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Xenobióticos

Definición de Xenobiótico:

I. Xenobiótico es todo compuesto químico que no forme parte de la composición de los organismos vivos. Suelen ser contaminantes.

II. La palabra xenobiótico deriva del griego xeno (―extraño‖) y bio (―vida‖). Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el ser humano en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 200 años.

III. Sustancias químicas extrañas a los sistemas biológicos, incluyen compuestos naturales, drogas, agentes ambientales, carcinógenos, insecticidas, etc.

Importancia biomédica: Conocer el metabolismo de xenobióticos es básico para una comprensión racional de la farmacología y la terapéutica, farmacéutica, toxicología, investigación del cáncer y toxicomanía. En todas estas áreas se estudia la administración de xenobióticos o la exposición a ellos. Clases de xenobióticos: Un xenobiótico es un compuesto ajeno al cuerpo. Las principales clases de xenobióticos de importancia médica son los fármacos, carcinógenos, químicos y varios compuestos que han llegado a nuestro ambiente de una u otra manera, como bifenilos policlorinados (PCB) y ciertos insecticidas. Existen más de 200.000 compuestos químicos ambientales fabricados por el ser humano. Gran parte de estos compuestos están sujetos al metabolismo (alteración química) en el cuerpo humano, siendo el hígado el órgano principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobiótico puede excretarse sin cambio. Cerca de 30 enzimas catalizan las reacciones que participan en el metabolismo de los xenobióticos. Degradación: Los procesos más importantes por los que se degradan los compuestos xenobióticos son la fotodegradación por radiaciones solares, los procesos de oxidación y reducción química y la biodegradación por los microorganismos. Pero debido a su estructura inusual, algunos xenobióticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradación, llegando a ser contaminantes. La razón fundamental de que muchos compuestos sintéticos no sean fácilmente biodegradables radica en la gran estabilidad de su estructura química. Muchos compuestos sintéticos tienen estructuras químicas distintas a las de compuestos naturales, pero incluso los que tienen estructuras similares a las naturales suelen contener modificaciones que los hacen muy estables. Esto hace que las capacidades degradativas de los seres vivos actúen más lentamente. Además, su naturaleza xenobiótica conlleva la ausencia de rutas metabólicas en los seres vivos que se han desarrollado evolutivamente para su degradación. Estos compuestos sintéticos tienen un gran interés desde el punto de vista de la microbiología, porque gracias a su existencia se ha producido la desviación de rutas metabólicas capaces de atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos e carbono para el sustento de muchos microorganismos. Ejemplos de xenobióticos:

Detergentes. Insecticidas. Pegamentos. Pesticidas y herbicidas. Aldrín. Clordano. Propazina.

En un informe publicado por la Agencia de Noticias de la Universidad Nacional de Colombia, el 12 de noviembre de 2015, nos dice que: ―En 20 años Colombia aumentó uso de plaguicidas en un 360%, en cultivos como los de arroz y tomate se utilizan los pesticidas más tóxicos del país; una consultoría realizada por la Universidad Nacional identificó que los campesinos aplican hasta diez tipos de dichas sustancias en estos productos. Y continúa diciendo: ―La intoxicación por plaguicidas ocupa el segundo renglón de las emergencias que se presentan en el país, el primer puesto lo ocupan los envenenamientos provocados por medicamentos. Aunque los plaguicidas son sustancias químicas beneficiosas para los alimentos agrícolas, en Colombia según el Banco Mundial, desde hace 20 años se incrementó el uso en toneladas y la importación de plaguicidas en un 360%. Esto a la vez aumentó los reportes de intoxicaciones en las salas de urgencias por consumo de alimentos que no han tenido un manejo adecuado en el lavado o la cocción. Ante esta problemática, diana Carolina Chávez, profesora del Departamento de Toxicología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, desde esta dependencia realizó una consultoría junto con el Ministerio de Salud y Protección Social para ejecutar un cruce de bases de datos y revisar los alimentos de mayor consumo en Colombia, los plaguicidas que se aplican a cada cultivo y la toxicidad de cada ingrediente activo. Este trabajo, que se llevó a cabo con información de la página del Instituto Colombiano Agropecuario (ICA) y de la Encuesta Nacional de Situación Nutricional del 2010 (Ensin), logró identificar alrededor de diez productos con alta toxicidad que se emplean en alimentos de gran consumo, como el arroz y el tomate. Entre los más relevantes se encontraron los de tipo carbamatos y fosforados como el Mancozeb, un plaguicida que se utiliza como fungicida para combatir los hongos en los cultivos. En una intoxicación aguda por derrame de esta sustancia o utilización de elementos impregnados con ella se puede producir la inhibición de una enzima llamada Acetilcolinesterasa (molécula bioquímica responsable de una reacción en las células del organismo), encargada de los impulsos nerviosos que generan el movimiento en las personas lo que altera directamente el sistema nervioso central y causa convulsiones, dificultad al hablar y al caminar. Según la experta Chávez, la cantidad de plaguicidas utilizados en el país es muy alta, esto se debe al desconocimiento de los agricultores que consideran que mientras se aplique mayor cantidad de plaguicidas en sus cultivos, mejor será la producción. –Los campesinos hacen uso inadecuado de la molécula, no solo por falta de información sino también por el poco acompañamiento de las autoridades, que no llegan con capacitaciones para detener el problema-, aseguró la profesora. Por esta razón, es importante que la Academia y los entes gubernamentales de salud trabajen mancomunadamente para poder formar al agricultor‖.

1. Metabolismo de los xenobióticos En un artículo escrito por el Dr. Robert K. Murray, MD, Ph, Professor (Emeritus) of Biochemistry, University of Toronto, Toronto, Ontario, colaborador en la publicación del libro ―Harper: Bioquímica aplicada‖, nos explica resumidamente cómo funciona el Metabolismo de los xenobióticos. A continuación, el artículo literal que dice: ―Cada vez más el ser humano está sujeto a la exposición de diversas sustancias químicas extrañas (xenobióticos), sean medicamentos, aditivos en alimentos o contaminantes ambientales, etc. La situación se resume de manera adecuada en [la siguiente cita de Rachel Carson: "Tan cruda como un ama, como la lanza del hombre de las cavernas, la artillería química ha sido lanzada contra las estructuras vitales". El conocimiento de la forma en que se manejan los xenobióticos a nivel celular es un aspecto importante en el aprendizaje de cómo enfrentar el ataque químico. Conocer el metabolismo de xenobióticos es básico para una comprensión racional de la farmacología y la terapéutica, farmacéutica, toxicología, investigación del cáncer y toxicomanía. En todas estas áreas se estudia la administración de xenobióticos o la exposición a ellos. EL SER HUMANO ENCUENTRA NUMEROSOS XENOBIÓTICOS QUE DEBEN METABOLIZARSE PARA SER EXCRETADOS Un xenobiótico (del griego, xenos, extraño) es un compuesto ajeno al cuerpo. Las principales clases de xenobióticos de importancia médica son los fármacos, carcinógenos químicos y varios compuestos que han llegado a nuestro ambiente de una y otra manera, como bifenilos policlorados (PCB) y ciertos insecticidas. Existen más de 200.000 compuestos químicos ambientales fabricados por el ser humano. Gran parte de estos compuestos está sujeto a metabolismo (alteración química) en el cuerpo humano, siendo el hígado el órgano principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobiótico puede excretarse sin cambio. Cerca de 30 enzimas catalizan las reacciones que participan en el metabolismo de los xenobióticos; sin

embargo, en este capítulo se incluye solo un grupo selecto. El metabolismo de xenobióticos puede dividirse en dos fases:

En la fase 1, la reacción más común es una hidroxilación, catalizada por miembros de una clase de enzimas denominadas monooxigenasas o citocromo P450. La hidroxilación puede terminar la acción de un fármaco, aunque éste no es siempre el caso. Además de la hidroxilacion, esta enzima cataliza una variedad asombrosamente amplia de reacciones, inclusive las que implican desanimación, deshalogenación, desulfuración, epoxidación, peroxigenación y reducción. También se presentan en la fase 1 reacciones que implican hidrolisis (por ejemplo, catalizadas por esterasas) y algunas otras reacciones catalizadas por no-P450.

En la fase 2, los compuestos hidroxilados u otros producidos en la fase 1 se convierten por acción de enzimas específicas a varios metabolitos polares por conjugación con ácido glucurónico, sulfato, acetato, glutatión o ciertos aminoácidos o por metilación. El propósito global de las dos fases del metabolismo de xenobióticos es incrementar su solubilidad en agua (polaridad) y así facilitar su excreción del cuerpo. Los xenobióticos muy hidrófobos persistirían en el tejido adiposo casi de manera indefinida si no se convirtieran a formas más polares. En ciertos casos, las reacciones metabólicas de la fase 1 convierten xenobióticos inactivos a compuestos biológicamente activos. En este caso, Ios xenobióticos originales se denominan "profármacos" o "procarcinógenos".

En otros ejemplos, reacciones fase 1 adicionales (como reacciones de hidroxilación ulteriores) convierten los compuestos activos a otros menos reactivos o a formas inactivas, antes de la conjugación. Aún en otros casos, son las propias reacciones de conjugación las que convierten los productos activos de las reacciones de fase 1 a especies menos activas o inactivas, que a continuación se excretan en la orina o bilis. En muy pocos casos, la conjugación puede de hecho incrementar la actividad biológica de un xenobiótico. El término "destoxificación" se usa en ocasiones para referirse a muchas de las reacciones que ocurren en el metabolismo de xenobióticos. Sin embargo, no es siempre un término apropiado debido a que, como se describió, en algunos casos las reacciones a las que se sujetan los xenobióticos en realidad incrementan su actividad biológica y su toxicidad. La hidroxilación es la reacción principal que ocurre en la Fase l. Las enzimas responsables se llaman monooxigenasas o citocromo P450; el genoma humano contiene cuando menos 11 familias de estas enzimas. La reacción catalizada por una monooxigenasa citocromo P450 es:

RH + O2 + NADPH + H+ -------------- R-OH + H2O + NADP En donde RH representa una amplia variedad de xenobióticos que incluye: fármacos, cancerígenos, plaguicidas, derivados del petróleo y polutos (como es una mezcla de bifenilos policlorados). Además, también son sustratos los compuestos endógenos tales como ciertos esteroides, eicosanoides, ácidos grasos y retinoides. Los sustratos, por lo común, son lipofilicos y mediante la hidroxilación se convierten en más hidrofílicos. Al citocromo P450 se le considera el biocatalizador más versátil conocido. La reacción por citocromo P450 puede representarse también como:

Cit P45O reducido Cit P450 oxidado

RH + O2 R-OH + H2O Las monooxigenasas principales en el retículo endoplásmico son citocromos P450. Su nombre deriva del hecho de que la enzima se descubrió al observar que las preparaciones de microsomas que habían sido reducidas por procesos químicos y luego expuestas a monóxido de carbono exhibían un máximo definido a 450 nm. Esta enzima es en extremo importante debido pues a que se calcula que alrededor de 50% de todos los fármacos ingeridos por pacientes se metabolizan por acción de isoformas de citocromo P450. Además, la misma enzima actúa sobre varios carcinógenos y contaminantes ambientales.

LAS REACCIONES DE CONJUGACION PREPARAN LOS XENOBIÓTICOS PARA EXCRECIÓN EN LA FASE 2 DE SU METABOLISMO En general, en las reacciones fase 1, los xenobióticos se convierten a derivados hidroxilados, más polares. En las reacciones fase 2, estas derivados se conjugan con moléculas como ácido glucurónico, sulfato o glutatión. Esto los hace aún más solubles en agua y por último se excretan en orina o bilis. Cinco tipos de reacciones de fase 2 se describen a continuación:

A. Glucuronidación:

La glucuronidación de bilirrubina se estudió en el capítulo 34. Las reacciones usadas para glucuronidación de xenobióticos son en esencia análogas. El ácido glucurónico-UDP es el donador glucuronilo y los catalizadores son varias glucuronosil transferasas, presentes en el retículo endoplásmico y el citosol. Moléculas como 2-acetilaminofluoreno (un carcinógeno), anilina, ácido benzoico, meprobamato (un tranquilizante), fenol y muchos esteroides se excretan como glucurónidos. El radical glucurónico puede adherirse a oxígeno, nitrógeno o grupos sulfuro de los sustratos. Es probable que la glucuronidación sea la reacción de conjugación más frecuente.

B. SuIfatación:

Algunos alcoholes, arilaminas y fenoles se sulfatan. El donador de sulfato en éstas y otras reacciones biológicas de sulfatación (por ejemplo, sulfatación de esteroides, glucosaminoglucanos, glucolipidos y glucoproteínas) es el 3'-fosfato-5'-fosfosulfato de adenosina (PAPS) este compuesto se conoce como "sulfato activo".

C. Conjugación con glutatión:

Glutatión es un tripéptido (gama-glutamilcisteinilglicina) que consiste en Acido glutámico, cisteína y glicina. Su abreviatura común es GSH (SH indica el grupo sulfhidrilo de su cisteína) y es la parte activa de la molécula. Cierto número de xenobióticos electrófilos tóxicos (como algunos carcinógenos) se conjugan al GSH nucleofilo, en reacciones que pueden representarse:

R + GSH R-S-G donde R = un xenobiótico electrófilo. Las enzimas que catalizan estas reacciones se llaman glutatión-S-transferasas y existen en cantidades elevadas en el citosol de hepatocitos y menores en otros tejidos. En el hombre, hay diversas glutatión-S-transferasas. Exhiben especificidades diferentes de sustratos y pueden separarse por electroforesis y otras técnicas. Si los xenobióticos con potencial toxico no fueran conjugados a GSH, quedarían Iibres para combinarse por covalencia con DNA, RNA o proteína celular y así causar un daño grave a las células. Por tanto, GSH es un mecanismo importante de defensa contra ciertos compuestos tóxicos, como algunos medicamentos y carcinógenos. Si la concentración de GSH en un tejido como el hepático se reduce (lo que puede ocurrir por administración a las ratas de ciertos compuestos que reaccionan con GSH), entonces puede demostrarse que ese tejido es más susceptible a lesión por varios compuestos químicos que en forma normal se conjugarían con GSH. Los conjugados con glutatión están sujetos a metabolismo adicional antes de su excreción. El glutatión tiene otras funciones importantes en las células humanas, aparte de su función en el metabolismo de xenobióticos:

1. Participa en la descomposición de peróxido de hidrogeno potencialmente tóxico en la reacción catalizada por glutatión peroxidasa.

2. Es un reductor intracelular importante, que ayuda a conservar los grupos SH esenciales de las enzimas en su estado reducido.

3. Se ha implicado al GSH en un ciclo metabólico como portador en el transporte de ciertos aminoácidos que cruzan las membranas de los riñones.

Dentro de otras reacciones de conjugación, las dos más importantes son acetilación y metilación. LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS METABOLIZADORAS DE XENOBITIGOS SE AFECTAN POR EDAD, SEXO Y OTROS FACTORES Varios factores modifican las actividades de las enzimas que metabolizan xenobióticos. La acción de las enzimas puede diferir de manera sustancial entre especies. Esto es importante ya que significa que los resultados, por ejemplo, de la posible toxicidad o carcinogenicidad de los xenobióticos no pueden extrapolarse libremente de una especie a otra. Hay también diferencias significativas entre personas, muchas de las cuales al parecer se deben a factores genéticos. Las actividades de algunas de estas enzimas varían de acuerdo a edad y sexo. La ingestión de varios xenobióticos como fenobarbital, PCB o ciertos hidrocarburos puede causar inducción enzimática. Por tanto, interesa conocer si una persona se ha expuesto o no a estos agentes inductores en la valoración de respuestas bioquímicas a xenobióticos. Los metabolitos de ciertos xenobióticos pueden inhibir o estimular las actividades de enzimas metabolizantes de xenobióticos. De nuevo, esto puede afectar la dosis de ciertos fármacos administrados a un paciente. Los xenobióticos se metabolizan en el cuerpo por las reacciones descritas antes. Cuando el xenobiótico es un fármaco, las reacciones de la fase 1 pueden producir su forma activa o disminuir o terminar su acción si es farmacológicamente activo en el cuerpo antes de su metabolismo. Los diversos efectos producidos por medicamentos en el cuerpo corresponden al área de estudio de la farmacología; aquí es importante apreciar que los f h a c o s actúan principalmente a través de mecanismos bioquímicos. Ciertos xenobióticos son muy tóxicos, inclusive a concentraciones bajas (por ejemplo, cianuro). Por otra parte, hay algunos, incluso fármacos, que no ejercen efecto tóxico alguno si se administran en la cantidad adecuada. Por tanto, los efectos tóxicos de xenobióticos cubren una variedad en extremo amplia.

