kadar obat dalam sa liva tergantung fra k s i o-

bat bebas dalam plasma, sehingga kadar obat

dalam sa liva dapat digunakan untuk mempredik-

s i kadar dalam plasma (8 ) .

Selain Fenobarbital terdapat dalam darah, o-

tak dan sa liva , juga didapat dalam a ir susu,

a ir mata dan otot dalam jumlah k e c i l , dapat

menembus plasenta dan didapat pada darah f e

tus umur 4-7 bulan (7 ,32 ). Fenobarbital t e r -

ikat pada albumin plasma dan pada jaringan

otak. Maksimum te r ik a t albumin plasma £ 46#

pada pH 7,6, sedang pada pH leb ih rendah a-

tau leb ih t in g g i ikatannya semakin berkurang

± 36# pada pH 6,1 dan ± 41# pada pH 8,6.

Ikatan dengan albumin plasma akan menurun

49



j ik a jumlah albumin juga menurun dan fraks i

y?ing tak te r ik a t tidak tergantung pada dosis

yang diberikan- Ikatan pada neonatus ± 32%

dan poda anak-anak mencapai ± 5^% (7 ) . Seper-

t i halnya ikatan dengan albumin plasma, ika

tan pada jaringan juga leb ih rendah pada bayi

daripada orang dewasa (7 )•

4.2.3- Met abolisme/biotransformasi

Fenobarbital dimetabolisme dengan menga-

lami oksidasi oleh enzim "mixed function ox i

dase" dengan ja lu r utama metabolisme hidrok-

s i la s i yang menghasilkan metabolit utama p-

hydroxy phenobarbital mencapai ± 65%, kemudi-

an d iekskresi lewat urin sebagian dalam ben-

tuk terkonjugasi dengan asam glukuronat atau

su lfa t . Bentuk metabolit in i juga terdapat d i

feses dan cairan cerebrospinal dalam jumlah

k e c i l (7 ,8 ) . Terdapat dalam bentuk tidak ber-

ubah berk isar antara 18-32# dari pemberian

dosis dan sejumlah metabolit la in dalam <jum-

lah k e c i l yaitu 5 - (1-hydroxyethyl)-5-phenyl-

barb ituric acid, 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-

e thy lbarb ituric acid (d ih y d ro d io l ) , phenobar

b i ta l -N-B-D-glucopyranoside dan dalam bentuk

epoksida atau katekol (7 ,8 ,32 ). Secara farma-

kologik metabolit yang dihasilkan tidak me-

nunjukkan ak t iv ita s sebagai' antikonvulsi (8,

13) -

50



51

4.2 .4 . Ekskresi

Ekskresi Fenobarbital terutama te r ja d i me-

la lu i g in ja l , baik dalam bentuk metabolit be-

bas dan terkonjugasi sebanyak 45-65# maupun

dalam bentuk tidak berubah ± 17# dari dosis

yang diberikan. Proses ekskresi berja lan sa-

ngat lambat karena waktu paruh Fenobarbital

yang panjang, berkisar antara 3-6 hari dan pa

da pemberian dosis tunggal diperlukan 3 minggu

agar semua obat te re lim in as i sempurna (7 ) .

Ekskresi Fenobarbital pada anak-anak dan orang

dewasa hampir sama, ya itu didapat 17# obat da

lam bentuk tidak berubah pada anak-anak dan

16# pada orang dewasa. Waktu paruh pada orang

dewasa 96 jam, jumlah in i leb ih k e c i l diban

ding pada bayi dan leb ih besar pada anak-anak,

sedang pada wanita hamil angka in i menjadi se-

makin besar karena meningkatnya obat yang te r -

ikat pada protein plasma . A lk a lin isa s i urin

mempercepat ekskresi Fenobarbital karena me

ningkatnya ion isas i sehingga obat leb ih mudah

diekskresi (7,13)• Pengamatan k l in ik menunjuk-

kan te r ja d i in toksikasi k;arena kadar Fenobar

b i ta l dalam darah meningkat, pada penderita

dengan kelainan fungsi g in ja l (7 )•

4 . 3 . Farmakologi Fenobarbital

Fenobarbital merupakan senyawa organik pertama



52

yang digunakan dalam pengobatan ep ilep s i dan merupakan an tiep ilep tika dengan potensi kuat, sering

digunakan dan termurah dengan dosis e f e k t i f r e la -

t i f rendah (3 ,7 )* Efek farmakologik Fenobarbital

se la in sebagai an tiep ilep tika juga dapat menimbul-

kan efek sedasi yang dianggap sebagai efek samping

pada terap i ep i lep s i (1 ,3*8 )•

4 .2 .1 . Mekanisme ker.ia Fenobarbital

Fenobarbital bekerja melalui sistem GABA

yaitu suatu neurotransmitter yang bekerja

dengan menghambat kejag (2 ) , dengan cara mem-

perkuat efek penghambatan oleh GABA atau me-

naikkan "up take" GABA (2 ,8 ) . Selain itu be-

kerja dengan mencegah "calcium in f lu x " , kare

na b i la kadar ion Ca44 in trase l meningkat da

r i batas normal, akan te r ja d i depo larisasi

paroxysmal dari neuron dan b i la in i t e r ja d i

berulang-ulang akan dapat menimbulkan serang-

an kejang (2 ) . Mekanisme kerja la in yaitu de

ngan membatasi penjalaran ak tiv ita s serangan,

mencegah timbulnya lepas muatan l i s t r i k yang

abnormal d i fokus pada susunan saraf pusat,

serta menaikkan ambang rangsangan kejang (8,

32).

4 .2 .2 . Indikasi

Fenobarbital digunakan pada pengobatan

ep ilep s i terutama untuk terap i penderita de-



*

ngan serangan grand mal atau berbsgai sera

ngan k ort ika l lainnya, juga terhadap status

ep ileptikus serta konvulsi f e b r i l (3,6,12,

24). Dapat digunakan untuk te rap i awal sera

ngan p e t i t mal ("absence")* mioklonik dan

serangan akinetik, sedang untuk te rap i selan-

jutnya pada serangan p e t i t mal tidak dianjur-

kan karena dapat berakibat leb ih buruk (3 ) ,

dan terhadap serangan psikomotor tidak ber-

manfaat (3 ,7 ,32 ). Pada te rap i antikonvulsi

dapat diberikan dalam bentuk kombinasi dengan

Fenitoin untuk meningkatkan e fe k t iv i ta s te ra

pi ( 32) , sedang pemberian^bersama amfetamin,

efedrin atau stimulan sentral lainnya dimak-

sudkan untuk melawan efek sedasinya (1 ) .

Ind ikasi la in penggunaan Fenobarbital selain

berfungsi sebagai an tiep ilep t ika , juga digu

nakan sebagai sedatif-h ipnotik (1 ,3 )*

4.2-3- Dosis

Dosis Fenobarbital untuk te rap i ep ilep s i

berada diatas dosis yang dibutuhkan untuk e-

fek seda tif dan dibawah. dosis hipnotiknya.

Dosis untuk orang dewasa per ora l 2^-75 mg

3 k a l i sehari, maksimum dapat diberikan 400

mg sehari dalam doeis terbagi (1 ,22 ). Pembe

rian dosis harus h a t i-h a t i sesuai dengan ke-

butuhan dan respon individu, karena dapat

53



54

menyebabkan to leran s i dan ketergantungan o-

bat (1 ,32 ).

4'.2.4. Hubungan antara kadar obat dan resuon k lin ik

Untuk pengendalian kejang, rentang kadar

terapeutik berkisar antara 15-40 ug/ml. Ka

dar obat dalam darah diatas 40 ug/ml sering

d is e r ta i g e ja la toksik yang nyata, kadar 50-

60 ug/ml menimbulkan sedasi dan ataksia, pa

da kadar 80 ug/ml ditandai mual,muntah, atak

s ia dan nistagmus. B ila kadar dalam darah me-

ningkat sampai 100 ug/ml penderita serasa me-

layang, pusing, ataksia dan nistagmus, sedang

pada kadar 120 ug/ml atau leb ih penderita

menjadi koma (7 »8 )« Penghentian te rap i Feno

barb ita l harus dilakukan secara bertahap, gu-

na mencegah kemungkinan meningkatnya frekuen-

s i kejang kembali atau malahan akan te r ja d i

status epileptikus (3 »8 ) .

4 .2.5- Toksis itas dan efek samping

Efek samping pada penggunaan Fenobarbital

berhubungan dengan efek &edasinya yaitu pusing,

rasa kantuk, ataksia dan nistagmus (1 ,6 ,26 ).

Pada anak-anak berupa ag res if , h ip erak tiv itas ,

susah b e la ja r , depresi dan morbiliform rash

(32 ). Efek samping yang serius jarang t e r ja d i ,

sedang pada terap i kronik dapat menimbulkan

sedasi dg*n sed ik it gangguan metabolisme v i t a -



min D dan calcium (6) . Kejnungkinan intoksika-

s i k e c i l , kadangrkadang hanya timbul ruam pa

da k u lit t 2# dari penderita, sedang efek

toksik yang berat belum pernah ada karena b i

la timbul sedasi atau ataksia segera dilaku-

kan penurunan dosis (3 )•

. 55



56

5* Metode Radioimmunoassay

Penggunaan teknik Radioimmunoassay (RIA) pertama

k a l i dikemukakan oleh Yallow dan Berson pada tahun

1960 untuk menetapkan kadar insu lin dalam serum. Ke-

mudian pada tahun yang sama, Ekins berhasil pula me

netapkan kadar hormon t irok s in dalam serum dengan

menggunakan metode in i (18 ). Perkembangan teknik RIA

kemudian te lah memungkinkan penetapan kadar substan-

s i la in dalam cairan b io lo g is termasuk obat-obatan

secara akurat, baik untuk tujuan pene lit ian maupun

pemantauan kadar selama te rap i (15,^0,41).