2. Metabolismo de los xenobióticos

Compuestos extraños para el organismo.

Fármacos. Aditivos alimenticios. Contaminantes ambientales.

Carcinógenos químicos. Insecticidas y otros.

Pueden producir una gran variedad de efectos Biológicos, incluyendo respuestas farmacológicas, toxicidad, reacciones inmunológicas y cáncer.

Tipos de acciones perjudiciales que pueden originar en el organismo humano:

a) Lesión celular: Fijación covalente (en DNA, RNA o proteínas) deficiencias en la función celular.

b) Hapteno: Unido a proteínas, activa respuestas inmunológicas daño tisular.

c) Carcinogénesis química: Directa o Indirecta (ej. Epóxidos) sustitución neoplásica. Factores relacionados: La lesividad por xenobióticos está relacionada con:

Diferencias individuales de la actividad enzimática.

Predisposición genética.

Edad y sexo.

Inducción enzimática. Eliminación del daño: Los xenobióticos son transformados a moléculas inofensivas por medio de:

Fase 1: Hidroxilación, catalizada por enzimas monooxigenasas (citocromos P450). Fase 2: Conjugación con ácido glucurónico, sulfato o glutatión, o metilación.

Enzimas Citocromo P-450 (14 familias):

Actúan en la Fase 1 del metabolismo de xenobióticos.

Participan en el metabolismo de esteroides.

Son hemoproteínas inducibles (masa de 55kDa).

Amplia especificidad: varias producen lo mismo.

60 clases de reacciones x 150 isoformas.

Contienen fosfatidilcolina.

Introducen un átomo de oxígeno a un sustrato específico + agua.

Sustratos lipófilos productos hidroxilados solubles.

Predominan en el hígado (RE liso, mitocondrias). Existen múltiples formas del citocromo P450, originados de genes distintos. Ya están secuenciados cerca de 800 de estos genes, desde microorganismos hasta plantas y animales. La nomenclatura actual está basada en una propuesta de Daniel Nebert (1991) y está determinada a partir de la homología estructural CYP2B10: CYP2B10 = Símbolo del citocromo P450 Familia del gen; 40% de identidad Subfamilia del gen; 55% de identidad miembro individual de subfamilia. TRASPASO DE ELECTRONES:

RESUMEN DE LAS REACCIONES INICIALES:

METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS FASE-I:

Principalmente proporciona HIDROXILACIÓN y en menor proporción DESAMINACIÓN

DESULFURACIÓN EPOXIDACIÓN PEROXIGENACIÓN y REDUCCIÓN

Las reacciones catalizadas por el sistema de citocromo P450 requieren la presencia de O2, NADPH y de la enzima NADPH citocromo P450 reductasa. Catalizan la inserción inicial de un átomo de oxígeno en los sustratos monooxigenados.

RH + NADPH + H+ + O2

R—OH + NADP+ + H2O

HIDROXILACIÓN ENZIMÁTICA USANDO NADPH y CITOCROMO P-450

Citocromo P450 - MONOOXIGENASAS

AH + BH2 + O2 A—OH+B + H2O

GSSG + NADPH + H + 2GSH + NADP+

El Glutatión es un tripéptido que contiene a los aminoácidos Glutamato, Cisteína y Glicina unidos juntos en ese orden. El Glutamato está unido a la Cisteína por la vía del grupo carboxílico.

Así como la BILIRRUBINA es llevada por una secuencia de transformación y es eliminada en una forma NO TÓXICA, el HÍGADO nos destoxifica de muchas toxinas. El resguardo de la función hepática cuidado de NO USAR XENOBIÓTICOS.

EL SISTEMA CITOCROMO P450 Y EL METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS CYTOCHROME P450 SYSTEM AND XENOBIOTIC METABOLISM MSc. Julio César Rodríguez GonzálezI, Dra. C. Idania Rodeiro GuerraII I Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). La Habana, Cuba. II Centro de Bioactivos Marinos (CEBIMAR). La Habana, Cuba.

RESUMEN Los organismos están constantemente expuestos a una gran variedad de xenobióticos. Las enzimas citocromo P450 participan en la fase I del metabolismo de xenobióticos, incluyendo los fármacos y en funciones biosintéticas endógenas por reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. En el hombre se estima que pueden metabolizar hasta dos tercios de las drogas y la mayor parte de estas reacciones ocurre en el hígado. Estas enzimas se encuentran en todos los reinos biológicos. Actualmente se conocen más de 18.000 genes citocromo P450 organizados en familias y subfamilias según el porcentaje de identidad de secuencia de sus aminoácidos, y este número aumenta cada año con el hallazgo de nuevas secuencias del genoma. Ellas son una superfamilia de hemoproteínas monooxidasas del sistema oxidasa de función mixta localizadas en las membranas del retículo endoplasmático liso y mitocondrial interna. La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores más diversos y versátiles conocidos y juega un papel crítico en la bioquímica, farmacología y toxicología. Se realizó una búsqueda por palabras clave en las bases de datos Pubmed y Medscape en los últimos diez años. También se consultaron sitios de Internet relacionados con investigaciones del citocromo P450 como bases de datos. Esta revisión es una actualización sobre aspectos generales del citocromo P450 y comprende una breve historia de la investigación del citocromo P450, su sistema de nomenclatura estándar; y describe su multiplicad, la distribución a nivel de órgano y localización subcelular, estructura y función. Palabras clave: citocromo P450, xenobióticos, metabolismo de los fármacos. ABSTRACT The organisms are constantly exposed to a wide array of xenobiotics. Cytochrome P450 enzimes are involved in the phase I of xenobiotic metabolism, including pharmaceuticals, and in endogenous biosynthetic functions through oxidation, reduction reactions and hydrolysis. It is estimated that cytochrome P450 can metabolize up to two-thirds of drugs present in humans and that the bulk of these reactions occurin the liver. These enzymes are found in all biological domains. More than 18.000 cytochrome P450 genes are currently known and arranged into families and subfamilies on the basis of amino acid sequence identity percentage, and this number increases each year as new genome sequences are reported. They are a superfamily of monooxidase hemoproteins in the oxidase system with mixed functions and found on the membranes of the smooth endoplasmic reticulum and in the inner mitochondrial membrane. The diversity of reactions that catalyzes and its extensive substrate specificity tum it into one of the most diverse and versatile catalysts ever known and plus a critical role in biochemistry, pharmacology and toxicology. A keyword search was performed in Pubmed an Medscape databases in the last ten years. Websites related to cytochrome P450 research as databases were also consulted. This updated review covered general aspects of cytochrome P450, a brief history of the research on this enzyme and its standard nomenclature system, and also described its multiplicity, its distribution in body organs and its sub-cellular location, structure and function. Keywords: cytochrome P450, xenobiotics, drug metabolism. INTRODUCCIÓN En su evolución, los organismos vivos están sometidos a distintas presiones, que pueden ser de tipo ambientales, biológicas o químicas. Ante estas, los organismos, de alguna manera, deben reaccionar, adaptarse o perecer. Uno de los ataques más permanentes proviene de los productos químicos de nuestro entorno. Dentro de ellos, hay compuestos sintéticos (cosméticos, aditivos alimentarios, pesticidas, plaguicidas organofosforados, residuales ambientales, productos de uso doméstico, derivados de la combustión de carburantes, etc), productos tóxicos naturales (micotoxinas y alcaloides), los contaminantes ambientales y fármacos. Para salvaguardarse del libre acceso de estos compuestos, los organismos interponen una serie de barreras físicas y/o biológicas. Sin embargo, una gran cantidad de

sustancias extrañas a nuestro organismo burlan estos sistemas de protección y penetran a través de la piel, sangre y pulmones, y ocasionan trastornos inmediatos o a largo plazo, como los disruptores hormonales con efectos adversos en la reproducción; lo que se evita gracias a que contamos con sistemas biológicos que llevan a cabo su biotransformación y eliminación del organismo.1 Los compuestos que no son parte de la composición habitual del cuerpo, pero que son capaces de acceder a su interior, se conocen genéricamente como xenobióticos (Xbs). Al no ser utilizados como nutrientes, los Xbs no se incorporar a las rutas bioquímicas del metabolismo intermediario, y no son metabolizados por estas. Muchos son compuestos de naturaleza lipofílica (liposolubles), que pueden atravesar las membranas biológicas, acceder al interior celular, unirse a estructuras celulares de naturaleza lipofílica y pueden, en suficiente cantidad, interferir con los procesos metabólicos normales a nivel celular. Por otra parte, su excreción es dificultosa, dado que la eliminación de sustancias no volátiles se realiza a través de los fluidos acuosos, fundamentalmente la orina.2 ¿Qué hace el organismo ante químicos que posiblemente encontrará una sola vez en su vida? No sería razonable para el cuerpo generar mecanismos bioquímicos, enzimas, vías de degradación y excreción para cada molécula. El sistema más eficiente involucraría un mecanismo general que se encargue de eliminar del organismo la máxima cantidad de moléculas al mismo tiempo. Para esto, los organismos cuentan con dos sistemas: el sistema del citocromo P450 (CYP450) y el sistema inmune, los cuales muestran interrelaciones.1 El CYP450 es un gran complejo enzimático no integrado en las vías del metabolismo del organismo y cuyos sustratos son fundamentalmente los Xbs. Su función es transformar sus sustratos en moléculas más polares e hidrosolubles y, por tanto, más fácilmente excretables.2 En esta revisión nos proponemos ofrecer una actualización de algunos aspectos generales del sistema multienzimático citocromo P450, su nomenclatura, multiplicidad, distribución a nivel de órgano y localización subcelular, estructura, mecanismo de acción y función en la biotransformación de Xbs. Para esto, se realizó una búsqueda por palabras clave en las bases de datos Pubmed y Medscape en los últimos diez años. También se consultaron sitios de Internet relacionados con investigaciones del citocromo P450 como bases de datos. CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL CITOCROMO P450 Los primeros estudios que llevaron al descubrimiento del CYP450 se enmarcan en los años 50 del siglo pasado, empleándose células hepáticas. Se identificó en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a membrana, con un pico de absorción inusual a 450 nm.3,4 En 1964, se identificó la naturaleza hemoprotéica de un pigmento presente en los microsomas hepáticos de diferentes especies de mamíferos, que era capaz de unirse al monóxido de carbono al ser reducido por fosfato dinucleótido Nicotinamida-adenina (NADPH) o por ditionita y se le sugiere el nombre de citocromo P450 por Omura y Sato,5 nombre por el que actualmente se conoce. Su función catalítica pronto se relacionó con el metabolismo de gran número de Xbs, así como de algunas sustancias endógenas como algunos mediadores hormonales, colesterol, ácidos biliares, feromonas, esteroides, aminas biogénicas, leucotrienos, vitaminas liposolubles y ácidos grasos. Al inicio los resultados obtenidos eran contradictorios en relación con sus características y funciones. Esto fue esclarecido cuando se comprobó que existían varios tipos de moléculas CYP450, incluso en individuos de una misma especie.5,8

El conjunto de enzimas que conforman el CYP450 hacen que esté presente una enorme versatilidad funcional tanto en la variedad de procesos que cataliza como en la gran diversidad de sustratos que puede transformar.2 La enorme versatilidad funcional del complejo enzimático de CYP450 juega un papel muy importante en la farmacogenética y en la toxicología ambiental, pues durante la fase oxidativa del metabolismo de ciertos fármacos, algunos tienen la capacidad de aumentar o disminuir la actividad de las enzimas del CYP450, por lo cual resulta ser un biomarcador de gran transcendencia, de exposición, efecto y de susceptibilidad, porque no solo valora las interacciones de los fármacos entre sí, sino con otros Xbs ambientales al igual que con otras interacciones del metabolismo endógeno. 2,9,10 Para esto, no solo realiza reacciones de oxidación, también de reducción e hidrólisis. Salvo excepciones, el CYP450 requiere de dioxígeno (O2) y NADPH para oxidar sus sustratos por reacciones de monooxidación. Las enzimas que catalizan este tipo de oxidaciones se les denomina monooxigenasas u oxidasas de función mixta. Dichas reacciones difieren de las catalizadas por las oxidasas del metabolismo intermediario, con formación de peróxido de oxígeno, y de las reacciones de peroxidación en las cuales el

átomo de O2 introducido en el substrato procede de peróxidos y no del O2. Entre las oxidaciones catalizadas por este sistema enzimático tenemos: hidroxilaciones aromáticas y alifáticas, N- y S-oxidaciones, epoxidaciones, O-, N- y S-desalquilaciones, desaminaciones, desulfuraciones, deshalogenaciones y deshidrogenaciones.11 Presenta una gran diversidad y especificidad de substratos, en los que se incluyen tanto moléculas pequeñas como de tamaños mayores, de los tipos aromáticos y alifáticos, de estructura planar como globular, que contengan o no heteroátomos.2,5-7 Por otra parte, una misma enzima puede formar dos productos diferentes a partir del mismo sustrato.12 Otra de las características del CYP450 es su susceptibilidad a ser inducido o inhibido, inclusive por los propios Xbs al ser biotransformados. Este hecho fue constatado en estudios con animales de experimentación y se comprobó la existencia de grupos de inductores que actuaban de forma selectiva sobre diferentes enzimas P450.13,14 Esto tiene una trascendencia fundamental en la valoración e las interacciones de fármacos entre sí. Por ejemplo, si un fármaco inhibe la enzima que degrada a un segundo fármaco, en presencia de ambos el segundo fármaco aumentará sus niveles en sangre y, subsiguientemente, las posibilidades de causar daños por sobredosis. De forma inversa, si lo que hace es inducir el metabolismo, las concentraciones del segundo fármaco disminuirán, estando por debajo de los niveles terapéuticos, factor de vital importancia por ejemplo en los antibióticos. Ello justifica que sea necesario un conocimiento exhaustivo de las enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos para evitar errores de ventana terapéutica o de efectos secundarios. Además, la expresión y actividad de los P450 son influenciadas por diversos factores como la edad, sexo, raza, dieta, especie, tejido, estados fisiológicos y alteraciones fisiopatológicas, la genética, entre otros.15

CITROCROMO P450: ESTRUCTURA, ETIMOLOGÍA, DISTRIBUCIÓN, CLASIFICACIÓN, LOCALIZACIÓN CELULAR Y FUNCIÓN METABÓLICA

Los P450 es una superfamilia de hemoproteínas de función catalítica en la que el grupo tiol (-SH) de una cisteína funciona como quinto ligando al átomo de hierro del grupo hemo, y el sexto ligando es una molécula de agua.2,16 Esa cisteína y sus residuos vecinos son altamente conservados entre los citocromos,17 por lo que existe poca variedad entre citocromos en su sitio de unión con el hierro. En eucariontes, el peso molecular de los CYP450 oscila entre 50 y 60 KD y la similitud a nivel de estructura primaria es relativamente baja, siendo el extremo C-terminal más conservada que el N-terminal.18,19 Los estudios de cristalografía de proteínas han permitido comprobar que existe un alto grado de conservación en la topografía y la estructura

tridimensional del citocromo P450.19 La molécula está constituida por una combinación de regiones en a-hélice y en hojas plegadas (láminas b) fundamentalmente en la región de la proteína que rodea al grupo hemo, mientras que las regiones más variables son las que constituyen los lugares de anclaje a la membrana o de unión y reconocimiento de substratos; estas últimas son justamente seis regiones denominadas SRSs (sustrate recognition sites) 15,18,19 (Fig. 1). La alta conservación de la región del grupo hemo, que se corresponde con el centro catalítico de la enzima, refleja un mecanismo común de transferencia de electrones y de protones, y de activación de O2,11 sin embargo, hay una divergencia considerable en muchos aspectos, especialmente en los sitios activos.16,18 Los espacios que ocupan los sitios activos de los CYP450 humanos varía al menos siete veces, y varios presentan dos sustratos. 19 La enzima permanece anclada a la membrana a través de una hélice hidrofóbica cercana al extremo N-terminal, por lo que la mayor parte de la proteína se sitúa hacia la cara citosólica de la membrana.19 Esta hélice trasmembrana está seguida, por regla general, por una serie de aminoácidos básicos cuyos residuos interaccionan con las cargas negativas de los lípidos de la membrana.19

El monóxido de carbono puede unirse al hierro ferroso (forma reducida de la hemoproteína) del P450 para formar un complejo Fe2+-CO, produciendo un cambio en el máximo de absorbancia del grupo hemo (pico de Soret) a 450 nm, propiedad que dio origen a su nombre. Son proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento (P es por pigmento) que absorbe luz a una longitud de onda de 450 nm como se explicó.15

Las enzimas P450 se encuentran ampliamente distribuidas en animales -desde bacterias hasta mamíferos-, plantas y protistas, para los que se supone un origen común.20 Se conocen más de 18.000 secuencias de CYP450 organizadas en familias,21 y con la secuenciación del genoma de los diferentes organismos, cada año esta cantidad seguirá en ascenso. Dentro de un mismo organismo, este sistema se encuentra en diferentes tejidos como riñón, pulmón, piel, cerebro, corteza adrenal, placenta, testículos y otros,22 pero el hígado e intestino delgado resultan ser los más importantes.22,33 En organismos eucariotas se ha detectado prácticamente en todas las membranas subcelulares, siendo la mitocondria, y esencialmente condriosomas y retículo endoplasmático liso, los orgánulos más importantes.25

Los P450s requieren electrones para reducir el O2, salvo excepciones que utilizan peróxidos. Se clasifican en cuatro clases en función de cómo acceden los electrones desde el NADPH hasta el centro catalítico de la enzima.2,13,15 Las proteínas de clase I utilizan una reductasa que contiene FAD (ferridoxina reductasa) para reducir a una ferrosulfoproteína (ferridoxina), la cual transfiere los electrones al CYP450. Las de clase II necesitan una reductasa del CYP450 (CYP450 reductasa-NADPH dependiente) que contiene FAD/FMN para la transferencia de electrones (Fig. 2). Las de clase III no requieren un donador de electrones, son autosuficientes dado que los genes del CYP450 y CYP450-reductasa NADPH dependiente están integrados en una sola proteína. Las de clase IV reciben los electrones directamente del NADPH.

En las bacterias y eucariotas, los P450s de clase I se encuentran asociados a la membrana interna de la mitocondria, sin embargo, los de clase II son los más abundantes en eucariotas.2,15,19 En los mamíferos los P450s y las NADPH-citocromo P450 reductasas no están asociados y ambos están anclados de forma independiente en la cara externa de la membrana del retículo endoplásmico liso mediante la región hidrofóbica del extremo N-terminal2,15,19 (Fig. 2). La actividad de algunos P450 se ve favorecida por la interrelación estrecha con el citocromo b5 microsomal como donador del segundo electrón.24 Además de sus funciones biosintéticas, los P450s de las clases I y II de todos los organismos participan en la biotransformación de Xbs.2,10,15 Son enzimas responsables del metabolismo de fármacos y de los procesos de destoxificación. No obstante, en ocasiones participan en procesos de activación contribuyendo a la aparición de fenómenos tóxicos o de carcinogénesis.2,12 Los P450s de clase III participan en la síntesis de prostaglandinas en mamíferos, mientras que el P450 de clase IV solo se ha identificado en hongos.2,5,8 CITOCROMO P450: NOMENCLATURA En un inicio las enzimas se nombraron en relación con la reacción que catalizaban o de su inducibilidad, lo que favoreció que una misma enzima recibiera nombres diferentes. El número creciente de CYP450 identificado indujo a la comunidad científica a la necesidad de establecer un sistema de nomenclatura.25 Así, en 1987 se establecieron los principios que rigen el sistema actual de nomenclatura y clasificación de los P450s.10,17,25 Los P450s se identifican con las siglas CYP (referido al nombre inglés: cytochrome P) seguido de un número arábico que designa la familia, una letra que identifica la subfamilia y otros número arábico que se corresponde con el gen (por ejemplo, CYP1A1, CYP2C9). En una misma familia se agrupan aquellas enzimas cuya secuencia de aminoácidos tiene una similitud del 40% o más, independientemente de la especie de procedencia. Dentro de una familia, los P450s se agrupan en diferentes subfamilias que, siempre que haya más de una, se denominan correlativamente empezando siempre por la letra A (por ejemplo: CYP2A, CYP2B, CYP2C, etc). El requisito para que dos P450s estén en la misma subfamilia es que tengan como mínimo un 55% de homología. Por último, dentro de la misma subfamilia, las enzimas individuales se designan por números arábicos empezando siempre por el 1 (por ejemplo: CYP1A1, CYP1A2 ), teniendo en cuenta que dos P450s se consideran diferentes siempre y cuando sus

respectivas secuencias difieran en más de un 3%; este último número corresponde al gen de cada isoenzima. Por convención se escribe el nombre en cursiva cuando la abreviación se refiere al gen. Por ejemplo, el CYP3A4 es el gen que codifica a la enzima CYP3A4. Estas enzimas se han utilizado como instrumentos para estudios filogenéticos y han permitido la generación de mapas evolutivos de dichas especies y las relaciones existentes entre estas.26 CITOCROMO P450: MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOS Las reacciones de biotransformación de Xbs es el conjunto de procesos enzimáticos destinados a incrementar la hidrofilia de estos compuestos para facilitar su neutralización y eliminación. Estos procesos se han agrupado en dos fases: - Fase I: catalizada principalmente por el sistema de monooxigenasas dependientes del

CYP450, donde los Xbs son transformados mediante reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis, y convertidos en productos más hidrosolubles a causa de la formación de nuevos grupos funcionales polares (carboxilo, hidroxilo, amino).

- Fase II: participan una serie de transferasas que actúan sobre los Xbs, o los metabolitos generados en las reacciones de fase I, para combinarlos mediante reacciones de conjugación (glucuronoconjugación, sulfonación y acetilación) con moléculas endógenas de carácter polar (ácido glucurónico, sulfatos, acetatos, glutatión o algunos aminoácidos) para facilitar su transporte por el organismo y su rápida excreción. El objetivo final es aumentar la solubilidad en agua de los compuestos y facilitar su excreción a través de la orina o la bilis.2,15

Aunque la función principal de los P450s es participar en las reacciones de destoxificación, también interviene en procesos de activación metabólica, así compuestos inertes y poco reactivos son transformados en otros que resultan tóxicos para el organismo por su reactividad química que causan daño celular por mecanismos de mutagénesis, carcinogénesis, entre otros2,12,15

El mecanismo de acción de estas reacciones es complejo y aún no está bien esclarecido.27 Sigue un ciclo catalítico de reacciones generalmente aceptado, que lleva asociado un sistema de transporte de electrones y de O2 (Fig. 3) Existen evidencias de que se generan especies reactivas de oxígeno como el anión superóxido (O2•-) y peróxido de hidrógeno (H2O2), además del radical libre sustrato (R•) el que al unirse a un radical hidroxilo, generaría finalmente el producto hidroxilado (ROH),2,28 El aspecto mejor conocido es la activación del O2, similar en todos los CYP450s.2,15,29 La reacción general de monooxidación catalizada por este sistema enzimático es la siguiente:

Como se observa, los P450s tienen requerimiento absoluto del

cofactor NADPH como fuente principal de electrones – aunque también pueden provenir del citocromo b5 – y O2 para la catálisis de la monooxigenación. Segùn sea la clase de CYP450 de que se trate, los electrones que intervienen en el proceso acceden al grupo hemo del CYP450 por diversas vías.29 El resultado de la actividad enzimática del P450 no siempre es la inserción de oxígeno en el substrato, pudiendo catalizar reacciones de deshidratación, deshidrogenación, isomerización, dimerización, incluso reducción y otras reacciones no usuales.2,11,15

LAS ENZIMAS CYP450 EN EL HOMBRE Hasta el momento el genoma humano consta de 57 genes CYP450 activos, divididos en 18 familias y 44 subfamilias; y 58 seudogenes para un total de 115 genes.17 Los CYP450 no son enzimas exclusivas del tejido hepático como inicialmente se pensaba, sino que muestran una amplia distribución en todo el organismo, algunos se localizan solo en tejidos extrahepáticos (por ejemplo: CYP1A1, CYP2F1),2,22 Se estima que alrededor del 70% de los CYP450 hepáticos pertenecen a las familias 1, 2 y 3; las cuales son las que catalizan la mayor parte de las reacciones biotransformación de Xbs.23 De estas, las isoenzimas más abundantes en el tejido hepático humano son CYP2C y CYP3A4 que representan alrededor del 20% y 30% del contenido hepático total del CYP450, respectivamente.2,10,13,15 Existen otras enzimas CYP450 que metabolizan sustratos endógenos como ácidos biliares, ácidos grasos, esteroides, prostaglandinas, leucotrienos, etc., y que cumplen funciones fisiológicas muy importantes en el organismo, por ejemplo, las enzimas de la subfamilia 4A (en el humano, CYP4A9 y CYP4A11) muy abundantes en el hígado humano y participan en el metabolismo de ácidos grasos como el del ácido araquidónico.2,30,31 Algunas enzimas de las familias 1, 2 y 3 también metabolizan substratos endógenos, y para enzimas de la familia 2 (por ejemplo: CYP2S1, CYP2T, CYP2U1, CYP2V, CYP2W1) y 4 (por ejemplo: CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1) no se han podido demostrar con certeza sus papeles en el metabolismo de Xbs.31 Otros CYP presentes en hígado humano son los pertenecientes a las subfamilias 4B y 4F, 11ª y 11B y a las familias 17, 19, 21 y 27.15 CONCLUSIONES Las isoenzimas de este versátil complejo multienzimático funcional, denominado citocromo P450, están presentes desde bacterias hasta a los mamíferos, y de las que ya se han identificado más de 18.0000 isoformas diferentes. Son hemoproteínas que presentan una gran variedad de localizaciones tisulares, siendo el hígado el tejido más importante donde el citocromo P450 es extremadamente activo; amplia especificidad por sustratos, tanto endógenos como exógenos; susceptibilidad a ser inhibidas e inducidas por múltiples compuestos, inclusive por los propios Xbs. Catalizan una gran variedad de procesos bioquímicos no solo mediante reacciones de monooxidación, sino también reacciones de reducción e hidrólisis, entre otras. Se localiza en la membrana del retículo endoplasmático liso y en la membrana interna mitocondrial, donde desempeñan sus funciones biosintéticas de compuestos endógenos y de biotransformación de Xbs para su neutralización y eliminación, de ahí su gran importancia, al ser las responsables, por ejemplo, del metabolismo de fármacos y de los procesos de destoxificación. No obstante, en ocasiones participan en procesos de activación que contribuyen a la aparición de fenómenos tóxicos o de carcinogénesis y teratogénesis. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 2 de juni9o de 2014. Aprobado: 23 de Julio de 2014. Julio César Rodríguez González. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Ave. 26, No. 1605, el Ave. Boyeros y Calzada de Puentes Grande, Nuevo Vedado, CP 10600, La Habana, Cuba. Correo electrónico: jcesar.rodriguez@cidem.sid.cu

MECANISMOS DE TOXICIDAD Introducción La salud ambiental y laboral incluye el diagnóstico, tratamiento y prevención de las lesiones y enfermedades debidas a la exposición frente a agentes químicos o físicos exógenos. Este tipo

de exposición se puede producir en el lugar de trabajo, o bien las personas pueden exponerse voluntariamente a algunos de estos peligros (drogas, alcohol o tabaco). Estos hábitos personales también pueden dar lugar a la exposición involuntaria de fetos y lactantes a drogas y fármacos, alcohol y humo de tabaco. La magnitud del problema planteado por las enfermedades relacionadas con las exposiciones ambientales es difícil de valor. La Environmental Protection Agency ha estimado que en la actualidad se están utilizando más de 60.000 sustancias químicas en Estados Unidos; aproximadamente, 1.500 son pesticidas y 5.500 son aditivos alimentarios que alteran el agua y los alimentos. Los productos químicos industriales, los productos intermedios y los metales son sustancias que se detectan con frecuencia en las zonas de eliminación de residuos peligrosos. Existen diferencias considerables en la magnitud de la exposición en los contextos laboral y ambiental. La exposición laboral afecta a grupos definidos de trabajadores que están expuestos a sustancias químicas en el rango de partes por millón (ppm); por el contrario, la exposición ambiental frente a estas mismas sustancias químicas en el aire, el agua o las zonas de residuos peligros puede estar en el rango de partes por mil millones (ppmm) o de partes por billón (ppb). En Estados Unidos, existen cuatro agencias reguladoras que establecen los límites de exposición para las sustancias peligrosas ambientales y laborales:

Environmental Protection Agency, regula la exposición frente a pesticidas, productos químicos tóxicos, sustancias contaminantes del agua y el aire y residuos peligrosos.

Food and Drug Administration, regula los fármacos, dispositivos médicos, aditivos alimentarios y cosméticos.

Occupational Safety and Health Administration, obliga a que los empresarios (incluyendo los hospitales y los médicos) proporcionen condiciones laborales seguras para los empleados.

Consumer Products Safety Comisión, regula el resto de productos que se utilizan n los hogares, las escuelas o los sitios de recreo.

Los médicos deben de estar familiarizados con la normativa actualizada de las agencias reguladoras y preparados para explicar el alcance y las limitaciones de la evidencia científica. La percepción del riesgo por el público en general puede ser diferente del riesgo determinado por los científicos (mortalidad anual en relación al consumo de tabaco). Los médicos pueden ayudar a los pacientes a identificar los peligros específicos ambientales y laborales que dan lugar a efectos adversos sobre la salud, educar a los pacientes acerca de la naturaleza y magnitud de estos riesgos, y facilitar y animar la adopción de pautas de conducta para disminuir estos riesgos. La toxicología es la disciplina científica que estudia la detección, los efectos y los mecanismos de acción de venenos y sustancias químicas tóxicas. La toxicidad es un fenómeno relativo, que depende de la estructura y propiedades de un compuesto químico, así como de su dosis. Las curvas dosis-respuesta se obtienen habitualmente en animales de experimentación expuestos a concentraciones diferentes de un producto químico. A pesar de las limitaciones inherentes al estudio de la toxicidad en animales de experimentación, se han establecido varios principios toxicológicos importantes mediante este enfoque experimental. Las sustancias químicas exógenas se absorben tras su ingestión, inhalación o contacto con la piel, y después se distribuyen hacia diferentes órganos. Las sustancias químicas se metabolizan con frecuencia, a menudo a través de vías múltiples, dando lugar a productos que pueden ser más o menos tóxicos que la sustancia química original. Más tarde, uno o más de estos productos pueden interactuar con la macromolécula diana, dando lugar a un efecto tóxico. El punto de toxicidad suele ser el órgano en el que se produce el metabolismo o la excreción de los metabolitos tóxicos. La dosis administrada (dosis externa) puede no ser la misma que la dosis biológica efectiva que alcanza el órgano y la macromolécula diana. Los principios básicos del metabolismo xenobiótico son los siguientes:

La mayor parte de las sustancias xenobióticas son lipófilas, facilitando su transporte sanguíneo mediante lipoproteínas y su capacidad para atravesar las membranas lipídicas.