Penerapan metode RIA untuk obat-obatan pertama k a l i

digunakan terhadap Digitoksin olSh O liver dkk. d i a-

kh ir tahun 1960. Sejak saat itu penggunaan teknik RIA

untuk penetapan kadar obat-obatan dalam darah semakin

berkembang (41). RIA untuk pengukuran Diphenylhydanto-

in (Fen ito in ) yang dikemukakan oleh T ige laar dkk. dan

kemudian dikembangkan oleh Cook dkk. adalah penguku

ran untuk Fenitoin dan tidak diganggu oleh bahan la in

baik metabolitnya maupun obat la in yang diberikan

bersama Fenitoin seperti Primidon atau Fenobarbital

(15)-

RIA adalah teknik penetapan kadar yang didasarkan

pada reaksi antigen-antibodi dan pendektesiannya meng

gunakan radiom etri. Karena reaksi antigen-antibodi

b e rs i fa t sangat sp es if ik dan pendeteksiannya mengguna

kan radiometri mempunyai kepekaan yang sangat t in g g i ,



57

maka kedua hal in i merupakan c i r i keunggulan teknik in i dibandingkan metode penentuan lainnya ( 1 7 )•

P rinsip dasar RIA adalah berdasarkan adanya reaksi kom-

p e t is i antara antigen yang ada dalam serum dengan anti

gen se jen is yang mengandung rad ioak t i f dalam mempere-

butkan tempat ikatan ("binding s i t e " ) yang terbatas da-

r i antibodi sp es if ik (18,40).

P rins ip tahap-tahap ana lis is (assay) dapat d i je la s -

kan pada gambar dan keterangan sebagai berikut (41) :

O S ®

Penambahan "rad io ligand" dan reseptor

Konsentrasi r e l a t i f "ligand" yang akan

ditentukan

Inkubasi

Penambahan "reseptor p rec ip ita t in g

reagent"

Radioaktiv itas r e l a t i f yang te r ik a t

pada reseptor

Inkubasi

Pemisahan fra k s i te r ik a t dari yang be-

bas

j(1 Pencacahan

Harga cacahan yang terekam



58

Fenitoin yang akan ditentukan kadarnya (ligand atau

analyte) dicampur dengan Fenitoin ber labe l I ( t r a c e r

atau rad ioligand) yang keduanya berfungsi sebagai an ti

gen, kemudian ditambahkan sejumlah tertentu pereaksi pe-

ngikat Fen ito in (resep tor ) yang berfungsi sebagai an ti-

bodi sp es if ik yang jumlahnya leb ih k e c i l dari jumlah ke-

dua Fen ito in . Dalam proses pembentukan kompleks antigen-

antibodi, akan te r ja d i kompetisi memperebutkan pereaksi

pengikat Fen ito in . Kompleks Fenitoin yang t e r ja d i atau

fra k s i te r ik a t kemudian dipisahkan dari Fenitoin bebas

dan dicacah dengan menggunakan alat Gamma Counter (17)*

Pada waktu proses an a lis is (assay) diperlukan inkubasi,

dimaksud agar te r ja d i keseimbangan reaksi antara antigen

antibodi sehingga tercapai reaksi yang sempurna (41 ).

Setelah keseimbangan tercapa i, fra k s i te r ik a t kemudian

dipisahkan dari Fenitoin bebas dengan oalan pemusingan.

Pada akhir inkubasi dan pemisahan, kemudian dilakukan

pencacahan terhadap fra k s i te r ik a t yang te r t in gga l pada

dasar tabung. Hasil pencacahan kompleks Fenitoin b er la

be l yang t in g g i menunjukkan bahwa kadar Fenitoin dalam

serum yang d iperiksa rendah, sedang h a s il pencacahan

yang rendah menunjukkan kadar Fenitoin yang d iperiksa

t in g g i (17 ,40 ). Dengan menggunakan kurva ka lib ra s i yang

te lah dibuat sebelumnya, maka kadar Fenitoin dalam se

rum dapat ditentukan secara k u an tita t i f dengan perh itu-

ngan tertentu (17,40).

Kurva k a l ib ra s i yang dibuat nienyatakan hubungan antara



59

logaritma fra k s i te r ik a t terhadap logaritma dari ka

dar larutan'baku Fenitoin yang tersed ia .

Prinsip k er ja a lat pencacah gamma igtlah mencatat

ion isa s i yang ditimbulkan oleh sinar gamma (18 ).

Suatu pencacah gamma t e r d i r i dari bagian-bagian (17) :

1. Detektor s in t i la t o r Natrium Iodida

2. Sumber tegangan t in gg i (HV)

3- Penguat awal (preamp - PA)

4. Penguat (a m p lif ie r )

5* Diskriminator atau penganalisis salur tunggal

(s in g le channel analyzer - SCA)

6. Pencacah dan timer (counter/timer - CT)

7. P r in ter

Secara skematis a la t -a la t tersebut tampak pada gambar

berikut :

Gambar 4. Rangkaian pencacah gamma.

Dikutip dari : Medika, 1983; 7/9: 575



60

Adapun prinsip kerja pencacah gamma sebagai berikut( 1 7 ) , cuplikan pemancar gamma (dalam hal in i kompleks

125Fenito in berlabel I ) diletakkan d i atas detektor Na

trium Iodida (N a l ) - Sinar gamma yang dipancarkan oleh

cuplikan akan berin teraksi dengan k r is ta l detektor Na

trium Iodida yang mengandung Talium *(T1), sehingga tim

bul kelipan cahaya (s c in t i l la t io n ) yang secara e lek tro -

nik diamati sebagai pulsa l i s t r i k . T inggi rendahnya

pulsa bergantung pada tenaga sinar gamma yang ber in te

raksi dengan detektor. Pulsa yang dikeluarkan oleh de

tek to r kemudian diperkuat oleh gabungan*penguat awal

dan penguat. Untuk dapat membed^kan pulsa signal dari

cuplikan dengan pulsa-pulsa la in yang berasal dari de-

rau (noise) e lektron ik , pencacah gamma dilengkapi de

ngan sebuah diskriminator yang berupa penganalisis sa-

lu r tunggal. Pulsa-pulsa yang diteruskan oleh diskrim i

nator akan d icatat oleh a lat pencacah (counter), sedang

h a s il pencacahan ditunjukkan pada sebuah p r in ter yang

mencetak has il pencacahan tersebut.



BAB I I IAIjAT, BAIIAN DAN METODE PENELITIAN

1. Alat

- Gamma counter s c in t i l la t io n , Aloka Thyro-net

- Vor£ex mixer, Sybrone Thermolyne

- R e fr igera ted cen tr ifuge , Damon/IEC D ivision,

Needham Heights Massachusetts, USA

' - C lin ip e t te 10 ul dan 500 ul

- M ultipette (eppendorf repeater)

- Tabung p o l is t ir e n 75 mm x 12 mm

- Yellow t ip s dan blue t ip s

- Terumo Syringe 5 ml

- Tabung venoject 5 ml dan 10 ml

2. Bah an

- Kapsul Fenitoin Natrium 100 mg (Pra fa )

No- Batch : E7B007

No. S e r t i f ik a t ana lis is : LP/88/TB/231

- Tablet Fenobarbital 50 mg (Kimia Farma)

No. Batch : 076112B

No. S e r t i f ik a t an a lis is : 4005

- Serbuk murni Fenitoin Natrium (Pra fa )

No. S e r t i f ik a t an a lis is : 5931/87

- Serbuk murni Fenobarbital (Kimia Farma)

No. S e r t i f ik a t ana lis is : 1020

- Phenytoin RIA k it ex Amersham UK

Code : IM.90 ; No. Lot : 221

Exp. Date : 21 Juni 1988

61



62

B er is i :

1. Baku Fenitoin dalam serum manusia ( " f r e e z e d r i-

ed") yang t e r d i r i dari enam konsentrasi : 0; 3,5;

9,5; 18,5; 42,5; 72,5 ug/ml.“1252. Dua boto l Fenitoin berlabel I masing-masing #

b e r is i £ 3 uCi on 111 kBq dalam 30 ml larutan

yang d istabilkan dengan dapar fo s fa t .

3. Dua boto l pereaksi pengikat Fen ito in ( " f r e e z e

d r ied1’ ) .

3- Metode P en e lit ian

3•1• Analis is K u a l ita t i f

3.1-1- Fenitoin .

Analis is k u a l i t a t i f dilakukan seper-

lunya terhadap kapsul dan serbuk murni

Fenitoin Natrium sesuai dengan id e n t i f i -

kasi yang te r te ra pada Farmakope Indone

s ia Edisi I I I , sebagai berikut :

- Dengan pereaksi Asam K lor ida encer.

- Dengan pereaksi larutan Tembaga ( I I )

Su lfat P ir id in .

- Suhu lebur ± 295°0-

- Spektrum serapan in fra merah dari ser

buk Fen ito in yang d id ispers i dalam Ka-

liuin Bramida.

3.1.2. Fenobarbital.

Analis is k u a l i t a t i f dilakukan seper-

lunya terhadap tab le t dan serbuk murni



63

Fenobarbital dengan id e n t i f ik a s i yang t e r -- te ra pada Farmakope Indonesia Edisi I I I ,

sebagai berikut :

- Suhu lebur '17 4-°C - 178°C.

- Spektrum serapan in fra merah dari serbuk

Fenobarbital yang ‘d id isp e rs i dalam K a l i -

um Bromida.