Los tóxicos lipófilos son metabolizados a metabolitos hidrófilos en dos pasos. En las reacciones de Fase-I, se añade un grupo funcional polar al compuesto original. Suelen ser reacciones de oxidación y dan lugar a productos intermedios reactivos y electrófilos como metabolitos primarios. Estos metabolitos pueden ser eliminados o bien pueden participar en las reacciones de Fase-II. Las de Fase-II, dan lugar a la conjugación de los productos con sustratos endógenos que presentan una mayor hidrosolubilidad y son más fácilmente excretados.

Existen variaciones genéticas en el nivel de actividad de las enzimas que participan en el metabolismo de las sustancias xenobióticas. Así el sistema de oxidasa de función mixta, o sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo (P-450), presenta múltiples isoenzimas.

En el metabolismo de una sustancia química tóxica pueden estar implicadas múltiples vías. El predominio de una vía sobre las demás puede explicar las diferencias en la toxicidad y potencial carcinógeno observadas entre las distintas especies, sexos y grupos de edad.

Los factores endógenos como los nutricionales y hormonales alteran las actividades enzimáticas implicadas en el metabolismo de las sustancias xenobióticas.

Los factores exógenos (sustancias químicas, fármacos, drogas, alcohol y estrés) pueden inducir o inhibir diversas actividades de las enzimas que metabolizan las sustancias xenobióticas.

Otras vías de reparación pueden modificar la interacción entre el metabolito final y la macromolécula diana, dando lugar a un incremento o disminución de la sensibilidad frente a los efectos tóxicos y carcinógenos de las sustancias xenobióticas.

Las principales vías bioquímicas implicadas en el procesamiento de los productos químicos tóxicos son bien conocidas y las reacciones más importantes de la Fase-I son:

1. Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo P-450. Se localiza en el retículo endoplásmico liso y está constituido por:

Una proteína hem (citocromo P-450); la NADPH-P-450 reductasa, que transfiere electrones desde la forma reducida de la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) hasta el citocromo-P-450.

Fosfatidilcolina. La actividad de este sistema es mayor en el hígado, seguido de la piel, el pulmón y la mucosa gastrointestinal. Un ejemplo de la activación de una sustancia xenobiótica por el citocromo P-450, es el metabolismo del benzo[a]pireno con la formación de un metabolito secundario que se une de manera covalente al DNA y da lugar a tumores en el pulmón y la piel. El benzo[a]pireno es uno de los diversos carcinógenos químicos presentes en el humo de los cigarrillos.

2. Sistema de la monooxigenasa con fiavina. Este sistema también se localiza en el retículo endoplásmico liso de los hepatocitos. Induce la oxidación de la nicotina y de otras aminas contenidas en el humo de los cigarrillos

3. Cooxidación dependiente de la peroxidasa. Esta reacción está catalizada por la Prostaglandina-H sintasa, una enzima implicada en el metabolismo del ácido araquidónico. Se localiza en el retículo endoplásmico liso y muestra una elevada actividad en las vesículas seminales, los riñones y la vejiga urinaria. Aparece implicada en el metabolismo de la 2-naftilamina, un producto químico que se encuentra en los compuestos sintéticos y que está asociado a un incremento en el riesgo de cáncer vesical.

Cada una de esas reacciones oxidativas pueden generar radicales libres del oxígeno como productos intermedios. Algunos de los metabolitos primarios son también radicales fuertemente reactivos con electrones no emparejados (radicales centrados por nitrógeno y carbono derivados de la 2-naftilamina. Nuestras células poseen múltiples mecanismos de defensa frente a los radicales libres, como las superóxido dismutasas, la catalasa y la glutatión reductasa. Las vitaminas C y E, así como los betacarotenos, también actúan como antioxidantes endógenos. El glutatión reducido es un mecanismo de defensa importante

frente a los radicales libres del oxígeno y los metabolitos tóxicos de las sustancias xenobióticas. El metabolismo de los xenobióticos puede dar lugar al agotamiento del glutatión celular reducido debido a:

Déficit de cisteína o selenio, necesarios para la glutatión sintetasa.

Excesivos ciclos redox de productos químicos como el herbicida Paraquat. Este compuesto sufre una oxidación y reducción cíclicas en los pulmones, dando lugar a la generación de cantidades excesivas de especies reactivas del oxígeno, que causan lesión pulmonar aguda y edema pulmonar. El estrés oxidante se produce cuando quedan superados los mecanismos de defensa endógenos frente a los radicales libres.

Los productos de las reacciones de Fase-I se conjugan habitualmente con sustratos endógenos para dar lugar a productos tenninales hidrosolubles que pueden ser eliminados del cuerpo. Son las reacciones de Fase-II de las cuales las más importantes son:

1. Glucuronidación: Una vía alternativa para el metabolismo de la naftilaminas es la oxidación mediante el citocromo P-450 seguida de la glucuronidación en el hígado. El metabolito glucurónido secundario se elimina con la orina. En condiciones de acidez en la orina da lugar a un producto final carcinógeno, la N-hidroxi-2-naftilamina. La incidencia de cáncer de la vejiga urinaria es mayor en los trabajadores expuestos a colorante sintéticos.

2. Biometilación: El mercurio inorgánico (HgCL2), da lugar a necrosis de los túbulos contorneaos proximales del riñón. La exposición laboral se produce en industrias en las que se manufacturan germicidas, fungicidas, material de electrónica y plásticos. El mercurio puede ser metilado por microorganismos acuáticos que son posteriormente ingeridos por peces herbívoros. Este pescado es ingerido por peces carnívoros que, a su vez, pueden ser utilizados como alimento por el ser humano. El metilmercurio se absorbe con mayor facilidad en el sistema gastrointestinal que el mercurio inorgánico, y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. El feto es especialmente susceptible al metilmercurio; las consecuencias de la exposición de la madre son:

Lesión cerebral fetal.

Retraso mental.

Muerte. El dimetilmercurio es aún más tóxico; se absorbe a través de la piel o por inhalación y puede dar lugar a neurotoxicidad grave con muerte.

3. Conjugación con glutatión: Una vía frecuente para la destoxificación de los metabolitos primarios es su conjugación con glutatión reducido; estos metabolitos hidrosolubles son fácilmente eliminados por la bilis y en la orina. El monómero cloruro de vinilo se utiliza con mucha frecuencia en la fabricación de plásticos y da lugar a Angiosarcoma hepático en los trabajadores expuestos. El cloruro de vinilo es activado hasta un producto intermedio reactivo por acción del citocromo P-450 en el hígado. Este producto intermedio se puede unir de manera covalente a macromoléculas celulares, o bien puede ser metabolizado a cloroacetaldehído y conjugado para formar glutatión reducido, siendo fácilmente eliminado de esta manera.

XENOBIÓTICOS Y FÁRMACOS MECANISMOS DE ACCIÒN DE LOS XENOBIÒTICOS. CICLO INTRAORGÀNICO. Introducción Hay medicamentos que no deben tomarse en ayunas para evitar interacciones, retraso en su absorción, lesiones a nivel del aparato digestivo… Por ejemplo, la aspirina y el ibuprofeno: haría falta que se ingirieran con algún alimento para evitar que hagan daño al estómago, mientras que con el paracetamol no hace falta.

Hay medicamentos que pueden aumentar o disminuir el apetito, mientras que los minerales no se deben tomar en ayunas, porque pueden tener un efecto lesivo, aunque tampoco deben de tomarse con cualquier alimento, ya que alimentos ricos en fibra pueden tener un efecto quelante disminuyendo su absorción.

Las interacciones pueden tener cualquier sentido: Un alimento puede disminuir la absorción o el efecto de cualquier tratamiento farmacológico. El calcio presente en la leche, puede formar un complejo insoluble con las tetraciclinas que son unos antibióticos, disminuyendo por tanto su absorción. Un tratamiento farmacológico o un determinado fármaco puede disminuir la absorción o el efecto de los nutrientes presentes en el alimento. Las resinas de intercambio iónico son sustancias que captan los ácidos biliares, por lo que el organismo al tener que sintetizar más ácidos y al hacerlo a través del colesterol, éste bajara su concentración, pero puede afectar a los alimentos grasos, disminuyendo también la absorción de las vitaminas liposolubles, por ejemplo. También son considerados xenobióticos diferentes tóxicos, pesticidas, contaminantes del medio ambiente, plantas medicinales, … Fármaco: es toda sustancia que se utiliza para tratar, paliar, prevenir y/o diagnosticar una enfermedad en humanos o en animales. Farmacología: es la ciencia que estudia los fármacos. Dentro de la farmacología hay diferentes disciplinas:

Farmacodinámica: es la parte de la farmacología que estudia la relación entre la concentración de los fármacos en su lugar de acción y los efectos que produce.

Farmacocinética: es la parte de la farmacología que estudia el ciclo intraorgánico de los

fármacos, es decir, su absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Farmacología clínica: estudia el uso racional de los fármacos en distintas situaciones patológicas atendiendo a criterios de eficacia y seguridad.

Además de estas tres hay otras: toxicología, fármaco genética, fármaco económica, …. Los fármacos pueden tener:

Acción específica: son consecuencia de la interacción del fármaco con receptores específicos, es decir, los distintos fármacos actúan con unos determinados órganos diana que tiene unos receptores específicos, por ejemplo, el receptor gaba con el que actúan ciertos antibióticos, la aspirina baja la fiebre porque actúa inhibiendo la enzima cox. Por tanto, un fármaco es mejor cuanto más específico es, es decir, cuando tenga menos efectos secundarios.

Acción inespecífica: son consecuencia de las propiedades físico-químicas del fármaco:

los antiácidos no se unen a un receptor, por sus características recubre el estómago bajando el pH, los laxantes, las resinas de intercambio iónico, los antisépticos, …

No es lo mismo fármaco que medicamento, el fármaco es el principio activo, el medicamento es toda sustancia medicinal y sus asociaciones y combinaciones al uso en humanos o animales. La amoxicilina sería el fármaco, mientras que la amoxicilina + ácido clavulánico es el medicamento.

La especialidad farmacéutica es el medicamento de composición e información definidas preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público. Acciones de los xenobióticos en el organismo. Diana de los xenobióticos Los xenobióticos pueden tener dos tipos de acciones en el organismo:

Específicas: están mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el organismo.

Inespecíficas: no están mediados por receptores o por dianas, sino por sus características físico-químicas.

La mayor parte de los fármacos ejercen acciones que son específicas, es decir, que el fármaco actúa sobre algún sistema del organismo, los mecanismos son muy variados, tanto como las funciones celulares, pudiendo abrir canales iónicos de receptores, … Mediadores Endógenos: La mayor parte de los fármacos modifican funciones propias del organismo, aumentando o disminuyendo la frecuencia cardiaca, la presión arterial, … es decir, actúan sobre receptores que modifican o modulan el efecto de determinadas sustancias que fabrica el organismo de manera natural, se denominan mediadores endógenos y son hormonas, neurotransmisores, factores locales, …

Neurotransmisores: aseguran la comunicación entre neuronas que pueden estar en el SNC o SNP, también la comunicación entre las células musculares y las neuronas, la característica es que las células están muy próximas, denominando sinapsis al especio entre las células. Son neurotransmisores la acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, serotonina, …

Hormonas: intervienen cuatro tipos de comunicación:

Transmisión endocrina: hay unas células que liberan una hormona a la sangre y estas hormonas actúan sobre células alejadas de la liberadora. A este grupo pertenece la insulina.

Transmisión neurocrina: la hormona la libera una neurona, se trata de hormonas del hipotálamo y que liberan hormonas en la neurohipófisis. A este grupo pertenecen la Oxitocina y la vasopresina.

Transmisión paracrina o autocrina: en la paracrina la célula que libera la hormona está muy próxima a la célula diana, la autocrina es la misma célula que libera la hormona que actúa sobre si misma como diana. A este grupo pertenece la histamina.

Factores locales: son las hormonas de la transmisión paracrina y autocrina. Dianas de los mediadores: Actúan sobre receptores celulares específicos, que son proteínas presentes las membranas celulares. También hay receptores intracelulares citosólicos o nucleares.

Reconocimiento: el mediador se une con el receptor, pudiendo cambiar la conformación del receptor, produciéndose una:

Transducción: transducción de la señal, que son todos los fenómenos bioquímicos que desencadena el reconocimiento, produciéndose una:

Respuesta: cuando el receptor se une con el mediador se produce la respuesta, pudiéndose producir un cambio en la permeabilidad de la membrana para un determinado ión, una actuación sobre enzimas, aumentar o disminuir la síntesis de una proteína…

Hay dos tipos de fármacos:

1) Fármacos que producen una actuación del receptor: actúan de forma similar a como actúan los mediadores endógenos, es lo que llaman fármacos-agonistas.

2) Fármacos que producen una inactivación del receptor: si no lo inactivan, bloquean la recepción, se denominan fármacos agonistas.

Hay algunos fármacos que no actúan sobre receptores propiamente dichos. Lugar de Acción de los Fármacos

Sobre receptores.

Sobre enzimas: hay fármacos que actúan sobre enzimas que pueden modificar funciones biológicas. ¡Inhibidores enzimáticos! ibuprofeno, aines, imaos.

Sobre bombas iónicas: son proteínas de membrana que sacan un ión por otro. Omeprazol.

Sobre moléculas transportadoras: situadas generalmente en la membrana celular. Fluoxetina (Prozac).

Ciclo Intraorgánico de los xenobióticos: Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde que ingresan en el organismo hasta que se eliminan: absorción, distribución, metabolismo, excreción. Paso de Barreras Biológicas:

Características de la membrana celular: en su estructura posee una matriz lipídica con proteínas, las cuales pueden tener funciones tales como transporte, receptores, función estructural, … atendiendo a la disposición de las proteínas en la membrana, tendremos proteínas periféricas y proteínas transmembrana que tienen dominio extracelular, transmembrana e intracelular, por ejemplo, casi todos los receptores.

Mecanismo de transporte:

Difusión pasiva: a través de la membrana a favor de gradiente de concentración. Puede influir el peso molecular y el más limitante es la polaridad. Las apolares pasa mejor, pero casi todos los xenobióticos son ácidos o bases débiles, así que también influye el pH. Es el mecanismo más importante de difusión de los xenobióticos transmembrana, sobre todo los suministrados por vía enteral y los inhalados.

Filtración: es el paso de sustancias a través de poros, siendo el factor más limitante es el peso de las moléculas. En el interior de los poros suele haber carga positiva, por lo que pasan mejor a su través las que tienen carga negativa o nula. Es importante en la filtración glomerular. Va a ir siempre a favor de gradiente.

Difusión facilitada: la sustancia pasa con un transportador. Es un proceso saturable, por lo que puede dar lugar a fenómenos de competición, siendo más fácil para el que tenga mayor concentración. No consume energía. Importante para la reabsorción y excreción del túbulo renal, también por el paso de la barrera hematoencefálica.

Transporte activo: consume energía procedente del ATP, ya que es un proceso en contra de gradiente. Se puede parar, inhibiendo la síntesis de ATP.

Transporte por paso de pares de iones: utilizado por los xenobióticos que suelen ser electrolitos fuertes muy ionizados, formando un par iónico con alguna sustancia de la membrana.

Pinocitosis: la membrana forma una invaginación, rodea al fármaco que se libera posteriormente al interior celular.

Absorciòn de xenobióticos:

Cuando administramos bien voluntaria o involuntariamente un xenobiótico, lo primero que ha de ocurrir es que se absorba, es decir, la llegada del xenobiótico a la sangre (puede ocurrir a través de la piel, aparato digestivo, respiratorio,….), una vez en la sangre puede metabolizarse, pero la mayor parte va a distribuirse, pudiendo quedar muy restringido a algunos tejidos o que sea una distribución muy homogénea, pero siempre en equilibrio entre la concentración de la sangre y los tejidos. Dentro del tejido podrá metabolizarse.

El principal órgano metabolizador de los xenobióticos es el hígado. El riñón filtra la sangre para excretar sustancias, pudiendo excretar el xenobiótico tal cual o los metabolitos resultantes. La mayor parte de los xenobióticos se excretan por la orina, pero hay otras vías de excreción como son la bilis, el sudor, la respiración, … Absorción: Cuando se administra un xenobiótico, su concentración plasmática es igual a 0, subiendo su concentración a medida que pasa el tiempo, hasta que se alcanza una concentración máxima y a partir de esa concentración máxima ira disminuyendo de manera gradual debido a la metabolización, hasta que llega a desaparecer del plasma.

Concentración mínima eficaz (CME): es la concertación mínima a partir de la cual vamos a tener un efecto farmacológico.

Concentración mínima tóxica (CMT): es la concertación mínima a partir de la cual vamos a tener efectos nocivos o tóxicos.

Para conseguir un efecto farmacológico, deberá mantenerse la concentración del fármaco entre estos dos valores, a esto se le conoce como intervalo de seguridad. CMT Intervalo de seguridad CME Hay factores, entre ellos los alimentos, que aumentan o disminuyen estos valores. Cuanto más grande sea el intervalo de seguridad, el fármaco será más efectivo. Cualquier xenobiótico o alimento que aumente la excreción o el metabolismo de un fármaco o xenobiótico, bajará la concentración mínima eficaz. En caso contrario, cualquier xenobiótico o alimento que disminuya la excreción o el metabolismo de un fármaco o xenobiótico, aumentara la concentración mínima tóxica. La absorción de los fármacos va a depender de la vía por la que llega al organismo:

Parenteral, intravenosa: no hay absorción, ya que se introduce el xenobiótico directamente a la sangre, por tanto se puede decir que se trata de una absorción del 100%.

Parenteral, extravascular. Endotelios capilares: los capilares del músculo o la piel son vasos pequeños que tienen pocas capas, la absorción es bastante rápida y buena, salvo las formas de absorción retardadas.

Oral. Epitelio gástrico, intestinal y cólico: es una capa de células mucho más gruesas, encontrando muchos xenobióticos que son inestables en medio acido, degradándose con facilidad.

Sublingual y bucal. Epitelios bucales: es una absorción rápida para sustancias liposolubles.

Nasal, son fármacos que se depositan en la mucosa nasal. Epitelio nasal.

Ocular: epitelio de la córnea y conjuntiva.

Transpulmonar: junto con la oral es la más importante, no es importante para la

aplicación de fármacos pero si para contaminantes. Epitelio del tracto respiratorio y de los alvéolos.

Rectal. Epitelio rectal. Es una absorción mala, estando cada vez más en desuso.

Dérmica o cutánea: epidermis (piel), siendo los fármacos liposolubles los mejores que se absorben en este medio.

Tipo de estrato Vía de administración Lugar de absorción

Parenteral, intravenosa No hay absorción.

Subcelular Parenteral, extravascular Endotelios capilares.

Unicelular

Oral Epitelio gástrico, intestinal y cólico.

Sublingual y bucal Epitelios bucales.

Nasal. Epitelio nasal

Ocular Epitelio de la córnea y conjuntiva.

Transpulmonar.

Epitelio del tracto respiratorio y de los alvéolos.

Rectal Epitelio rectal.

Pluricelular Dérmica o cutánea Epidermis (piel).

Clasificación de las Vías de Administración:

Enterales: oral, sublingual (restringida para fármacos liposolubles) y rectal (sobre todo utilizada en niños para fármacos irritantes de la mucosa gástrica).

Tópicos: piel, oftálmica y ótica, estas vías se utilizan para administrar fármacos cuya acción va a ser local. Dentro de este grupo también encontramos la vía transdérmica (con la idea de acción sistémica, como la aplicación de hormonas (THS), opiáceos (fentanilo utilizado en pacientes con cáncer) y la nicotina, es decir sustancias liposolubles).

Mucosas se utiliza esta vía cuando se quieren efectos locales en la mucosa: nasal,

inhalatoria ( -adrenérgicos), vaginal (antifúngicos), vesical,…

Parenteral (con absorción): intradérmica, subcutánea, intramuscular, SNC (epidural, subcoracoidea), intraarticular, intraósea, intracardiaca, intrapleural,…

Parenteral (sin absorción): intravenosa e intraarterial. Biodisponibilidad: es el porcentaje de la dosis administrada que llega intacta al torrente circulatorio.

Bd= absorción no intravenosa · 100/ absorción intravenosa La biodisponibilidad es muy dependiente de la vía de administración, en primer lugar la mayor biodisponibilidad la presenta la vía intravenosa, debido a su modo de administración, a continuación la vía intramuscular y sublingual, seguidas por la oral y por último la rectal. Además de la vía de administración, la preparación farmacéutica también influye en la absorción, las soluciones en general tienen una absorción mejor, a continuación las cápsulas y por último los comprimidos. Vía oral: Es en la que mayor interacciones fármaco-alimentos, se van a encontrar. Los factores que influyen por vía oral son:

El pH: que se va modificando a lo largo del tubo digestivo, encontrando los valores más bajos en el estómago, aumentando a lo largo del intestino. El pH actúa de dos maneras:

El pH condiciona el grado de ionización, de manera que los xenobióticos que sean ácidos débiles se absorberán mejor en el estómago, caso contrario a los xenobióticos que sean bases débiles que se absorberán mejor en el intestino.

El pH podría alterar la estabilidad de determinadas sustancias, por ejemplo, la ampicilina se degrada en el estómago (es un antibiótico similar a la amoxicilina, que a su vez es más estable en medio ácido, luego no se degrada), la eritromicina es otro antibiótico que es estable en medio ácido. Hay fármacos que se activan en medios ácidos como es por ejemplo el Omeprazol, que se trata de un prefármaco, pues es un metabolismo el que actúa.

El vaciado gástrico: va a limitar el grado de absorción y la velocidad de absorción de

los fármacos que se absorben en el intestino, si se produce un retraso en el vaciado, al permaneces más tiempo en el estómago. Si se acelera el vaciado gástrico, ocurrirá lo contrario, ya que pasaran al intestino con mayor rapidez.

Motilidad intestinal: sobre todo es importante para los fármacos que se absorben en el intestino, lo que disminuye la motilidad intestinal aumenta la absorción del fármaco, la influencia de la dieta es importante sobre todo en dietas ricas en fibras.

Alimentos: van a hacer que el fármaco permanezca más o menos tiempo en el estómago, influyendo en su absorción. Hay alimentos que limitan la absorción de los fármacos, por ejemplo el calcio de los lácteos va a formar con las tetraciclinas (antibióticos) unos complejos insolubles, si se administran estas tetraciclinas con lácteos, se reduce su absorción en un 10%, también alimentos que compiten con los mecanismo de transporte en la absorción de algunos fármacos. Alimentos o condimentos que aumenta la secreción gástrica, haciendo que los fármacos inestables en medio acido se degraden con más facilidad.

Metabolismo presistémico: se debe al metabolismo debido a distintas causas que pueden sufrir los fármacos antes de absorberse. Importante el metabolismo intestinal, ya que en las paredes hay muchos enzimas que participan en la degradación de los xenobióticos, como el citocromo P-450, tres familias de enzimas isoformas una de las cuales CYP3A4 es muy importante en el metabolismo de los fármacos, interviniendo en el 20-30% de los fármacos. El zumo de pomelo inhibe el CYP3A4, pudiendo causar toxicidad.

Primer paso hepático: una parte de la dosis se metaboliza en el hígado, antes de pasar a la circulación sistémica.

Microflora bacteriana: digoxina y vitamina k, los antibióticos destruyen la flora bacteriana y pueden interferir en la producción de vitamina K.

Interacciones con alimentos: los zumos de frutas pueden disminuir la absorción de algunos antibióticos como la penicilina y derivados (amoxicilina). La leche disminuye la absorción de las tetraciclinas. Algunos fármacos se absorben mejor en presencia de grasas como el fármaco antimicótico griseofulvina.

Como norma general es indistinto tomar fármacos y alimentos, pero depende. Los fármacos muy liposolubles mejor en grasas, los aines excepto el paracetamol mejor con comida. Algunos fármacos disminuyen la absorción de algunos nutrientes: las resinas de intercambio iónico como la colestiramina porque pueden disminuir la absorción de vitaminas liposolubles sobre todo la vitamina D de la dieta. Distribución de xenobióticos: La absorción no se hace de forma homogénea a todos los tejidos, estando condicionada a unos factores como son:

Características físico-químicas: pH, grado de ionización. Los fármacos pequeños y liposolubles se distribuyen mejor porque pueden atravesar fácilmente las barreras.

Unión a proteínas plasmáticas: los fármacos en la sangre viajan unidos sobre todo a proteínas como la albúmina. A mayor unión menor absorción.

Flujo sanguíneo de los tejidos: tejidos muy vascularizados facilitan la llegada del fármaco.

Existencia de tropismo (igualdad, afinidad). Liposolubles a grasas.

Existencia de barreras especiales: hematoencefálica, placentaria. Unión a proteínas plasmáticas Fundamentalmente suelen unirse a las proteínas albúmina, 1- glicoproteína ácida y lipoproteínas. La más importante es la albúmina. La unión fármaco-albúmina suele ser de gran afinidad, uniéndose en regiones específicas de la albúmina y no son necesarias altas concentraciones del fármaco para unirse. Hay tres grupos de fármacos cuya unión a la albúmina es muy importante: anticoagulantes, AINES, benzodiazepinas (ansiolíticos). Los 1- glicoproteína ácida oscila su concentración en sangre muchísimo, en procesos inflamatorios aumenta en 100. Los fármacos que se unen suelen ser básicos. Está muy alterada en embarazo. La albúmina es muy específica, por tanto, puede existir competitividad, interfiriendo entre varios fármacos o fármacos y alimentos. Flujo sanguíneo Los tejidos más vascularizados son el hígado y el riñón, después el corazón y el cerebro (pero poco debido a la barrera hematoencefálica), músculo esquelético en reposo y por último la piel, el hueso y el tejido adiposo. Barreras que separan el sistema nervios de la sangre:

Hematoencefálica: separa el sistema nervioso de la sangre, es la menos permeable que hay en el organismo, pasaran bien pequeñas sustancias y sustancias liposolubles o que tengan un transportador especifico. La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles y tienen un peso medio-alto, por lo que no pasaran por la barrera. En ocasiones han de suministrarse vía punzón, en infecciones del sistema nervioso.

Plexo coroideo: separa sangre que del líquido cefalorraquídeo, es más permeable que la primera ya que está formada por una capa de células epiteliales, sin dejar poros entre ellas.

Placentaria: aparece en el 4º mes, pone en contacto la sangre fetal con la sangre materna, es mucho más permeable que la hematoencefálica, aunque pasan bien fármacos liposolubles, también el resto de los fármacos.

Volumen de distribución: es el volumen en el que se disuelve un fármaco cuando se ha alcanzado el equilibrio de distribución. Cuanto más alto sea más se queda en el plasma.

Volumen de distribución = dosis administrada (mg) / [ ] plasmática (mg/ml) Metabolismo de xenobióticos: La eliminación de un xenobiótico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma secuencial o de forma simultánea. Hay fármacos que se eliminan directamente sin la necesidad de metabolizarlos. La mayor parte de los xenobióticos por su tamaño, son sustancias que se podrán filtrar en el riñón, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener un carácter apolar se reabsorberán en el túbulo. El metabolismo tiene como objetivo producir sustancias polares que puedan

excretarse con mayor facilidad, para ello el organismo dispone de sistemas enzimáticos que están especializados en la metabolización de sustancias exógenas, estos sistemas también metabolizan sustancias endógenas como sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A. El metabolismo de los xenobióticos es un proceso que va a tener lugar en dos fases. Reacciones de Fase-I Son lo que se llama comúnmente como reacciones de funcionalización, lo que hacen es transformar desde el punto de vista químico a una sustancia para que pueda sufrir otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque también hay reacciones de reducción y de hidrólisis.

Oxidación: el 80 % de los xenobióticos van a sufrir oxidación, va a tener lugar sobre todo en el hígado, aunque también en la mucosa intestinal, en el riñón y en el pulmón. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-450.

Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimáticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.

Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar péptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptídicos, siendo más inespecíficas que el resto.

Citocromo p-450 (CYP450) Todos los enzimas de esta familia son homoproteínas que cuando se combinan, cuando están reducidas absorben a 450 mn. Son enzimas que se encuentran en el retículo endoplasmático liso y su mecanismo de acción es el siguiente: en primer lugar, la molécula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapándose el sustrato al citocromo férrico, formándose el complejo citocromo-xenobiótico reducido. Un electrón es transferido al átomo Fe, pasando éste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a través de NADPH. El complejo al combinarse con oxígeno, se forma un complejo citocromo-xenobiótico-oxígeno, que sufrirá una segunda reducción por acción del NADPH. Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que directamente oxida el sustrato, por último, el fármaco se libera oxidado, quedando de nuevo el citocromo en forma de Fe3+. El citocromo p-450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el metabolismo de los xenobióticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3). Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con número. Cuando se habla del metabolismo de un xenobiótico que se realiza a través del citocromo p, la enzima se denomina con el número de familia, subfamilia y la isoforma:

CYP2C9 Todas son proteínas caracterizadas químicamente, funcional y estructuralmente.

Familia Subfamilia Isoforma

1 A B

1,2 1

Familia 1: son pocos los fármacos que se metabolizan por estas enzimas,

es importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes ambientales y algunos tóxicos. Cafeína y teofilina.

Familia 2: es más importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de

la clase B y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobióticos.

Los fármacos no tienen especificidad fármaco-enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes. Esta familia presenta polimorfismos genéticos, en diferentes individuos encontramos la misa enzima con diferencias estructurales pequeñas, con funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los fármacos también será diferente. Es importante sobre todo en fármacos con margen de seguridad pequeños.

Familia Subfamilia Isoforma

2

A B C D E F G

6,7,13 6

8,9,18,19 6 1 1 1

Familia 3: es cuantitativamente más importante en el metabolismo de los fármacos, hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de más del 50% de los fármacos la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobióticos se metaboliza por estas familias en alguna fase. Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de competición. Si a un individuo se le aplican dos fármacos y uno tiene mucha afinidad por la enzima lo que hará es inhibir la enzima. Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al citocromo p-450 dando lugar a una inhibición irreversible del CYP3A4. Nos encontramos con fármacos y contaminantes ambientales que actúan como inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo la acción de los fármacos.

Familia Subfamilia Isoforma

3 A 3,4,5,7

Reacciones de Fase-II: Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener sustancias más polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones hepáticas de enzimas citoplásmicas, aunque hay enzimas que también se encuentran en el retículo. Tiene lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reacción de fase II sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua eliminándose bien por la orina y bilis.

Glucuronosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido glucurónico a algún metabolito procedente de la fase I, pero también pueden actuar sobre xenobióticos y sustancias endógenas que no han sufrido reacción previa. Esteroides (fármacos como hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente con el ácido glucurónico (morfina 6 glucurónico que es más activa que la propia morfina. Es una reacción muy rápida).

Glutatión transferasa (GSTs): transfieren glutatión (formado por Glu - Cys - Gly) a diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.

Sulfotransferasas y metiltransferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo. Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo, los metabolitos del paracetamol).