3«2. Analis is Kuantit at i f

Ana lis is ku ant i t at i f dilakukan terhadap kap-

sul Fen ito in Natrium sebagai berikut (45) :

- I s i dar i 20 kapsul dipindahkan kedalam gelas

p ia la .

- Cangkang kapsul ditampung pada gelas p ia la yang

la in , ditambah 30 ml alkohol dan didiamkan 30

menit dengan sesekali diaduk.

- Larutan alkohol kemudian d isaring, ditainpung

pada gelas p ia la yang b e r is i serbuk, cangkang

diulang kembali d icuci dengan alkohol.

- Larutan alkohol yang b e r is i serbuk dipanaskan

d iatas penangas a ir , residu yang diperoleh d i -

larutkan dengan 45 ml a ir suling dan 5 nil laru

tan NaOH 1 N*

- Larutan in i kemudian dipindahkan kedalam labu

ukur 200 ml secara k u a n t ita t i f , ditambah a ir

suling sampai ga r is tanda. Jika larutannya ke-

ruh, d isaring, 10 ml f i l t r a t pertama dibuang.

- Dipipet 25 nil f i l t r a t dan dimasukkan kedalam



64

corong pisah, ditambah 50 ml a ir suling serta10 ml larutan HC1 10#.

- Kemudian larutan tersebut d iekstraksi dengan

100 ml e te r , selanjutnya dengan 25 ml e te r se-

banyak 4 k a l i .

- Larutan e ter ditampung dalam cawan porselin

yang telah. dikonstankan dan diuapkan hingga d i-

peroleh residu.

- Residu kemudian dikeringkan pada suhu 105°C se-

lama 4 jam. Berat residu yang didapat dikalikan

dengan fak tor konversi 1,087 adalah berat Feni

to in Natrium yang d ip ipe t .

3-3- K r i t e r ia Subyek

Subyek adalah penderita ep ilep s i t ip e grand

mal, p r ia atau wanita dewasa yang berobat d i po-

l i k l in ik bagian Saraf RSUD Dr. Soetomo Surabaya,

umur 15-35 tahun, berat badan 35-70 kg.

Tipe grand mal ditandai dengan kejang ton ik -k lo -

nik d is e r ta i dengan hilangnya kesadaran dan reka- ■

man EEG menunjukkan ep ilep s i t ip e grand mal yang

ditentukan oleh dokter ah li.

Subyek mendapatkan pengobatan kombinasi Fenitoin

dan Fenobarbital dengan dosis lazim yang diguna

kan d i RSUD Dr.Soetomo Surabaya, yaitu Fenitoin

200-500 mg sehari dan Fenobarbital 25-150 mg se

hari, sesuai dengan keadaan penyakit penderita.

Pemeriksaan k lin ik fungsi ha ti SGOT (Serum Gluta-



65

mic Oxaloacetic Transaminase) dan SGPT (Serum Glutamic Pyruvic Transaminase) ‘serta fungsi g in -

ja l yaitu BUN (Blood Ureum Nitrogen) dan Serum

kreatin in masih dalam batas harga normal.

5-4. Protokol

Dari sejumlah penderita ep ilep s i, d ip i l ih 14

orang penderita yang memenuhi k r i t e r ia subyek d i-

atas. Selama 2 minggu sebelum dan selama p en e li-

t ian dilakukan, penderita tidak diperbolehkan mi-

num obat la in yang dapat mengganggu pene lit ian ,

seperti Chloramphenicol, INH, Fenilbutazon, Chlor-

promazin, Diazepam, Suksinimida (34,55)*

Penderita mendapatkan pengobatan kombinasi Feni

to in dan Fenobarbital sesuai dengan frekuensi ke-

jang dan data k l in ik lainnya yang ditentukan atas

dasar pengalaman oleh dokter ah li.

Obat diminu'm secara teratur setiap hari untuk

jangka te rap i sekurangnya selama t ig a minggu, ya

itu waktu dimana kadar tunak obat te lah tercapai

(31 ). Setelah pemberian obat, d icatat respon k l i

nik yang ditimbulkan antara la in berupa ge ja la

in toksikasi atau keadaan serangan kejang dan efek

samping yang ada. Sesuai dengan keadaan penderita,

te ra p i berikutnya diberikan dimana dilakukan pe-

rubahan dosis Fenobarbital.

Pengambilan sampel darah dilakukan pada keadaan

tunak yaitu setelah t ig a minggu pemberian atau



66

perubahan dosis obat. Pengambilan d&rah dari vena

cubiti-dilakukan pada 4 sampai 5 jam setelah obat

terakh ir diminum.

Serum dipisahkan dari sampel darah dengan jalan

dipusingkan pada kecepatan 2000 putaran per menit

(rpm ). Serum yang didapat disimpan dalam tabung

venoject pada suhu - 20 °C, sampai dilakukan pene

tapan kadar secara Radioimmunoassay (15)•

3.5. Tahapan ker,ia

3.5.1 . Persiapan bah an

- Larutan baku Fen ito in RIA k i t .

a. Sebelum bahan d irekonstitus i, i s i t i -

ap-tiap boto l baku Fenitoin diketuk-

ketuk beberapa waktu hingga terbawa

ke dasar b o to l. Tutup boto l dengan

h a t i-h a t i dipindahkan perlahan-lahan

untuk mencegah hilangnya p a r t ik e l-

p a r t ik e l k e c i l yang menempel pada tu

tup •

b. Kemudian ditambah 500 u l aqua b id e s t i -

la t t a pada mesing-masing boto l stan

dard.

c. Boto l-boto l ditutup kembali dan baku

Fen ito in dilarutkan dengan cara memba-

lik -ba likkan boto l perlahan-lahan

hingga semua bahan te r la ru t sempurna.

- Pereaksi pengikat Fen ito in .



67

Kedua i s i boto l pereaksi masing-masing d i-

• larutkan dengan 27 ml aqua b id e s t i la t ta ,

kemudian dicampur dalam sebuah gelas p ia la .

Pereaksi in i merupakan p a r t ik e l-p a r t ik e l

k e c i l dan selama pemakaian sela lu d ijaga

agar berada dalam bentuk suspensi dengan

menggunakan magnetic s t i r e r .125- Fenitoin berlabel I

Bahan in i sudah siap digunakan, i s i kedua

boto l dapat dicampur dalam sebuah gelas

p ia la .

3-5*2. Pembuatan kurva ka lib ra s i

- Disiapkan sejumlah tabung untuk keenam la

rutan baku Fenitoin , disusun dan ditandai

sesuai kadar masing-masing yaitu 0; 3,5;

9,5; 18,5; 42,5; 7 2 ,5 ug/ml, serta tabung

untuk pencacahan "Tota l Count" (TC) dan

"Non S pec if ic Binding" (NSB) masing-masing

dua buah tabung.

- Dipipet 10 u l dari masing-masing larutan

baku Fen ito in , kemudian dimasukkan dalam

tabung-tabung yang te lah disiapkan untuk

masing-masing konsentrasi.

Untuk tabung NSB d ip ipet 10 u l larutan ba

ku Fen ito in dengan kadar 0 ug/ml, dan un

tuk tabung TC tanpa menggunakan larutan

baku.



68

- Larutan Fenitoin berlabe l 1 ^ 5 ditambahkan 500 u l kedalam masing-masing tabung.

- Larutan pereaksi pengikat Fenitoin d ip ipet

500 u l dan dimasukkan kedalam semua tabung

tersebut, kecuali untuk tabung NSB dan TC.

- Selanjutnya pengerjaan dilakukan tanpa ta

bung TC, semua i s i tabung dihomogenkan de

ngan vortex mixer kemudian diinkubasi se-

lama satu jam pada suhu 15-30°C.

- Kemudian tabung-tabung tersebut dipusing-

kan kedalam re fr ig e ra ted centrifuge selama

± 1 5 menit. Pendinginan dan kekuatan yang

leb ih besar akan membantu pemisahan.

Pada akhir pemusingan, penghentian dilaku

kan secara bertahap.

- Dengan segera tabung-tabung dipindahkan

h a t i-h a t i pada rak dekantasi dengan gonca-

ngan seminimal mungkin, kemudian d iba lik -

kan dengan gerakan satu arah sehingga en-

dapan yang te r t in gga l pada dasar tabung

tidak terganggu.

Dihindari adanya goncangan atau pengocokan

pada tabung selama dekantasi.

- Tabung-tabung dibiarkan dalam keadaan te r -

ba lik pada dasar kertas tissue selama 10-

15 menit sehingga f i l t r a t mengalir semua

pada kertas.



69

- Sesudah pengalii'an s e lesa i, s isa f i l t r a t

yang ada pada s i s i tabung dibersihkan de

ngan kertas tissue.

- Endapan yang te r t in gga l pada masing-masing

tabung kemudian dicacah pada pencacah gam

ma selama satu menit.

Setiap tabung hanya dipakai untuk seka li

pencacahan.

- Tabung TC dan NSB diamati pada awal penca

cahan. Gunanya untuk mengetahui harga mak-

simum kapasitas ikatan dan ikatan non spe-

s i f ik yang tercacah, sebagai fak tor korek-

s i harga cacahan untuk perhitungan selan-

Outnya.

3.5*3* Kontrol

- Pada pengerjaan pencacahan untuk pembuatan

kurva k a lib ra s i dilakukan sekaligus bersa-

maan dengan penentuan kadar Fenitoin dalam

serum dan serum kontro l.

- Mengingat kadar Fenitoin dalam sampel se

rum berkisar antara 10 - 20 ug/ml, maka un

tuk kontrol digunakan kadar 9 , 5 atau 18,3

ug/ml. Pengamatan untuk serum kontrol d i

lakukan sebelum dan sesudah pencacahan

sampel.

- Dipipet 10 u l larutan baku Fenitoin 9 15 a-

tau 18,5 ug/ml, dimasukkan kedalam tabung



70

yang sudah disediakan.

- Larutan Fenitoin berlabe l I ditambahkan

500 u l kedalam tabung tersebut-

- Larutan pereaksi Fen ito in ditambahkan 500

u l kedalam masing-masing tabung.

- Selanjutnya pengerjaan sama seperti pada

pembuatan kurva k a lib ra s i.

5-5.4. Penentuan kadar Fenitoin dalam sampel serum

- Serum penderita yang te lah disimpan dalam

keadaan beku (-20 °C ), dibiarkan mencair

seluruhnya pada suhu kamar kemudian diho-

mogenkan dengan vortex mixer.

- Disiapkan sederet tabung, kemudian disusun

dan ditandai sesuai dengan nomor sampel.

- Sampel serum d ip ipet masing-masing 10 u l

dan dimasukkan kedalam tabung-tabung t e r

sebut-.125- Larutan Fenitoin berlabe l I ditambahkan

500 u l kedalam masing-masing tabung.

- Selanjutnya pengerjaan sama seperti pada

pembuatan kurva k a lib ra s i.

3 . 6 . Fengolahan data

3 .6 .1 . Kurva k a lib ra s i

- Sebelum dilakukan pencacahan terhadap ta

bung TC dan NSB, te r leb ih dahulu dilakukan

pengukuran "back ground" dengan mengguna

kan tabung p o l is t ir e n kosong.

125



71

- Harga ra ta -ra ta Count Per Menit (CPM) dari masing-masing larutan baku dikoreksi dengan

harga ra ta -ra ta CPM NSB, sehingga didapat

harga CPM netto dari masing-masing larutan

baku.

- Harga CPM netto dari larutan baku Fenitoin

dengan konsentrasi 0 ug/ml dianggap sebagai

100^ te r ik a t .

- Selanjutnya dilakukan perhitungan harga %

te r ika t untuk larutan baku lainnya.

- Dibuat kurva k a lib ra s i antara % te r ik a t

terhadap kadar baku Fenitoin dalam serum

(ug/ml) pada kertas g ra f ik .

3*6.2. Kontrol

- Dilakukan koreksi harga CPM serum kontrol

terhadap harga CPM NSB.

- Dihitung harga % te r ik a t dari masing-masing

serum kontro l.

- Kemudian dihitung harga kesetaraan % te r ika t

dengan membandingkan # te r ika t serum kontrol

I dengan % te r ik a t serum kontrol I I .

3.6.3* Kadar Fenitoin dalam sampel serum

- Dilakukan koreksi harga CPM dari masing-ma-

sing sampel serum terhadap harga CPM NSB.

- Dihitung harga % te r ik a t dari masing-masing

sampel.

- Selanjutnya harga kesetaraan % te r ik a t d i-



72

peroleh dari has il perkalian % te r ik a t de

ngan harga kesetaraan dari serum kontro l.

- Dengan mengintrapolasikan harga kesetaraan

% te r ik a t pada kurva k a lib ra s i, akan d ida-

patkan kadar Fenitoin dalam sampel serum.



BAB IV

HASIL PENELITIAN

Dari p en e lit ian yang te lah dilakukan, diperoleh ha

s i l sebagai berikut :

1. Analis is K u a l i ta t i f

1.1. Fen ito in .

Analis is k u a l i t a t i f yang dilakukan terhadap

kapsul dan serbuk murni Fenitoin Natrium sesuai

dengan ketentuan yang te r te ra dalam Farmakope

Indonesia Edisi I I I , didapat h as il p o s i t i f seba

ga i berikut :

- Larutan dalam a ir bereaksi basa, dengan pere

aksi Asam K lorida encer terbentuk endapan pu-

t ih .

- Larutan dalam P ir id in 10# b/v, dengan pereaksi

Tembaga ( I I ) Su lfat P ir id in terbentuk endapan

b iru .

- Suhu lebur 295°C - 297°C.

- Spektrum serapan in fra merah dari serbuk Feni

to in yang d id isp e rs i dalam Kalium Bromida, me-

nunjukkan maksimum hanya pada panjang gelom-

bang yang sama seperti pada Fenitoin PK.

Spektrum has il rekaman te r te ra pada Lampiran

VI dan V I I .

1.2. Fenobarbital.

Analis is k u a l i t a t i f yang dilakukan terhadap

ta b le t dan serbuk murni Fenobarbital sesuai de-

73



74

ngan ketentuan yang te r te ra dalam Farmakope In

donesia Edisi I I I , didapat h as il p o s i t i f sebagai

berikut :

- Suhu lebur 175°C - 177°C.

- Spektrum serapan in fra merah dari serbuk Feno

b a rb ita l yang d id ispers i dalam Kalium Bromida,

menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelom-

bang yang sama seperti pada Fenobarbital PK.

Spektrum hasil rekaman terdapat pada Lampiran

V I I I dan IX.

2. Analis is K u an tita t if

Dari h a s i l ana lis is k u an tita t i f yang te lah d i la

kukan terhadap kapsul Fenitoin Natrium, didapat kadara x 1 0 87

dengan rumus : # kadar = -------------- x 100#b

dimana a = berat Fen ito in Natrium ha'sil ekstraksi

b = berat Fen ito in Natrium dalam sampel

Diperoleh kadar Fenitoin Natrium ra ta -ra ta 101,30 ±

3,82#, sesuai dengan ketentuan yang te r te ra pada Far-

makope Indonesia Ed is i I I I .

3- Kurva K a lib ras i

Kurva k a lib ra s i dibuat dalam satu rangkaian ana

l i s i s yang dikerjakan sekaligus bersamaan dengan pe-

netapan kadar Fenitoin dalam sampel serum.

Kurva k a lib ra s i dibuat dari keenam larutan baku Feni

to in dengan kadar seperti tercantum pada labe l Feni

to in RIA k i t . Hasil pencacahan dari keenam larutan

baku Fen ito in tercantum pada Tabel I dan gambar kurva



75

k a lib ra s i dapat d i l ih a t pada Gambar 5*

Perhitungan persamaan gar is reg res i kurva k a lib ra s i

yang diperoleh dengan cara tertentu diperoleh persa

maan gar is Y = - 1,0983 X + 0,8222. Cara perhitungan

dapat d i l ih a t pada Lampiran I .

4. Penentuan kadar Fen ito in dalam sampel serum

- Hasil pencacahan dari masing-masing sampel serum

dan tahapan perhitungan hingga didapatkan n i l a i ke

setaraan % t e r ik a t , serta kadar Fenitoin dari ma

sing-masing sampel serum yang diperoleh dengan

mengintrapolasikan harga kesetaraan % terikatnya,

seperti t e r te ra pada Tabel I I . Masing-masing sampel

serum diamati dengan duplikasi.

- Adapun cara perhitungan % te r ik a t dari masing-ma

sing sampel serum, dapat d i l ih a t pada Lampiran I I .

- Data kesetaraan % te r ik a t diperoleh dari has il per-

kalian % te r ik a t dengan harga kesetaraan. Sedang •

harga kesetaraan % te r ik a t tersebut, diperoleh de

ngan membundingkan % te r ik a t dari serum kontrol I

dengan % te r ik a t serum kontrol I I . Contoh cara per

hitungan kesetaraan % te r ik a t , sepert i tercantum

pada Lampiran I I I .

- Contoh cara perhitungan kadar Fen ito in dari masing-

masing sampel serum yang didapat dengan cara meng

intrapolasikan n i la i kesetaraan % te r ik a t kedalam

kurva k a lib ra s i, seperti te r te ra pada Lampiran IV.

- Hubungan antara perubahan dosis Fenobarbital terha-



76

dap kadar tunak Fen ito in dalam serum pada te rap i

kombinasi Fenitoin dan Fenobarbital, serta respon

k lin ik penderita dapat d i l ih a t pada Tabel I I I .



77

TABEL INILAI % TERIKAT LARUTAN BAKU FENITOIN DARI ENAM MACAM KADAR UNTUK PENENTUAN KURVA KALIBRASI, ANALISIS DiNGAN RIA FENITOIN I 125 DENGAN ALAT

PENCACAH GAMMA

Tabung DuplikasiCPM

Rata-rataCPM

Harga CPM netto

%te r ik a t

Kadar(ug/ml)

TC 39661

3970039680,5 - - -

NSB 858

894876 - - -

1 38138

3805638097 37221 100 . 0

2 25045

2542625235,5 24359,5 65,45 3,5

3 13067

1360313335 12459 33,47 9,5

4 8190

82108200 7324 19,68 18,5

5 4422

43304376 3500 9,40 42,5

6 3303

31773240 2364 6,35 72,5



78

NILAI % TERIKAT SAMPEL FENITOIN DALAM SERUM SERTA KADAR YANG DIPEROLEH DENGAN MENGINTRAPOLASIKAN

KE DALAM KURVA KALIBRASI

TABEL I I

No.urut

Kode t abung

Rata-rataGPM

Harga CPM netto

%te r ik a t

Kesetaraan % te r ika t

Kadar(ug/ml)

1 BD 6581 5705 15,35 15,48 26,28

2 bd2 9214,5 8338,5 22,40 22,62 17,18

3 HA1 37 -35 36559 98,22 99,20 0,07

4 ha2 5851 4975 13,37 13,50 30,41

5 ST1 10222 9346 25,11 25,36 14,98

6 st2 9985 9109 24,47 24,71 15,46

7 WL/i 6149 5273 14,17 14,31 28,60

8 WL2 7375 6499 17,46 17,63 22,82

9 DW1 8694 7818 21,00 21,21 18,51

10 DW2 14494 13618 36,59 36,96 9,12

11 EK1 6002,5 5126,5 13,77 13,91 29,47

12 ek2 7040 6164 16,56 16,73 24,16

13 ES1 12703 11827 31,78 32,10 11,09

14 ES2 15171 14295 38,41 38,79 8,49

15 RM 12217,5 11341,5 30,47 30,77 11,73

16 rm2 22028 21152 56,83 57,40 4,27

17 SM1 15517 14641 39,34 39,73 8,19

18 sm2 11459 10583 28,43 28,71 12,83

19 AR| 14857,5 13981,5 37,56 37,94 8,77

20 ar2.