Excreción de xenobióticos: Excreción: es el paso del xenobiótico o de sus metabolitos desde el organismo hacia el exterior a través de los fluidos biológicos, principalmente la orina y la bilis (excreción renal y hepática). No son las únicas vías, pero si las más importantes, encontramos otras como la vía gástrica (heces), mamaria, pulmonar, salivar, cutánea, lagrimas, vaginal, … La utilización de una u otra vía dependerá de 3 factores:

El peso molecular del fármaco: peso molecular bajo (<200) se eliminará por la orina, mientras que los de peso molecular alto (>200) lo hacen a través de la bilis. La aspirina por ejemplo al tener un peso de 180 KD se excretara por orina.

De la presencia de grupos polares: a mayores grupos polares pasa peor por las membranas.

De la capacidad del fármaco para ionizarse. Excreción Renal: La excreción renal se lleva a cabo por los mismos mecanismos por los que ocurre la filtración glomerular para eliminar la orina.

Difusión pasiva: por diferencia de presión entre los capilares sanguíneos y el interior de la cápsula de Bowman. Se filtran casi todas las moléculas con excepción de: las que se encuentran unidas a proteínas plasmáticas y aquellas de peso molecular elevado, que pasan a través de los poros intracelulares presentes en los capilares del glomérulo renal. La aspirina se une a un 99% a proteínas plasmáticas, el 1% restante es el que ejerce su acción y conforme se va eliminado se va desuniendo de las proteínas.

Secreción tubular: pasan directamente de la circulación sanguínea a la luz del túbulo. No se hace por difusión pasiva, sino a través de transportadores, por tanto se trata de transporte activo: OAT (organic anion transporter), OATP (organic anion transporter protein), MRP (multidrog resistance protein), OCT (organic cation transporter).

El transportador OAT1 lo utilizan los aines o la amoxicilina, el OCT1, el Aciclovir. Dos sustancias que compitan por un transportador van a producir competición, si hay uno con más afinidad que otro, aumenta la concertación plasmática del otro, pudiendo producir toxicidad. Provenecit + amoxicilina: el Provenecit tiene mayor afinidad que la amoxicilina, por tanto si se administran juntos se alcanzaran grandes cantidades del Provenecit en la orina, encontrando altas concentraciones de amoxicilina en el plasma.

Reabsorción tubular: de los 180 litros del agua filtrada en el riñón, solo se eliminan unos 2 litros. Lo mismo ocurre con los xenobióticos, la mayor parte se elimina por difusión pasiva, el que una sustancia se reabsorba o no depende de:

Liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, más apolar, por tanto más cantidad se reabsorbe.

pH de la orina: al variar el pH de la orina, varia el grado de ionización, los xenobióticos que sean ácidos débiles se reabsorberán mejor cuando el pH de la orina sea mayor o más alcalino, las bases se reabsorberán mejor a pH más bajos.

La orina tiene un pH de 6,3, en función de lo que se ingiera este pH variara, por ejemplo, legumbres y verduras son alcalinizantes, por el contrario las carnes son alcalinizantes. Excreción Biliar: Por bilis se eliminan:

Fármacos o sus metabolitos de elevado peso molecular. Fármacos o sus metabolitos que presenten grupos polares o grupos glucoronato o

sulfato añadidos durante el metabolismo. Fármacos sin capacidad de ionizarse con una simetría de grupos lipófilos o hidrófilos

que favorecen la secreción biliar.

Compuestos órgano metálicos. La excreción se realiza a través de transporte activo por medio de transportadores (OATP, MRP), hay fármacos que tiene las dos secreciones, se puede producir simultáneamente en un porcentaje determinado. Excreción a través de la Leche Materna: En principio cualquier medicamento administrado a la madre puede atravesar el endotelio de los capilares sanguíneos hacia las células alveolares o secretoras. El mecanismo es la difusión pasiva. El que aparezca un xenobiótico en más o menos concentración depende:

Peso molecular (<200KD).

Del grado de ionización: el pH de la leche es ligeramente más ácido que la sangre, por tanto los básicos pasarán con más facilidad.

De la liposolubilidad del xenobiótico.

De su unión a proteínas plasmáticas. Pero la biodisponibilidad en el niño no es la misma que en la madre, ya que el xenobiótico ha de sufrir absorción, metabolismo, … Hipoglucemiantes orales, antineoplásicos, inmunosupresores, cloranfenicol son ejemplos de fármacos prohibidos durante el la lactancia. Hay fármacos que se permiten y otros que se recomienda vigilar la aparición de efectos secundarios. Hay otras vías importantes como la pulmonar que se utiliza en la eliminación de fármacos volátiles o el alcohol, la saliva que se utiliza para eliminar teofilina o fenitoina, por eso se pueden coger muestras de saliva para monitorizar la concentración sanguínea de un fármaco. También encontramos el sudor, semen, aunque son vías secundarias. Parámetros Farmacocinéticos relacionados con la Excreción: Aclaración renal (clr) de una sustancia: se define como el volumen de plasma del cual se elimina esa sustancia a su paso por el riñón utilizando mecanismos de filtración glomerular, reabsorción tubular y excreción tubular. Aclaración de creatinina: su valor normal está comprendido entre 100-130ml/min, valores por debajo de este intervalo indican una filtración glomerular insuficiente por parte del glomérulo y valores superiores indica una filtración anormalmente elevada. Grupos Farmacológicos: Antiinflamatorios no esteroideos AINES (aspirina, paracetamol, ibuprofeno) o fármacos antirreumáticos son inhibidores de la cox. El ácido araquidónico se transforma en prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX) y esta transformación se realiza a través de la encima cox. Las PG y los TX participan en la inflamación, en la estimulación de las fibras de dolor, de la fiebre,… También participan en la protección de la mucosa gástrica, las PG también hacen que el flujo de sangre que llega al riñón sea el correcto.

Ácido araquidónico PG TX La cox (ciclooxigenasa) se encuentra en la mayoría de las células y se han descrito dos isoformas:

Cox 1: es una enzima constitutiva, es decir, es la encargada de mantener unos niveles constantes de PG y TX para mantener la homeostasis, crecimiento,…

Cox 2: es inducible, es decir, en condiciones normales se encuentra en cantidades casi

indetectables en la mayoría de los tejidos y solo se expresa para producir PG y TX en tejidos inflamados.

Los AINES son inhibidores de ambos tipos de ciclooxigenasa. AINES

Salicilatos:

AAS (ácido acetil salicílico)

Derivados del ácido salicílico: salicilato de benzilo, acetilsalicilato de lisina, sulfasalicina.

Paraamino fenoles.

Derivados pirazólicos.

Derivados del ácido propiónico.

Oxicams.

Derivados del ácido acético. Efectos farmacológicos:

Las PG estimulan los receptores del dolor, por eso los aines al inhibir su síntesis tienen acción analgésica.

Antitérmica: porque las PG actúan sobre el hipotálamo, estimulando la secreción de la interleuquina que provoca la fiebre.

Antiinflamatoria: porque las PG están mediando mecanismos patogénicos de la inflamación, provocando edemas, que los macrófagos vayan a las zonas inflamadas,…

No todos solo algunos tienen acción uricosúrica: los salicilatos (aspirina) o metamizol (nolotil) favorecen la eliminación del ácido úrico.

Algunos como el ácido acetil salicílico tiene acción antiagregante, inhibiendo la agregación de las plaquetas, importante en la arteriosclerosis.

Reacciones adversas:

Gastrointestinales: a causa de las PG que tienen un efecto protector de la mucosa gástrica (inhibiendo la producción de HCL), favorecen la secreción de mucosa. No todos los aines tienen el mismo riesgo, la aspirina es la que más riesgo tiene, ya que además de ser un ácido, inhibe la producción de PG, multiplicándose su efecto si se ingiere alcohol y mitigándose con la presencia de comida.

Renal: las PG asegura el flujo renal y el flujo sanguíneo en el riñón. Las PG ejercen un

efecto vasodilatador en caso de insuficiencia cardiaca o renal, por eso con pacientes con estas patologías no se deben de ingerir aines.

Hipersensibilidad: alergia, cada vez es más frecuente a los aines, el metamizol es el que más reacciones provoca, pudiendo ser urticaria e incluso shock anafiláctico.

Bronco espasmo: los leucotrienos (LT) provocan broncoespasmos y son sintetizados a partir del ácido araquidónico, si se corta la síntesis de PG o TX por la administración de aines, a partir del ácido araquidónico se sintetizarán más leucotrienos, provocando broncoespasmos. El aine que más produce este efecto es el ibuprofeno.

Reacciones hematológicas: con daño medular, sobre todo con el metamizol.

Ácido araquidónico

X aines LT PG TX ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO: es un aine clásico, tiene todos los efectos vistos antes, se utiliza para procesos agudos o crónicos (a dosis bajas por su efecto antiagregante). Cuando se toma durante periodos largos se asocia a fármacos protectores de la mucosa como antiácidos y PG sintéticas. No se administra en niños menores de 16 años porque puede producir el síndrome de Reyne. Los fármacos que producen alcalinización de la orina van a favorecer su eliminación disminuyendo su efecto. PARACETAMOL: no es un aine clásico, no es antiinflamatorio, es analgésico y antitérmico, no produce daño intestinal porque estimula la síntesis de PG en el estómago (en otras zonas lo inhibe). El efecto adverso más importante es la toxicidad hepática cuando se metaboliza en el hígado, dando lugar a un producto tóxico que provoca lesión hepática. La presencia de alimento va a disminuir la absorción, sobre todo si se trata de alimentos ricos en pectinas (manzana), por eso es mejor ingerirlo en ayunas. METAMIZOL: es analgésico y antitérmico, también antiinflamatorio, es útil sobre todo en dolores de tipo cólico porque relaja la musculatura lisa. Se asociaron la aparición de reacciones alérgicas y hematológicas, debiéndose consumir con alimentos. IBUPROFENO Y NAPROXENO: son analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos, dentro de los aines clásicos son los antiinflamatorios que menos lesión gástrica provocan, pero siempre han de consumirse en presencia de alimento. PEROXICAM (FELDENE): también presenta acción antitérmica, antiinflamatoria y analgésica, además de antiagregante, con una sola toma al día es suficiente. Su desventaja es que en el 70% de los pacientes provoca lesión gástrica, por eso ha de consumirse con alimento. INHIBIDORES DE LA COX 2 La cox 1 es la que provoca protección gástrica, por eso aparecieron los inhibidores selectivos de la cox 2, que se supone serian útiles en pacientes inflamatorios crónicos. Celecoxi3 y Rofecoxi 3. Se retiraron porque provocan problemas cardiovasculares. FÁRMACOS ANTIARTRÍTICOS Cuando una persona tiene una enfermedad reumática surgen unos fármacos antiinflamatorios que tienen una ventaja frente a los aines y es que frena el desarrollo de la enfermedad.

Metatrexato: es un antagonista del ácido fólico, es antiinflamatorio y también inmunosupresor, utilizándose en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y en el tratamiento contra el cáncer. Tiene reacciones adversas como problemas gástricos, alopecia, aumento de las transaminasas, teniendo que monitorizar su concentración para que no se salga del margen terapéutico. Al ser antagonista del ácido fólico, lo que se hace es administrar la vitamina.

Indometacina: disminuye la absorción del ácido fólico, por eso se dan suplementos de ácido fólico, espaciando además la administración de ambos.

INMUNOSUPRESORES Se utilizan para deprimir la respuesta del sistema inmune.

Ciclosporina: es un antibiótico aislado de un hongo, es inmunosupresor porque inhibe la actividad de la fosfatasa de la calcineurina que es imprescindible para la proliferación de los linfocitos T. Se utiliza en:

Los trasplantes: para prevenir el posible rechazo.

Enfermedades autoinmunes: nuestro organismo lucha contra células del propio organismo.

Uveítis: es una inflamación de una de las capas del ojo (úvea), perdiendo agudeza visual. Puede ser producida por tóxicos, pero en su mayor parte es una enfermedad autoinmune.

Psoriasis grave: el organismo forma anticuerpos contra células de la piel, provocando inflamación.

Artritis reumatoide: asociada a aines o glucocorticoides.

Enfermedad de Crohn.

Síndrome nefrótico. Se administran por vía oral o intravenosa, se une en un 99% a proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado.

Es necesario monitorizarlo por su estrecho margen terapéutico y por la gran variedad que existe intra e interindividual.

Reacciones adversas: nefrotoxicidad, hipertensión arterial (50% de los pacientes), síntomas neurológicos, disminución de la secreción de insulina (diabetes secundaria), altera el metabolismo de los lípidos aumentando el colesterol y los triglicéridos, hepatotoxicidad con elevación de las transaminasas y también hipopotasemia e hipomagnesemia, debiendo suplementar con dichos minerales en la dieta.

Interacciones con la dieta:

Interacciona con el zumo de pomelo y en general con los cítricos, ya que inhibe al citocromo p-450.

Disminuye la absorción de K y Mg, por eso es importante suplementar dietas con bajas concentraciones de estos minerales.

Aumenta el colesterol y los triglicéridos.

Hipérico: es una hierba que se utiliza para el tratamiento de la depresión, inhibe el metabolismo de la ciclosporina, aumentando su concentración sanguínea, pudiendo dar lugar a efectos secundarios.

Echinacea: es otra planta que se utiliza para reforzar al sistema inmune, que también inhibe el metabolismo de la ciclosporina.

Se recomienda ingerir con alimentos

Glucocorticoides: entre otros encontramos prednisona, budesonida e hidrocortisona. Tienen un efecto antiinflamatorio e inmunodepresor.

Su principal problema son sus efectos secundarios, al ser inmunosupresores aumentan el riesgo de padecer infecciones bacterianas. Además, también pueden causar:

Síndrome de Cushing: es una hipersecreción de cortisol, produciéndose sobre todo si se administran dosis superiores a 100 mg/día o durante más de 2 semanas.

Miopatías.

Daños musculares.

Úlceras pépticas.

Alteraciones psicológicas.

Osteoporosis.

Retraso en el crecimiento de los niños, etc...

Indicaciones:

Enfermedades inflamatorias: infi1traciones por ej en artritis reumatoide, enfermedades renales, afectaciones dermatológicas...

Shock anafiláctico, prevención de las reacciones de rechazo asociados ciclosporina, ...

Trasplantes de órganos (asociados a ciclosporina).

Enfermedades autoinmunes: anemia, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico...

Asma: como tratamiento preventivo de la crisis. Interacciones con la dieta:

Regaliz: interacciona porque provoca de por si el aumento del cortisol y disminuye la eliminación de glucocorticoides.

Hidratos de carbono: los glucocorticoides disminuyen la tolerancia a la glucosa.

Lípidos: producen hiperlipemia, aumentando la concentración plasmática de colesterol y triglicéridos.

Los corticoides alteran la disposición de calcio y vitamina D por afectación de la actividad de la osteocalcina, aumentando por tanto el riesgo de osteoporosis.

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR ANTICOAGULANTES ORALES Son fármacos que hacen que la sangre circule más líquida de lo normal, inhiben la coagulación sanguínea (importante sobre todo en riesgo de trombosis). En el hígado se sintetizan los factores de coagulación (II, VII, IX y X y las proteínas C y S), para que estos factores sean funcionales precisan de la vitamina K, los anticoagulantes orales son fármacos antivitamina K, no funcionando bien la cascada de la coagulación. En España se utiliza el ACENOCUMAROL comercializada con el nombre de SINTRON® 4 mg o SINTRON® 1 mg. En EEUU se utiliza la WARFARINA comercializada con el nombre de ALDOCUMAR® y COUMADINE®.

Parámetros farmacocinéticos

ACENOCUMAROL WARFARINA

Biodisponibilidad >60 100

T. max (h) 1-3 0,3-4

UPP (%) 99 99

Metabolitos activos no Si

T ½ eliminación (h) 8-11 31-51

Aparición de efectos (días) 1,5-3 1,5-3

Desaparición de efectos (días) 2 2-5

Se unen mucho a proteínas plasmáticas, presentando muchas interacciones, sobre todo con otros fármacos. Tienen un efecto lento, desapareciendo en 2-3 días. Si hay una situación urgente, es decir, que se precise un efecto rápido lo que se hace es administrar heparina y el anticoagulante oral. Si la situación no es urgente se le aplica directamente el anticoagulante oral. ¿Quiénes deben tomar anticoagulantes orales?

Pacientes que ya han sufrido una trombosis o una embolia.

Personas con una o más válvulas enfermas en el corazón.

Personas con válvulas cardíacas artificiales (mecánicas o biológicas).

Personas con hipertrofia ventricular o dilatación en el corazón.

Pacientes con fibrilación auricular. El riesgo de administrar anticoagulantes orales serán sobre todo las hemorragias si nos pasamos con la dosis, si nos quedamos cortos los trombos, por eso lo que se hace es un control periódico, monitorizando el tiempo de protombina (TP), ajustándose la dosis.

INR (Intemational nonnalised ratio) = TP / TPCISI INR 2.00-3.00 en pacientes que se les administra anticoagulantes orales. INR 2.50-3.50 en pacientes con prótesis valvulares mecánicas o tromboembolismos previos durante el tratamiento. El control anticoagulante se hace en los hospitales o en los centros de salud o mediante coagulómetros portátiles, pero siempre bajo supervisión médica. Los riesgos del tratamiento:

Hemorragias.

H. mayores: no son frecuentes si se administra la dosis correcta. En caso de producirse son hemorragias cerebrales, subdural, retroperitoneal...

H. menores: son más frecuentes, cuando se producen, lo que hay que hacer es ir al médico para que ajuste la dosis. Las hemorragias más frecuentes son: hematuria, gingirrogagias (sangre en encías), sangre en las heces, esputo en la sangre y hematomas. Las hemorragias oculares y vaginales no se han relacionado con la administración o sobredosificación.

Otros:

Hemorragias.

Necrosis cutánea.

Caída del cabello.

Riesgos de fracturas. Los grupos de riesgo:

La edad (>75 años).

HTA incontrolada.

Anemia severa.

INR > 3.

Insuficiencia renal.

Alcoholismo.

Los factores que pueden modificar el INR son:

Alimentación:

Dieta equilibrada sin cambios bruscos, para que no varíe la dosis de fármaco.

Alimentos ricos en vitamina K.

Ingesta homogénea.

Alimentos ricos en vitamina K (100g de alimento crudo)

Judía verde 40

Espárragos 57

Brócoli 175

Espinacas 415

Col 729

Café 38

Té verde 712

No ingerir bebidas alcohólicas de alta graduación ya que alteran la absorción del

fármaco.

Medicamentos: al unirse con proteínas plasmáticas tiene mayor riesgo de interacciones:

Medicamentos que aumentan el efecto anticoagulante: salicilatos y derivados, AINES´s inhibidores de la cox-2, hipoglucemiantes orales, sulfamidas, cloranfenicol, corticoides orales, tetraciclinas, anticonceptivos orales, antiácidos, vacuna antigripal,…

Medicamentos que disminuyen el efecto anticoagulante: barbitúricos, paracetamol, resinas cambiadores de iones, vitamina K, estrógenos, colestiramina, fenitroina,…

Interacciones con plantas medicinales: Hipúrico, Ginkgo biloba, Sauce, Castaño de Indias, Ajo, Abedul, Matricaria…

Fármacos adecuados en algunas situaciones frecuentes en atención primaria:

Dolor: paracetamol (max 2g/día), matamizol (max 1500mg/día).

Fiebre: paracetamol (max 2 g/día).

Dolor articular: calor seco, pomada antiinflamatoria.

Diarrea: rehidratación, loperamida.

Infección bacteriana: amoxicilina, eritromicina, cefuroxima, levofloxacino,… Actividad física: evitar los deportes de riesgo. Situaciones especiales:

Anticonceptivos orales y métodos anticonceptivos: cuando se administran anticonceptivos orales y dispositivos intrauterinos, los anticoagulantes están contraindicados.

Anticoagulantes orales y embarazo: presentan alto riesgo de malformaciones fetales, realizar una prueba de embarazo si hay un retraso de más de 1 semana. Si se planea quedar embarazada suprimir la administración de anticoagulante oral por heparina.

Anticoagulantes orales y vacunas: utilizar siempre la vía subcutánea para la vacuna antigripal o la vacuna antitetánica.

Anticoagulantes orales y cuidado dental: si se va al dentista suspender la administración con anticoagulante por heparina.

Tratamiento temporal: suspender la dosis de la antevíspera.

Tratamiento crónico: acudir a un servicio especializado. Y en caso necesario profilaxis con antibióticos.

CONCLUSIONES

o El tratamiento con AO ha de ser controlado siempre por un médico especializado, realizando controles periódicos del INR.

o El paciente no debe cambiar nunca la dosis por su cuenta.

o La TA sistólica debe mantenerse por debajo de los 95 mmHg.

o El paciente no debe tomar ningún medicamento nuevo sin antes consultarlo y el farmacéutico debe estar atento a las interacciones con otros fármacos que dispense al paciente.

o El AO debe tomarse siempre a la misma hora.

o La vía intramuscular está totalmente prohibida en pacientes en tratamiento anticoagulante.

o Si aparecen hemorragias o hematomas sin motivo se debe realizar un control del INR adicional.

ANTIHIPERTENSIVOS Son fármacos que disminuyen la presión arterial, hay muchos fármacos que tienen esta acción, los grupos farmacológicos más característicos son:

-bloqueantes: son principalmente el atenolol y el propanolol. Disminuyen la fuerza y la frecuencia cardiaca, con lo cual disminuyen el gasto cardíaco mediante el bloqueo de receptores -adrenérgicos en el corazón y en los vasos sanguíneos.

Tienen efectos secundarios: aumento de insulina, aumento de la glucogenolísis (diabetes tipo II), disminución del flujo sanguíneo, broncoconstricción, pesadillas, depresión, hipotensión ortostática (el mecanismo que hace que hace que nos llegue sangre al cerebro cuando nos levantamos bruscamente) ...

Son útiles para prevenir las complicaciones CV del paciente con HTA.

Diuréticos: incrementan la pérdida de agua y sodio (por el riñón), con la consiguiente reducción del volumen plasmático.

Existen varios tipos en función del lugar sobre el que actúan en la nefrona:

Tiazidas clorotiazina: son los diuréticos más potentes, incluso con un paciente que presente insuficiencia renal.

Diuréticos del asa furosemida.

Diuréticos ahorradores de K+: espironolactona. Los dos primeros favorecen la pérdida de K+, dando lugar a hipopotasemias, por ello surgen los terceros. Los efectos secundarios frecuentes que producen son: hipopotasemias, hipomagnesemia, hiperuricemia, hiperlipemia, hiperglucemia (a dosis elevadas), impotencia, disminución de la libido, hipotensión ortostática.

IECAs: encontramos entre otros captopril y enalapril. Disminuyen los niveles de AII y aldosterona e incrementan los de bradiquinina, que a su vez genera NO (óxido nutricio, que es un factor dilatador).

Renina angiotensina I angiotensina II aldosterona

ECA

Reabsorción de H2O y Na2+ Los IECAs inhiben la enzima ECA, invirtiéndose el efecto de la angiotensina II y la aldosterona, disminuyendo la reabsorción de agua y sodio. Pueden dar lugar a tos seca que no se elimina con antitusivos.

ARAII: losartan. Son antagonistas de la angiotensina II, utilizándose en pacientes a los que no se les puede administrar IECAs.

Efectos secundarios: hipotensión ortostática. No producen tos.

Antagonistas del Ca2+: son principalmente el nifedipino, verapamilo y diltiazen.

Por bloqueo de estos canales reducen la contractibilidad en vasos sanguíneos periféricos, exclusivamente cuando existe una resistencia elevada. Disminuyen la hipertensión arterial sin presentar repercusiones sobre el metabolismo. No afectan a la glucosa, ni al K+, ni al Mg, ni a los lípidos. Efectos secundarios a los que dan lugar: problemas cardíacos, reflujo gastroesofágico, estreñimiento (verapamilo), cefalea, rubor facial, mareos,… no presentan hipotensión ortostática.

Interacciones con la dieta:

Regaliz-antihipertensivos: el regaliz produce retención de agua y sodio, provocando de por si hipopotasemia. Disminuye el metabolismo de estrógenos, anticonceptivos.

Antagonistas del Ca2+: zumo de pomelo.

Hipopotasemia (diuréticos tiazídicos y diuréticos del asa): sobre todo con los tiazólicos en dietas pobres en potasio.

GLUCOSIDOS DIGITÁLICOS Dentro de este grupo encontramos la digoxina. Se utiliza para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Inhibe la enzima ATPasa, aumentando la capacidad del músculo cardiaco para contraerse durante la sístole. El efecto depende de la concentración de potasio en sangre. La hipopotasemia aumenta el efecto, aumentando también su toxicidad. Efectos secundarios:

Cardíacos: produce alteraciones importantes e incluso paro cardíaco.

Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea…

Neurológicos: cefalea, fatiga, delirio, desorientación…

Visuales: visión borrosa, escotomas (pérdida de visión en la parte lateral del ojo), alteración en la percepción de los colores.

Endocrinos: hiperestrogenismo, ginecomastia (hombres), galactorrea (secreción en el pecho, tanto en hombres como en mujeres) …

Al tener un margen terapéutico muy estrecho es importante la monitorización. Si se pasa en la dosis administrada, se produce la denominada intoxicación digitálica, pudiendo corregirse con la administración de K+ y anticuerpos antidigoxina (esto se realizaría en el hospital). Interacciones con la dieta:

Digoxina-hipérico: aumenta el metabolismo de la digoxina, disminuyendo su efecto y aumentando por tanto el fracaso terapéutico.

Digoxina-regaliz: el regaliz produce de por si hipopotasemia, aumentando la toxicidad de la digoxina.

Digoxina-laxantes antraquinonicos (presentes en la cáscara sagrada, aloe, frángula, ruibarbo): porque estos laxantes también producen hipopotasemia.

IMAOS Son inhibidores de la monoamino oxidasa (enzima MAO), enzima que participa en el metabolismo de las catecolaminas (se encarga de degradarlas). Iproniazida, tranilcipromina, clorglina. Se utilizan para el tratamiento de la depresión, fobias, neurosis de ansiedad (se pueden considerar de 1ª elección) o la narcolepsia. Efectos secundarios:

Pueden producir episodios de agitación, excitación o euforia que pueden dar lugar a temblores, insomnio...

Efectos anticolinérgicos.

Hepatotoxicidad.

Neuropatía periférica.

Hipotensión.

Aumento del apetito y del peso. Interacción con la dieta:

Alimentos que contienen tiramina como quesos, embutidos, chocolate, vino, etc.... la tiramina es una sustancia simpático mimética, una sustancia que provoca hipertensión arterial, activa el sistema simpático. Se degrada a través de la MAO, si se aplican IMAOS, se activa el sistema simpático aumentando la concentración de tiramina, pudiendo producirse crisis hipertensivas graves.

Interacciones Dieta-Xenobióticos Los alimentos satisfacen necesidades normales de los individuos, que deben ser adecuadamente cubiertas para mantener el estado de salud. Los medicamentos (fármacos) son necesarios cuando por circunstancias anormales (patológicas) se hace necesario forzar al organismo para volver al estado de salud. Por tanto, los alimentos y los fármacos realizan funciones diferentes, los fármacos son sustancias químicas que van a metabolizarse en el organismo por los mismos sistemas que las sustancias químicas aportadas por los alimentos. Alimentos y fármacos cubren distintos tipos de necesidades, pero se pueden influir, disminuyendo o aumentando la eficacia de un tratamiento farmacológico.

Una dieta adecuada debe acompañar a todo tratamiento farmacológico.

―Sea tu alimento tu mejor medicamento‖ (Hipócrates) INTERACCIONES MEDICAMENTOS ALIMENTOS Posibilidades de interacciones medicamentos alimentos: Cuando el sustrato que se va a ver afectado negativamente es el fármaco, se denomina interacción de los alimentos sobre el fármaco (IAM):

Modificación de la respuesta farmacológica debida a la ingesta conjunta de alimentos y medicamentos.

Modificación de la respuesta farmacológica debida a un estado de desnutrición o malnutrición por parte del paciente.

Cuando el sustrato que se va a ver afectado negativamente es el nutriente, se denomina interacción de los fármacos sobre el alimento (IMA):

Modificación de la utilización normal de los nutrientes debida a la administración de fármacos.

La interacción puede ser recíproca, viéndose afectado tanto los medicamentos como los alimentos. Los posibles efectos de los alimentos en la actividad de fármacos:

Cuantitativos:

Potenciación de lo actividad farmacológica, por tanto existirá un riesgo de toxicidad.

Disminución de la actividad farmacológica, por tanto existirá un riesgo de ineficacia del tratamiento.

Cualitativos:

Retraso en la aparición de los efectos farmacológicos: el fármaco tarda más

tiempo en ejercer su efecto. Esto será importante sobre todo cuando se precisa un efecto inmediato.

Respuesta farmacológica distinta (inesperada) a la propia del medicamento. Posibles efectos de los fármacos en la utilización de los nutrientes:

Inducción de deficiencias nutricionales generalizadas.

Inducción de deficiencias nutricionales específicas (vitaminas, en un determinado nutriente…).

Interacciones medicamentos alimentos por el mecanismo de acción. Posibilidades de interacciones medicamentos alimentos:

Interacciones fisicoquímicas: suelen ser interacciones mutuas, el mecanismo es debido o un efecto físico o químico que evita la utilización tanto del xenobiótico como del nutriente. Suelen ser recíprocas: afectan a la absorción del fármaco y del nutriente. Se denominan también interacciones in Vitro porque pueden reproducirse en un tubo de ensayo.

¿Qué puede ocurrir?

Formación de precipitados o complejos insolubles.

Cambios en el pH del medio: uno de los dos puede hacerlo, si el alimento influye en el

pH, modificará la absorción del fármaco y viceversa.

Barreras físicas, adsorbentes: parafinas, fibra, …

Interacciones farmacocinéticas: ambas sustancias coinciden en la absorción. La interacción afecta o la absorción, distribución metabolismo o excreción del fármaco o el nutriente.

En la absorción es donde se van a producir la mayor parte de las interacciones:

Los alimentos influyen en el vaciado gástrico, la motilidad y las secreciones gastrointestinales, al hacerlo pueden afectar a la absorción del fármaco (retraso o aceleración. Potenciación o disminución) (pudiendo ser temporal), por eso algunos fármacos deben tomarse en ayunas o con alimentos para que se absorban mejor.

Los fármacos actúan sobre el sistema digestivo (anorexígenos, eméticos, los que modifican el pH, alteran la motilidad, las secreciones gastrointestinales, lesionan la mucosa), que afecta a la absorción de los nutrientes.

Competición por los transportadores a través de la mucosa: si el fármaco o el nutriente presentan similar estructura química, competirán por el transportador.

En la distribución: los fármacos se distribuyen unidos a albúmina plasmática:

Puede establecerse una competición por la unión a la albúmina plasmática, ya que es una proteína bastante inespecífica, produciéndose sobre todo en interacciones medicamento-medicamento.

En la malnutrición proteico energética se produce hipoalbuminemia, por eso responden de forma no esperada con los tratamientos farmacológicos.

En la metabolización:

La dieta puede inducir o inhibir los sistemas enzimáticos que utilizan los fármacos en su metabolismo.

La inducción del metabolismo del fármaco puede reducir su efecto farmacológico o reducir sus efectos secundarios al estar menos tiempo circulando en el organismo.

La inhibición del metabolismo del fármaco puede potenciar su efecto farmacológico o potenciar los efectos secundarios al estar más tiempo circulando por el organismo.

Las vitaminas actúan como coenzimas de muchos sistemas enzimáticos que metabolizan los fármacos, por eso el tratamiento farmacológico puede inducir un déficit funcional al estar elevadas las necesidades de vitaminas al ser utilizadas en más procesos de lo normal.