14649,5 13773,5 37,00 37,37 8,97



79

TABEL I I

(LANJUTAN)

NILAI % TERIKAT SAMPEL FENITOIN DALAM SERUM SERTA KADAR YANG DIPEROLEH DENGAN MENGINTRAPOLASIKAN

KE DALAM KURVA KALIBRASI

No.urut

Kode t abung

Rata-rataCPM

Harga CPM netto

%te r ika t

Kesetaraan % te r ika t

Kadar(ug/ml)

21 J 8274 7398 19,88 20,08 19,71

22 jm2 7952,5 7076,5 19,01 19,20 20,74

23 HGn 14804 13928 37,42 37,79 8,82

24 hg2 11264 10388 27,91 28,19 13,13

25 RT1 4438 3562 9,57 9,67 42,88

26 rt2 6299 5423 14,57 14,72 27,75

27 TR^ 12219,5 11343,5 30,48 30,78 11,72

28 tr2 7656 6780 18,22 18,40 21,75



VN

as > ro co vn vn

►d ro

ro > w ►d ro CD <r> vn

-i s ru Co

o o >rJ ro (T* 8

\£> § VN VN Vn VI

CD X)

►d vn

-nD PD ►d OJ vn vn

vn VN Co

vn tr' 'Tj fo J'

vn

S *d vD V0

V>j

» •-3 ~o VN oo

ro w CO ►d O'

ro

CD o hd ro

>*3 CDvw

VWvw

rovw

vwVM

vwV>

JVN

VJJ

vw-p

3tJ

-oo

oo

Oo

oo

-oo

OSD

vnF-

Ovn

oo

3O

Oo

Oo

vno

Ovn

oct

COO F- 3

F- W

*503

_i_i

_iV)J

CD09

-ovn

vno

>so

ovn

o-

vnO

vnvn

)5M

3\

vno

Oo

oo

Oo

Oo

OO

Ono

O'

T-

eCj

._i

_iro

cr$

vn Oro vn

O«

ro vn«

vn OG O

vn OO o

sO o

pO

II X

F- ct £

3

**_A

roro

■pro

CDo

y£>

ooCD

00CD

CDkD

rocrv

M3

**w

«•—

»•<

•***

F*05

o-<D

-o\D

CD-o

•ovn

cnCO

Oro

ct-o

•oCD

rovX

)V>

jro

o-o

CDvD

coO

P5F

'4

Pct

/~N

CVJ

Jro

roro

roro

33

Oo

COvn

vwro

-pvD

ro00

-oH

09&

—••

*»—

—«•

«#H

\T

oT*

CDro

-o

CO-o

-P3

-i-t-

1-o

crv

vwVN

*ovn

roro

vn00

1—1

COt-3

COCO

co>

Ce

« c

r4

to

w O

'P=

> O

'-a

i

-09

.cn

1

(t>

\c_

i. ct

•cf

i-J c

_>. r

rC_

l. Ct

03 CD

CDCD U CD

p CD

3 4

P0)

3 4

3 4

09 03

ctF

-09

{D09

p

rdF

-H

, -O

'dro

cd

PT-i CD

VN CD

cc

cX

ctX

Ct

X

CtF-

F-F

-pr

'O PT

?r0)

CDCD

44

4

ro3

roF

-3

33

F-

09F

'3

309

C09

090o C

h3 a> 4 •e CD C ct F-

H 3>•

ct

ctO r~> 0j

tnF

-F

-0) •J

to3

F-

F- to ct « =1 C CO

h3 CDCD

44

0303 'O

CDCD

CC

ctct

F-

F;

Pfn

CD P

O'

CD

I C_

i. cl

0> CD

3 4

CP3

CD

TJ roa> c

X c

t— t

i "3

n

CD 4 3 F-

3 09 09 £

1-3 CD 4 £ "3 CD C ct H-

*

CD 4 03

♦—i CD c ct F-

M 3PT

S*

Ct

Q3

ct O

c

r 0

3 F

T

C

R-

w

4 10

H- -

F1 P

T* 09

03

03

F

- V)

3

3

F

- O'

? F

- O'

? W

F

- ct

<♦

QJf-

09

ct

3

F-

C

03 W 3 CD ct fc)

H3 O)

09 0>

4 T

J CD

CD

w

cF

- ct

r-,

p-

3

Oct

t—' O

O

FT <

W ®tf

w o

>ct

to

O H'

O

R”

F-

3 CR *s (0 F-

3 0*5

t-3 n> 4 03 'd CD P ct F- pr

t-3 CD 4 £ 0) c ct F- pr

►a CD 4 * X) CD C ct F' pr

co cr*

5 o

'CD I

C_l. C

t0>

CO

3 4

0*5

0) *o

vn cd c

X ct F

- >3

PT

CD 4 ro 3 F

-3 09 CTC £

•-3 0) 4 .K CD C ct F- PT

H 3TJ

>

ct

C

ct O

w

ts IT

F-

^ W

3

W

F

- CT

O F

- PT

p}

Q

3

- to

3

F

' F

- W

ct

« I to

s?pr

; o

'CD

I

C_i.

Ct03 (D

3

4

09 o> X

i -

g

ct

F-

CD 4 3 F-

3 09 09 C

(-3cn

COCO

CDc

CP

4Ps

O'

5^ O

'«

cr

03n>

i0)

1CD

1

t)C_

J. ct

Cj. c

tCj

. ct

CD03

CD03

CD

03 CD

C3

43

43

4

ct09

03

09 0

309

Q3

F'

T3'd

'3r*

rocD

_i <

X>c

cP

X c

tX

ct

X

ctM

-F

-F

-X3

?'

^ p

r*3

pr

CDCD

CD4

44

33

3F

'F

’F

-3

33

- 09

0909

0909

09C

CP

3

> c

t ct

O

O’

"

FT tn

03 F'

F- ~

{to

ft’ ID

cr f

-CD 4

? 4 0> 3 09

(-3►

9a>

CD

(& 2

4 034

*0

•OCD

CD

CDCO

cC

F-

ctct

H,

F-

F*PT

PTO

'CD 4 C 4 03 3 09

W w Ja3

H6 > HH s CO d o a» td

tJh

>w

MD3

Za

QH

25t*?

25>

H3 H5

b >o t»

MF4

ai-3

SW

Hw

o3

3W

otn

GM

H21

BS >*xt

H3CO

s!>

>M

bb

►d?>

>p

G >W

HH

WH

e►d

aH

Oh*1

tdH

g>

ZO

EaW

1Pd Ft

•ad

e3W

o21

COo

0Ft

tund

COH

jjd

sH

§h3

COo

HCd

t1

h3

r&H

5 Hw

H3

o&

Pd t) 3 &



81

Gambax* 5* Kurva k a lib ra s i log vs log kadarI •• OFenitoin (ug/ml)



BAB V

PEMBABAS.AN

Telah dilakukan pen e lit ian penggunaan te rap i kombi-

nasi Fenitoin dan Fenobarbital pada 14 penderita ep ilep

s i t ip e grand mal (10 p r ia dan 4 wanita) , usia 15-35 ta

hun dan berat badan 35-70 kg- Obat diberikan dengan do

s is lazim yang digunakan d i p o l ik l in ik RSUD Dr. Soetomo

Surabaya ya itu Fenitoin 200-500 mg sehari dan Fenobarbi

t a l 25-150 mg sehari, sesuai dengan keadaan penyakit

penderita.

Perubahan dosis yang dilakukan oleh dokter ah li atas

dasar pengalaman k lin ik ya itu b i la penderita masih bera-

da dalam keadaan sub-terapeutik, maka upaya pengobatan

dilakukan dengan menaikkan dosis Fenobarbital, sedang

b i la penderita dalam keadaan in toksikasi dilakukan penu-

runan dosis Fenobarbital, sedang dosis Fenitoin tetap .

Pada penderita dalam keadaan terapeutik diusahakan d i la

kukan penurunan dosis Fenobarbital, dengan maksud mem-

p erkec il dosis pengobatan atau kalau dapat menghapuskan

pemakaian Fenobarbital dalam kombinasi dengan Fen ito in .

Hal in i dilakukan dengan cara penurunan dosis Fenobarbi

t a l secara bertahap asalkan penderita tetap terbebas sa

ma seka li dari serangan kejang (2 ,19 ).

Pengamatan kadar tunak Fen ito in dilakukan dari dua k a l i

pengambilan cuplikan serum, yaitu sebelum dan sesudah

dilakukan perubahan dosis Fenobarbital, pada minggu ke

t i g a setelah dosis kombinasi diberikan secara terus-me-

82



nerus setiap harinya (24 ). Perubahan kadar Fenitoin yang t e r ja d i dianggap penting secara k l in ik b i la ternyata da

pat mempengaruhi respon penderita (7 ) .

Pada penderita dalam keadaan sub-terapeutik, terama-

t i masih terdapat serangan kejang, pada keadaan terapeu-

t ik hilangnya serangan kejang sama seka li dan keadaan

in toks ikasi ia lah timbulnya g e ja la -g e ja la ataksia, n is -

tagmus, tremor atau sukar berbicara yang dapat diamati

pada saat penderita berobat d i k l in ik (13,21,42).

Hasil pengamatan yang diperoleh, sepert i tercantum

pada Tabel I I I . Perubahan dosis pada penderita dalam ke

adaan terapeutik , pada kasus penderita TR, berada dalam

keadaan terapeutik selama ± 9 bulan, dilakukan penurunan

bertahap dosis Fenobarbital. Respon k l in ik yang kemudian

timbul setelah perubahan dosis, pada penderita in i masih

berada dalam keadaan terapeutik . Maka selanjutnya dapat

dilakukan penurunan dosis secara berangsur-angsur asal-

kan penderita tetap minum obat secara tera tu r (2 ,19 ).

Kurangnya kepatuhan penderita untuk minum obat seca

ra teratur merupakan penyebab tersering gagalnya pengo

batan ep ilep s i, karena rendahnya kadar obat dalam darah

dari yang seharusnya dapat tercapai dengan pemberian su-

atu dosis tertentu (19 ). Keadaan in i terbukti pada pen

d e r ita HA, kadar obat dalam serum hanya 0,07 ug/ml pada

dosis Fenitoin 375 mg dan Fenobarbital 75 mg sehari dan

didapat respon sub-terapeutik. Peningkatan dosis Fenobar

b i t a l menjadi 150 mg sehari, dihasilkan kadar Fenitoin

83



84

dalam serum 30,41 ug/ml dengan respon terapeutik .Adapun pada 13 penderita lainnya, menghasilkan peru

bahan kadar tunak Fenitoin yang b erva r ias i. Hasil yang

diperoleh tidak berbeda jauh dengan pen e lit ian yang t e -

lah dilakukan p e n e l i t i - p e n e l i t i sebelumnya, yaitu dengan

kelompok te ra p i tunggal Fenitoin dibandingkan terhadap

kelompok te rap i kombinasi Fenitoin dan Fenobarbital atau

pene lit ian pengaruh penambahan Fenobarbital pada pengo

batan tunggal Fenitoin (7 ,32 ,34 ).

Dari data has il p en e lit ian yang te lah dilakukan, da

pat dikelompokkan dalam 3 kategori :

- 5 penderita menunjukkan penurunan kadar Fenitoin pada

penurunan dosis Fenobarbital, ya itu pada penderita BD,

ES, RT, EK, WL.

- 5 penderita menunjukkan perubahan kadar Fenitoin yang

berlawanan atau sebaliknya terhadap perubahan dosis

Fenobarbital, t e r ja d i pada penderita DW, TR, RM, SM

dan HG.

- 3 penderita tidak memberikan perubahan kadar Fenitoin

yang bermakna terhadap perubahan dosis Fenobarbital,

sehingga dapat diabaikan, yaitu pada penderita ST, AR

dan JM.

Perubahan kadar Fenitoin dan respon k l in ik yang t e r ja d i

b e rs i fa t sangat ind ividual dan tidak dapat diduga ("un

p red ic ta b le " ) , kecuali b i l a dilakukan pemantauan kadar

secara individu (42,43).

Beberapa t e o r i dapat dikemukakan untuk menjelaskan



85

kemungkinan ter jad inya hal tersebut. Turunnya kadar Fe

n ito in , disebabkan s i fa t Fenobarbital sebagai penginduk-

s i enzim "mixed function oxidase" yang bertanggung jawab

terhadap proses metabolisme kedua obat, sehingga dengan

meningkatnya enzim metabolisme berakibat pada meningkat-

nya proses metabolisme Fenitoin yang akan menurunkan ka

dar obat dalam darah atau memperpendek waktu paruh obat

(8,35?37,43,44). Dalam hal demikian, penderita in i dika-

takan secara genetik merupakan penginduksi yang baik (7 ) .

Disamping itu adanya s i fa t auto-induser Fenitoin juga

mempercepat proses metabolismenya send iri (7 ,8 ) .

Sedang pada penderita dengan peningkatan kadar Fenitoin ;

karena adanya s i fa t penghambat kom petitif ("com petitive

in h ib it ion " ) Fenobarbital pada ak t iv ita s enzim metabolis

me yang sama, karena kedua obat mempunyai ja lu r metabo

lisme yang sama yaitu parah idroksilas i dan glukuronidasi

(7) sehingga akan meningkatkan kadar Fen ito in dalam da

rah (7 ,35 ,37 ), atau akibat terbatasnya kapasitas enzim

metabolisme (7 ,8 ) .

Secara umum dapat dikatakan, bahwa perubahan kadar Feni

to in disebabkan karena adanya perubahan fungsi r e l a t i f

yang dipengaruhi oleh 2 macam mekanisme yang te lah d ise -

butkan diatas (35,37)* Kemampuan Fenobarbital untuk meng-

induksi metabolisme Fenitoin tergantung pada awal mula

pemberian te rap i untuk mengendalikan kejang, sedang ada

f obat la in yang dengan segera secara maksimum menginduksi

enzim metabolisme (35 ). Kemampuan Fenobarbital untuk ber-



86

kompetisi menghambat proses metabolisme Fenitoin tergan-

tung pada dosis Fenobarbital yang diberikan, dengan ada

suatu dosis tertentu yang mempunyai efek hambatan yang

minimal. Karena pada pemberian dosis Fenobarbital t e r s e

but yang dikatakan sebagai dosis normal, tidak menyebab-

kan ter jad inya hambatan kom petitif (35)•

Pemberian dosis Fenobarbital pada te ra p i kombinasi Feni

to in dan Fenobarbital, bagi penderita yang ternyata me-

ngalami penurunan atau peningkatan kadar Fenitoin yang

disebabkan oleh karena Fenobarbital, tidaklah b e ra r t i

merugikan secara k l in ik asalkan serangan kejang tetap

terhindar dan terkendali (35*44). Sedangkan pada pende

r i t a dengan kadar Fenitoin yang t in g g i dalam darah atau

te lah menunjukkan tanda-tanda in toksikasi, tidak dilaku

kan penambahan dosis Fenobarbital leb ih lanjut (35)*

Penggunaan te rap i kombinasi Fen ito in dan Fenobarbi

t a l sebaiknya d ih indari, karena apabila te rap i sudah

te r lan ju r diberikan, su l i t untuk memperkirakan aturan

dosis atau tidak mungkin untuk menghapus kembali pemaka-

ian Fenobarbital dalam kombinasi tersebut, karena adanya

s i fa t habituasi atau kebiasaan pemakaian Fenobarbital

(ketergantungan obat) (1 ) . Jika seandainya pemakaian Fe

nobarbital memang diperlukan dalam kombinasi bersama Fe

n ito in , maka sebaiknya pada penderita perlu dilakukan

pemantauan kadar dari awal terap i tunggal Fenitoin dan

d i ik u t i sampai pada pemberian Fenobarbital serta pada

perubahan dosis pengobatan, atau dengan kata la in peman-



87

tauan kadar perlu dilakukan j ik a obat la in ditambahkanpada pengobatan ataupun b i la dilakukan perubahan dosis

obat (19) •

Adanya respon yang indiv idual dan sangat bervar ias i

adalah merupakan gambaran dari s i fa t farmakokinetika Fe

n ito in yang non l in i e r , serta rentang kadar te rap i yang

sempit (9,10,11,4-2,43), sehingga hubungan antara dosis

dan kadar obat dalam darah tidak dapat diduga (27,42),

disamping reaksi kejenuhan enzim yang t e r ja d i b e rs i fa t

sangat ind iv idual (7 ,8 ) . Oleh karena itu aturan dosis

yang diberikan tidak dapat dijadikan patokan umum, mela-

inkan memerlukan in d iv idu a lisas i.



BAB VI

KESIMPULAN

Dari p en e lit ian yang te lah dilakukan terhadap 14 pen

d e r ita ep ilep s i t ip e grand mal dengan te rap i kombinasi

Fenitoin dan Fenobarbital dapat disimpulkan sebagai b e r i

kut :

1. Perubahan dosis Fenobarbital pada te ra p i kombinasi Fe

n ito in dan Fenobarbital berakibat pada perubahan kadar

Fenitoin dalam serum.

2. Perubahan kadar Fenitoin yang diakibatkan oleh karena

perubahan dosis Fenobarbital mempengaruhi respon in d i-

vidu.

3. Perbedaan respon t iap individu pada te rap i kombinasi

Fenitoin dan Fenobarbital memerlukan pemantauan kadar

untuk mengetahui dosis yang sesuai.

88



BAB V IISARAN-SARAN

1. Pemberian te rap i dalam bentuk kombinasi Fenitoin dan

Fenobarbital sebaiknya d ih indari, karena menimbulkan

masalah kompleks dan respon yang t e r ja d i tidak dapat

diduga.

2. Pada penderita yang memerlukan te ra p i kombinasi Fe

n ito in dan Fenobarbital, perlu d i t e l i t i leb ih lan jut

perbandingan dosis kombinasi yang tepat dengan efek

yang optimal dan efek samping yang seminimal mungkin.

89



RINGKASAN

Telah dilakukan pene lit ian pengaruh pemberian peru

bahan dosis Fenobarbital pada te rap i kombinasi Fenitoin

dan Fenobarbital, pada beberapa penderita ep ilep s i t ip e

grand mal yang sedang berobat d i p o l ik l in ik bagian Saraf

RSUD Dr. Soetomo Surabaya.

P en e lit ian dilakukan terhadap 14 penderita (10 p r ia dan

4 w an ita ), usia 15 -35 tahun, berat badan 35-70 kg dengan

fungsi ha ti dan fungsi g in ja l normal. Obat diberikan per

ora l secara tera tu r setiap hari, dengan dos is 'la z im yang

digunakan d i k l in ik Fenitoin 200-500 mg sehari dan Feno

barb ita l 25-150 mg sehari. Pemberian dosis dilakukan un

tuk jangka te rap i sekurangnya t ig a minggu, untuk terca -

painya kadar tunak obat. Respon k l in ik yang timbul d ica-

ta t dan dikelompokkan dalam t ig a kategor i, sub-terapeu

t ik , terapeutik dan in toksikasi.

Perubahan dosis Fenobarbital dilakukan apabila te r ja d i

keadaan sub-terapeutik atau in toksikasi dengan menaikkan

atau menurunkan dosis Fenobarbital. Pada keadaan terape

u tik dilakukan penurunan dosis Fenobarbital dan diamati

perkembangan keadaan respon k l in ik penderita.

p.nmpol p.onjrn 0 i nmbil ''Inri von* oubit i pada minp,p;u

ke t iga setelah pemberian atau perubahan dosis obat, 4-5

jam setelah obat diminum. Serum disimpan pada suhu -20°C,

sampai dilakukan ana lis is kadar dengan metode Radioimmu

noassay (Fen ito in dan d ideteks i dengan a lat Gamma

90



91

Counter. Metode in i s e n s i t i f , sp es if ik , diperlukan sampe l serum dalam jumlah yang sangat k e c i l (0,1 m l), prak-

t i s karena dibutuhkan waktu singkat serta tidak d iper lu

kan pemisahan secara ekstraksi.

Dari data harga kadar tunak Fenitoin pada 13 pende

r i t a menunjukkan perubahan kadar Fenitoin yang bervaria -

s i (Tabel I I I ) . Terdapat 5 penderita menunjukkan penuru

nan kadar Fen ito in pada penurunan dosis Fenobarbital, 5

penderita memperlihatkan perubahan kadar Fenitoin yang

berlawanan dengan perubahan dosis Fenobarbital, sedang

sisanya tidak memberikan perubahan kadar yang bermakna.

Secara t e o r i t i s disebutkan, turunnya kadar Fenitoin d i

sebabkan s i fa t Fenobarbital sebagai penginduksi enzim

"mixed function oxidase" yang bertanggung jawab pada pro

ses metabolisme kedua obat, dengan akibat meningkatnya

metabolisme Fen ito in , disamping s i fa t auto-induser Feni

to in , juga mempercepat proses metabolismenya send iri.

Pada penderita dengan peningkatan kadar Fen ito in , karena

adanya s i fa t penghambat kom petitif pada metabolisme, ka

rena kedua obat mempunyai ja lu r metabolisme yang sama,

atau sebagai akibat adanya saturasi enzim. Penderita

tanpa perubahan kadar Fen ito in , akibat adanya perubahan

fungsi r e l a t i f yang dipengaruhi oleh dua macam mekanisme

tersebut. Penggunaan kombinasi Fenitoin dan Fenobarbital

sebaiknya d ih indari, kecuali b i la dengan te rap i tunggal

Fenitoin serangan tidak dapat te ra ta s i .



BAB V I I I

DAFTAR PUSTAKA

1. Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja. 1986. Obat-obat

Pentins Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya.

Ed isi IV. Jakarta, pp. 281 - 288.

2. Chandra, Benyamin. 1986. Pandangan K lin is Umum Epilep

s i . Dalam : Kursus E p i lep s i . PT. Pradja Farma Hoslab :

Surabaya, pp. 1 - 14.

3- Gan, S u lis t ia - 1980. Farmakologi Dan Terap i. E d is i I I .

PT. Intermasa : Jakarta, pp. 115 - *169•

4. Laurence, D.R. 1973* C lin ic a l Pharmacology. 4^h Edi

t io n . The English Language Book Society and Churchill :

L iv ingstone, pp. 10.16 - 10.22.

5* Beckman, Harry M.D. 1961. Pharmacology The Nature. Ac

t ion and Use o f Drugs. 2n< Edition. WB. Saunders Com

pany : Ph iladelph ia, p p . .324 - 331-

6. Bruni, J. 1981. A n tiep ilep t ic Drugs. In : Modern Medi

cine o f As ia . 1?/2, pp. 25 - 33-

7- Woodbury, D.M., J.K. Penry and C.E. Pippenger. 1982.

A n t iep ilep t ic Drugs. Second Edition . Raven Press : New

York, pp. 1 - 335-

8. Frey, H. and D. Janz. 1985- Hand Book o f Experimental

Pharmacology. Volume 74. Springer-Verlag : B er lin , pp.

380 - 842.

9. Vozeh, Samuel, e t . a l . 1981. P red icting Individual Phe-

nytoin Dosage. J .o f Pharmacokinetics and Biopharmaceu

t i c s . 9/2, pp. 131 - 146.

92



93

10- Browne, Thomas R., e t . g l . 1985- Studies With Stable Isotopes I : Changes in Phenytoin Pharmacokinetics

and Biotransformation During Monotherapy. J .C l in .

Pharmacol. 2 3 , pp* 43 - 59*

11. Curry, Stephen H. 1980. Drug; D isposition and Phar

macokinetics. 3th Ed ition . Blacwell S c ie n t i f ic Pub lica t ion : London, pp. 279 - 285.

12. Goth, Andreas M.D. 1978- Medical Pharmacology. Ninth

Edition. Toppan Company Limited : Tokyo, pp. 274 -

280.

13- Goodman and Gilman S. 1980. The Pharmacological Ba

s ic of Terapeutics. 6th- Edition . Macmillan Pub li

shing Co, Inc. : New York, pp. 452 - 468.

14. Suhud, Farida. 1986. Pemantauan Kadar Fenitoin Dalam

Serum Beberapa Penderita Ep ileps i Tipe Grand Mal Di

RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Skripsi. Fakultas Farmasi

Un iversitas Airlangga : Surabaya, p. 48.

15- Orme L'Estrange Michael, e t . a l . 1976. Measurement o f

Diphenylhydantoin in 0,1 ml Plasma Samples : Gas

Chromatography and Radioimmunoassay Compared. C l in i

ca l Chemistry. 22/2, pp. 246 - 249.

16. Spiehler, Vina, e t . a l . 1976. Radioimmunoassay, Enzy

me Immunoassay, Spectrophotometry and Gas Liquid ■

Chromatography Compared fo r Determination o f Pheno-

barb ita l and Diphenylhydantoin. C lin ic a l Chemistry.

22/6, p. 752.

17. Susetyo, Wisnu. 1983. Pencacah Gama Untuk Radioimmu

noassay (RIA)- Medika. 7/9, pp. 573 - 575*



94-

os. Marsis, X. Oetama, Sarsanto W. Sarwono, M. Soewarso-

no. 1986. Selin tas Mengenai Radioimmunoassay. Ma,ja-

lah Kedokteran Indonesia. 36/9, pp. 4-36 - 440.

19- Lukmanto, Petrus. 1983- Kelainan Neurologik. Dalam :

Terapi Medik, Bab 23. Penerbit EGC : Jakarta, pp.

315 - 317.

20. Sidharta, Priguna. 1982. E p ilep s i. Ed is i I I I . Gaya

Favorit Press : Jakarta, pp. 19 - 27.

21. Penry, J. K i f f in M.D. and Robert E. Rakel. 1986. E-

pileps.y - Diagnosis Management Quality o f L i f e . Ra

ven Press : New York, pp. 4 - 26.

22. Abrams, Anne C o llin s . 1983- Anticonvulsants. In :

C lin ica l Drug; Therapy, Chapter 11. J.B. L ipp incott

Company : Ph iladelph ia, pp. 103 - 111.

23* ISO Indonesia - Informasi S pes ia lite Obat Indonesia.

1986. Volume 7 - Ed isi Farmakoterapi. Perc. PT. AKA :

Jakarta, pp. 138 - 139-

24. The Pharmaceutical Press. 1982- Martindale The Extra

Pharmacopoeia. 2 8 ^ Edition . London, pp. 811, 1235*

25. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979* Far-

makope Indonesia. Ed is i I I I . Jakarta, pp. 481, 492.

26. The Pharmaceutical Press. 1979- The Pharmaceutical

Codex. Elevent Edition . London, pp. 697 - 700.

27. Richen, Alan. 1979- C lin ic a l Pharmacokinetics o f Phe

nytoin. C lin ica l Pharmacokinetics. 4, pp. 1^4 - 164.

28. Dodson, W. Edwin. 1984. A n t iep ilep t ic Drug U t i l i z a

t ion In P ed ia tr ic Pa tien ts . Ep ileps ia . 25/2, pp.

S135 - S137•



29* Hooper, W.D. e t . a l . 1973- Plasma Prote in Binding o f

Diphenylhydantoin, E ffe c ts of Sex Hormones, Renal

and Hepatic Diseases. C lin ica l Pharmacology and The

rapeutics. 15/3, pp* 279 - 282.

30. Svensmark, Ole. 1964. Diphenylhydantoin and Phenobar-

■ b it til. American Journal o f Disease o f Children. 108,

pp. 82 - 83-

31. Ruslan, Helda. 1937* Penentuan Tetapan Michaelis Men-

ten Fenitoina Atas Dasar Pemantauan Kadar Dalam Serum

Pada Beberapa Penderita Ep ilepsi Tipe Grand Mal Di

RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Skripsi. Fakultas Farmasi

Un iversitas Airlangga : Surabaya, p. 14.

32. L de Angelis, In s t itu te o f Pharmacology, Un ivers ity

of T r ie s te . 1979* A n t iep ilep t ic Drugs - A Review. In :

Drug o f Today. 15/3» PP- 108 - 142.

33* B irkett, Donald J. 1977* Multiple Drug In teractions

With Phenytoin, The Medical Journal o f Austra lia . 2,

p. 468.

34. Perucca, Emilio and Alan Richens. 1981. Drug In terac

tions With Phenytoin. In : Drug. 21, pp. 124 - 128.

35. Hansten, P h il ip D. 1972. Drug In teractions . Lea and

Febiger : Philadelphia, pp. 44 - 54.

36. La Du, Bert N ., H. George Mandel, E. Leong Way. 1972.

Fundamentals o f Drugs Metabolisme and Drug Disposi

t io n . The Williams and Wilkins Company : Baltimore,

USA. pp. 317 - 318.

37. American Pharmaceutical Associates. 1978. Evaluations

95



of Drug In teractions . 2nd Edition . Published : Ameri

can l'harmaccul;icnl Associates : New York, pp. 205 -

206, 570 - 3 7 1 .

38. Yaari Yoe l, Michael E. Se lzer and Jonathan H. Pincus.

1986. Phenytoin : Mechanisms o f I t s Anticonvulsant Ac

t ion . Annals o f Neurology. 20/2, pp. 179 - 180.

39- Merck and Co., Inc. 1960. The Merck Index. Seventh E-

d it ion . New Jersey, p. 794.

40. B e llan t i, Joseph A. 1985* Immunology I I I . W.B. Saunders

Company : Ph iladelph ia, pp. 160 - 164.

41. Thorell J.L. , Larson S.M. 1978. Radioimmunoassay and

Related Technique 'Metodology and C l in ic a l Appl.ycation.

The CV. Mosby Company : Saint Louis, pp. 1 - 3, 103,

242.

42. Z ieg le r , Dewey K. 1982. Anticonvulsants. In : Drug o f

Choice 1982 - 1983* Chapter 17- The CV. Mosby Company :

London, pp. 272 - 275-

43- N ia z i, Sarfaraz. 1979- Textbook o f Biopharmaceutics

and C lin ic a l Pharmacokinetics. Appleton - Century -

C rofts : New York, p. 270.

44. Swidler, Gerald. 1971* Handbook o f Drug In teractions.

W illey - In terscience : London, p. 82.

45. Higuchi T. Einar BH. 1961. Pharmaceutical Analysis.

In terscience Publishers : New York, p. 207-

46. R itche l, W.A- 1980. Handbook o f Basic Pharmacokinetics.

Second Edition . Drug In te l l ig en ce Publications, In c . , :

Hamilton, p. 369-



LAMPIRAN I CARA PERHITUNGAN UNTUK MENDAPATKAN

PERSAMAAN GARIS REGRESI KURVA KALIBRASI

Kadar (C) (ug/ml)

Log C (X)

% te r ik a tt

t | 1 - t

tL°S 1-t (Y)

3,5 0,5440 65,64 0,6564 1,8944 0,2775

9,5 0,9777 33,47 0,3347 0,5031 -0,2983

18,5 1,2672 19,68 0,1968 0,2450 -0,6108

42,5 1,6284 9,40 0,0940 0,1038 -0,9838

72,5 1,8603 6,35 0,0635 0,0678 -1,1688

Perhitungan persamaan ga r is r eg res i kurva k a lib ra s i de

ngan logaritma C sebagai absis (X ) dan logaritma1-t

sebagai ordinat ( Y ) .

Maka diperoleh hasil sebagai berikut :

Koe fis ien kore las i ( r ) = 0,9963 ^ 0,959 ( r tabe l

terdapat pada Lampiran V

untuk DF=3 dan P=0,01).

Koefis ien arah B = - 1,0983

Intersept A = 0,8222

Persamaan gar is reg res i kurva k a lib ra s i :

Y = BX + A

Y = -1,0983 X +. 0.8222

97



LAMPIRAN I I CARA PERHITUNGAN HARGA % TERIKAT

Tabung 1 (Tabel I ) dengan harga CPM ra ta -ra ta 38097 d i-

kurangi dengan harga CPM ra ta -ra ta dari tabung NSB 876,

maka didapatkan harga CPM netto adalah 37221.

Harga in i merupakan n i la i C*PM dengan 100# te r ik a t . Untuk

memperoleh harga % t e r ik a t , contoh untuk tabung 4 (Tabel

I ) dengan harga CPM ra ta -ra ta 8200, 'akan mempunyai harga

% te r ik a t :

harga CPM netto tabung X = ------------------------------------- x 100 %

harga CPM netto tabung 1

8200 - 876* --------------- x 100 %

37221

= 19,68 %

98



LAMPIRM I I ICARA PERHITUNGAN HARGA KESETARAAN

% TERIKAT

Harga % te r ik a t serum kontrol I : 65,45 %

Harga % ter ikat. serum kontrol I I : 65,06 %

Harga kesetaraan % te r ik a t : ^5,4-5 $ _ ^65,06 % ’

Serum kontrol I dilakukan setelah pencacahan baku Feni

to in , atau sebelum pencacahan sampel tabung 1 (Tabel I I )

dan serum kontrol I I dilakukan setelah pencacahan sampel

tabung 28 (Tabel I I lan ju tan ), maka untuk kesetaraan %

te r ik a t sampel tabung 1 sampai tabung 28 harga % te r ik a t

dikalikan 1,01. Contoh untuk sampel tabung 8 (Tabel I I )

mempunyai harga kesetaraan % te r ik a t :

= harga % te r ik a t x 1,01

17,46 x 1,01

= 17.65

99



CARA PERHITUNGAN UNTUK PEMPEROLEH ■KADAR FENITOIN DALAM SERUM

LAMPIRAN IV

Penentuan kadar Fenitoin dalam serum, diperoleh dengan

mengintrapolasikan harga kesetaraan % te r ik a t kedalam

persamaan gar is reg res i kurva k a lib ra s i.

Persamaan gar is reg res i :

Y = - 1,0983 X + 0.8222

Untuk memperoleh kadar Fenitoin sampel 1 dengan kode ta

bung BD (Tabel I I ) yane inempunyai harga kesetaraan %

te r ik a t 15*48 sebagai berikut :0,1548

Y = Log ---- — ------ = - 0,73711 - 0,1548

- 0,7371 - 0,8222X = -------------------------- = 1,4197 = Log C

- 1,0983C (kadar Fen ito in dalam serum) » 26,28 ug/ml

100



LAMPIRAN V

HARGA KOEFISIEN KORELASI ( r ) PADA*DERAJAD KEPERCAYAAN 3% DAN 1$

DEGREES OF FREEDOM (DF)

5PERCENT

1PERCENT

DECREES O f FREEDOM (DF)

5PERCENT

\PERCENT

I .997 J.OCO 24 .388 .4962 .950 .9 *0 25 .381 .4873 .870 .959 26 .37 4 .4784 .611 .917 27 .36 7 .4705 .754 .874 28 .361 .4636 .707 .834 29 .355 .4567 .666 .798 30 .3 4 9 .4498 .632 .765 35 J 2 5 .4189 .602 .735 40 .004 .393

10 .576 .708 48 .288 . .37211 .553 .684 50 .273 .35412 .532 .661 60 .25 0 .32513 .514 .641 70 .23 2 .30214 .497 .623 80 .11 7 • .28315 .«82 .606 90 .205 .26716 .468 .590 100 .195 .25417 .456 .575 125 .174 .22818 .4-14 .561 150 .159 .20819 .433 .549 200 ► 138 .18120 .423 .537 3 0 0 .113 .14821 .413 .526 400 .09 8 .12822 .404 .515 500 .0 8 8 .11523 .396 .505 1000 -0 6 2 .081

1 0 1



LAMPIRAN VI HASIL REKAMAN SPEKTRUM SERAPAN INFRA MERAH

SERBUK MURNI FENITOIN YANG DIDISPERSI DALAM KBr

PROBE SPEKTRUM NR.

102



HASIL REKAMAN SPEKTRUM SERAPAN INFRA MERAH . SERBUK SISA DARI PENETAPAN KADAR KAPSUL FENITOIN NATRIUM

YANG DIDISPERSI DALAM KBr

LAMPIRAN V II

PROBE . SPEKTRUM NR.

103

WE

LLE

MZ^

ml

iCM

'



LAMPIRAN V I I I . HASIL REKAMAN SPEKTRUM SERAPAN INFRA MERAH

SERBUK MURNI FENOBARBITAL YANG DIDISPERSI DALAM KBr

PROBE SPEKTRUM NR. ......

104

4000

36

00

3200

28

00

24'-o

200*

1800

l-O

v 12

00

10.-0

30

0 50

0 40

0W

EIL

5»VJ

ZAHL



LAMPIRAN IX

HASIL REKAMAN SPEKTRUM SERAPAN INFRA MERAH SERBUK HASIL EKSTRAKSI TABLET FENOBARBITAL

YANG DIDISPERSI DALAM KBr

PROBE SPEKTRUM NR.

IEUJ

5JUJzyIEUJCL

a.

i-u)iuCD

•j:o: O ' i:!a:ij_jcr

2z><q

7LUJOy.d.V,KUJ UJ2 2UJ <CO 2

<"») NOISSUAISNVdJL

105

-000

.Jo

C'C

32X

2800

2^

00 13

00

!60'-

i-‘

0u 12

00

1000

6*.

J 60

0W

SLL

SttZ

AH

L'C

M'

»



pengamatan kadar fenitoin dalam iserum pada beberapa...

Documents