La acción farmacológica puede inhibir el metabolismo intermediario de un determinado nutriente (fármaco antinutriente, inhibidores de la dihidrofolatoreductasa, que transforma los folatos en su forma activa).

En la excreción:

La dieta puede modificar el pH de la orina, lo que implica que se modifica la excreción renal del fármaco en función de la forma ionizada.

Muchos fármacos alteran la excreción renal de minerales, aumentándola o disminuyéndola. Diuréticos que producen hiperexcrección de Na, Mg, Ca o por ejemplo producir hipopotasemia.

Interacciones farmacodinámicas: fármaco y nutriente presentan en el organismo un efecto agonista o antagónico (anticoagulantes y vitamina K que es un procoagulante).

POBLACIONES Y SITUACIONES DE RIESGO PARA LAS INTERACCIONES Las interacciones no siempre van a tener una importancia clínica, aunque haya un sector de la población y situaciones en las que si la tenga.

Tratamientos crónicos o prolongados: va a ser lo más problemático.

Fármacos con margen terapéutico estrecho o cuya acción sea dependiente de una concentración plasmática sostenida. Si se produce una interacción, nos salinos del margen terapéutico o se desestabiliza la concentración plasmática.

Personas de edad avanzada, sobre todo por: El uso de medicamentos, que además suelen ser tratamientos prolongados.

Estar la capacidad de absorción y metabolización reducida, por el proceso de envejecimiento biológico.

El estado nutricional inadecuado.

Niños:

Su capacidad de detoxificación es reducida.

Situaciones fisiológicas que presenten requerimientos nutricionales elevados:

Crecimiento.

Embarazo.

Lactancia. "La importancia del problema de las interacciones fármaco - nutriente ha de relativizarse cuando la acción del fármaco tenga lugar específicamente sobre nutrientes en los que no exista problema dietético" Daphne A. Roe (1989). Consecuencias de la deficiencia vitamínica inducida por los tratamientos farmacológicos: la pobreza o los hábitos alimentarios inadecuados dan lugar a un grupo de población con una deficiencia vitamínica con o sin sintomatología clínica. Este déficit contribuye a la prevalencia de la enfermedad provocando que se aplique la terapia farmacológica que puede precipitar una deficiencia vitamínica con sintomatología o una alteración de la metabolización del fármaco, dando lugar a una alteración del efecto farmacológico o una toxicidad farmacológica. ANTECEDENTES HISTÓRICOS AL ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES DIETA-XENOBIÓTICO En 1927 Burrows y Farr formulan la primera sospecha de una interacción fármaco - nutriente: aceite mineral (que se utilizaba como laxante) + vitaminas liposolubles. Más tarde en 1939 Curtis y Balmer confirman que el aceite mineral disminuye la absorción del -caroteno. Aunque se citan no tuvieron gran relevancia. En 1963 Blackwell y colaboradores describen crisis hipertensivas graves debidas a la interacción entre medicamentos IMAO y aminas biógenas. La enzima MAO metaboliza aminas como la tiramina, al ingerir IMAO se inhibe la enzima, que al no metabolizarse las aminas aumentan su concentración en el organismo desencadenando las crisis convulsivas. Calendario del interés en las interacciones dieta xenobiótico: Sobre los años 60 la preocupación era conocer cómo la dieta puede influir sobre la biodisponibilidad de los fármacos (absorción). ¿Deben los medicamentos tomarse antes o después de las comidas?, problema que deberían resolver los farmacólogos que estudiaban sobre todo las interacciones de los alimentos sobre los medicamentos. Años más tarde el interés se centraba en conocer cómo el consumo de fármacos influye en la utilización de la dieta, respondiendo a preguntas como: ¿Algunos efectos adversos de los

fármacos pueden explicarse como consecuencia de una interacción en el estado nutritivo? (anticonceptivos orales pueden inducir un déficit de vitamina B6 ya que participa en el metabolismo de estos anticonceptivos, los efectos adversos serian producidos por el déficit de dicha vitamina) o ¿Puede la desnutrición explicar la ineficacia del fármaco? (esto se vio a partir de que se observó que la respuesta farmacológica estaba disminuida en personas con mal nutrición). Esto serían problemas que interesan sobre todo a los nutriólogos que estudiarían las interacciones de los fármacos sobre los nutrientes, siendo los objetivos la desnutrición y biodisponibilidad de fármacos y la importancia del problema en grupos de población vulnerables.

Algunos efectos adversos del tratamiento farmacológico

Fármacos Efectos adversos

Glicósidos cardiotónicos Fatiga, anorexia, alteraciones psicológicas

Diuréticos tiazídicos Hipocalemia, disfunción nerviosa, arritmia

Antihipertensivos Depresión, sequedad bucal, diarrea

Anticoagulantes Hemorragias

Hipnóticos Psicosis

Antidepresivos ticíclicos Confusión mental

Fenilbutazona Ulcera péptica, hipertensión

Efectos que puedan deberse también a un déficit en vitaminas sobre todo del complejo B o hidrosolubles sobre todo B6 o folatos. La ampliación del interés a otros componentes de ambos miembros del binomio, dieta y fármacos:

Componentes no nutritivos de la dieta, a través de la alimentación: se reciben unos 50 nutrientes, el resto son componentes no nutritivos que cada vez cobran más importancia.

El entorno alimentario: consumo de alcohol, tabaquismo, …

Las dietas en su conjunto (dieta total, tratamientos culinarios, hábitos alimentarios).

Xenobióticos: no solo los medicamentos, sino también sustancias ajenas al organismo en las interacciones.

Buscar cómo prevenir las interacciones dieta xenobiótico y sus consecuencias.

Interacciones dieta xenobiótico para incluir todos los componentes del binomio dieta xenobióticos.

Siendo labor de los farmacólogos, nutriólogos, médicos, toxicólogos, enfermeros, etc.

Tendrá por tanto un ámbito multifactorial. Las interacciones y sus ámbitos de actuación:

Interacciones alimentos - medicamentos.

Interacciones nutrientes - fármaco: sustancia química, sustancia química.

Interacciones dieta - xenobiótico: abarcaría un concepto más amplio. Más factores a tener en cuenta:

Suplementos minerales y vitamínicos. Nuevas funciones de las vitaminas:

Uso cada vez más frecuente.

Automedicación. Al no requerir receta médica ni seguimiento médico.

Dosis farmacológicas: ¿nutrientes o xenobióticos? ¿Se tratan como una cosa u otra?

El entorno alimentario: aditivos, contaminantes, alcohol, tabaco.

Las interacciones medicamentosas: los medicamentos son sustancias químicas y tienen actividad biológica, por lo que pueden interaccionar entre sí.

Las interacciones son mayoritariamente perjudiciales: algunas veces inocuas y raramente beneficiosas.

Situaciones patológicas posiblemente asociadas a una deficiencia vitamínica marginal prolongada.

Nuevas funciones de las vitaminas

Vitamina C

Catarro común Cáncer

Enfermedad cardiovascular Dolores articulares Hipersensibilidad Inmunodeficiencia

Niacina Hipercolesterolemia

Esquizofrenia

Vitamina B6

Síndrome premenstrual Esquizofrenia

Alteraciones de la memoria

Folatos

Malformaciones congénitas Hiperhomocisteina

Enfermedad cardiovascular Cáncer

Vitamina A (incluido el -

caroteno) Cáncer

Vitamina D Osteoporosis

Vitamina E

Anemia hemolítica Enfermedad cardiovascular

Cáncer

Esto serían relaciones de las vitaminas con posibles patologías asociadas a una deficiencia.

Acción de la dieta o del estado nutricional sobre los xenobióticos

Impacto de la Malnutrición en la Acción Farmacológica: La malnutrición por defecto (ayuno, estrés metabólico) o la malnutrición por exceso (obesidad), producen unos cambios bioquímicos y fisiopatológicos, dichos cambios producen modificaciones en la farmacocinética de los fármacos, pudiendo modificar la absorción, distribución, metabolismo y excreción, que tendrá repercusiones en la acción farmacológica de los medicamentos. MALNUTRICIÓN POR DEFECTO O DESNUTRICIÓN "La malnutrición es un trastorno de la composición corporal caracterizado por un exceso de agua extracelular, déficit de potasio y déficit de masa muscular, asociado frecuentemente a una disminución del tejido graso e hipoproteinemia, que interfiere con la respuesta normal del huésped frente a su enfermedad y tratamiento" Sitges,1996. El estado nutricional va a influir en la respuesta del organismo y va a ocasionar una serie de cambios que afectaran a la farmacocinética de los fármacos. Tipos de malnutrición por defecto:

Déficit crónico de ingesta de energía y nutrientes, también ayuno o inanición. Se manifiesta en forma de Marasmo y Kwashlorkor o también ligado a la pobreza o secundario a enfermedades como cáncer o sida.

Estrés metabólico: es consecuencia de lesiones traumáticas, quemaduras extensas,

sepsis (infección generalizada) o cirugía mayor. Aunque la epidemiología es diferente se puede decir que la desnutrición es frecuente en enfermos hospitalizados (presentan frecuentemente una malnutrición por defecto).

Fisiopatología metabólica del ayuno y el estrés (cambios bioquímicos-fisiopatológicos)

Fisiología metabólica Ayuno Estrés

Gasto energético Disminuido Aumentado

Combustible primario Lípidos Mixto

Cuerpos cetónicos Presentes Ausentes

Hormonas contrarreguladoras Niveles basales Aumentadas

Agua corporal total Disminuida Aumentada

Proteólisis Disminuida Aumentada

Glucogenolísis Aumentada Acelerada

Lipólisis Aumentada Acelerada

Depósitos corporales (músculo esquelético y grasa) Reducidos Reducidos

Proteínas viscerales Preservadas Aumentadas en hígado y

sistema inmune

Pérdida de peso Gradual Acelerada

Marco típico Hambre y enfermedades crónicas Paciente hospitalizado

El estrés metabólico se produce como consecuencia de una agresión grave, como respuesta para recuperar lo antes posible la normalidad, por eso se vuelve hipermetabólico, aumentando el metabolismo para favorecer la recuperación. En ayuno los cambios se producen sobre todo para preservar la energía, disminuyendo su actividad, metabólicamente se comporta de diferente manera. ALTERACIONES FARMACOCINÉTICAS EN LA MALNUTRICIÓN POR DEFECTO

Efectos de la malnutrición sobre el tracto gastrointestinal:

Hipoclorhidria o disminución de la secreción de HCl.

Retraso en el vaciado gástrico: debido a que no llegan alimentos al estómago, no se estimula la motilidad, permaneciendo más tiempo en contacto con la mucosa gástrica.

Alteración del tiempo de tránsito: puede aumentarse (diarreas) o disminuirse (si no hay alimento).

Atrofia de la mucosa: la mucosa es un epitelio que se está renovando continuamente, al no haber material para hacerlo se pierde su capacidad de absorción.

Insuficiencia pancreática.

Mala digestión.

Proliferación bacteriana. Todos estos efectos dan lugar a malabsorción de los fármacos y nutrientes, pudiendo provocar una ineficacia farmacológica, pudiendo provocar un retraso en el efecto farmacológico.

Fármacos que se pueden ver afectados por ejemplo el cloranfenicol, cloroquina, tetraciclina, rifampicina, anticonvulsivantes. Sobre todo es importante como factor crítico para fármacos con margen terapéutico estrecho siendo más problemático en niños. Al estar afectada la vía oral se puede emplear la vía intramuscular: la biodisponibilidad por vía intramuscular en pacientes desnutridos parece ser normal para algunos fármacos antimicrobianos (penicilina, tobramicina, estreptomicina), pudiendo cambiar la vía de administración, aunque hay autores que opinan que esta vía es impredecible cuando:

El edema es acentuado (porque el volumen de distribución del fármaco es distinto).

La vasoconstricción importante: no llegando concentración suficiente a la circulación sanguínea.

Se forman hematomas: en el lugar de la inyección pueden acumularse líquidos no llegando el fármaco a la zona.

Además, se puede decir que esta vía aumenta el riesgo de infección pudiendo causar la muerte al estar bajas las defensas. Efectos de la malnutrición sobre la composición corporal:

Cambios en el perfil de proteínas plasmáticas.

Hipoalbuminemia.

Menor concentración de -l-glucoproteína ácida (que transporta fármacos básicos).

Cambios en la distribución de fluidos corporales. Aumenta el agua extracelular. Como consecuencia se producen alteraciones en la distribución de fármacos:

Se modifica el volumen de distribución del fármaco: disminuyendo la Se altera la unión fármaco-proteína: la fracción libre del fármaco (activa, metabolizable y excretable) aumenta, pudiendo producirse efectos adversos o tóxicos, pero lo que suele ocurrir es que se metaboliza eliminándose rápidamente disminuyendo la eficacia.

Eficacia farmacológica.

Al metabolizarse más rápidamente se reduce la eficacia terapéutica. Pudiendo necesitarse un aumento de la dosis tras valoración de la función hepática y renal.

Sin trascendencia en fármacos con escasa unión a proteínas. Efectos de la malnutrición sobre la capacidad metabólica:

Disfunción hepática.

Falta de coenzimas (vitaminas) y sustratos (aminoácidos) para la biotransformación (Fases I y II) de fármacos.

Falta de enzimas para el metabolismo oxidativo.

Disfunción cardiaca: porque no llega suficiente flujo sanguíneo, por tanto, mediadores u oxígeno, afectando por tanto las reacciones de biotransformación.

Consecuencia:

Alteraciones en la metabolización de fármacos: por tanto, fármacos que se biotransforman por la fase II (fenazona, cloroquina, metronidazol, paracetamol, salicilatos, sulfadiazina, cloranfenicol, isoniazida) o los que se eliminan por el metabolismo oxidativo (teofilina, acetanilida, metronidazol, fenobarbital).

El aclaramiento del fármaco está deteriorado y tiende a acumularse, (aumenta la semivida).

Es necesario prestar atención especial a la dosis y al intervalo de administración, ya

que está más tiempo en el organismo aumentando el tiempo de administración. Efectos de la malnutrición sobre la función renal:

Disminuye la tasa de filtración glomerular.

Disminuye el flujo plasmático renal.

Disfunción renal.

Déficit mineral y electrolítico que afecta a la función renal, sobretodo en fármacos de naturaleza inorgánica como el carbonato de litio que depende del balance de electrolitos.

Como consecuencia se producen:

Alteraciones en la excreción de los fármacos.

Se retrasa la aclaración del fármaco. Riesgo de toxicidad al eliminarse peor.

Esta descrito sobre todo en penicilina, aminoglucósidos (gentamicina y tobramicina), cefoxitina, tetraciclinas, metotrexato (utilizado en el tratamiento contra el cáncer).

IMPACTO DE LA MALNUTRICIÓN EN LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Esta poco estudiado.

Desconocemos las repercusiones sobre el efecto terapéutico y la toxicidad.

Debe esperarse mayor gravedad en los efectos adversos o tóxicos de la terapia farmacológica en los pacientes desnutridos (el fármaco se absorbe menos, pero también se metaboliza y excreta más lentamente).

Puede ser necesario reajustar las dosis farmacológicas. Obesidad y Tratamientos Farmacológicos: ALTERACIONES EN LA RESPUESTA FARMACOLÓGICA EN PACIENTES OBESOS

El paciente obeso va a presentar especialmente alteraciones de tipo farmacocinético. El parámetro más alterado es el volumen de distribución de algunos fármacos, especialmente de los fármacos liposolubles (al tener más tejido graso, tendrán más superficie para almacenarse y acumularse). Se va a alterar también la eliminación del fármaco, al tener más tiempo de distribución. Por otro lado, como los fármacos liposolubles tienen tendencia a acumularse, las dosis de choque en tratamientos crónicos tenderán a ser más altas (sobre todo las primeras dosis). Los fármacos a los que más afecta la obesidad son:

La teofilina: broncodilatador, que se usa para el asma.

Propanolol: se utiliza como antihipertensivo, antianginoso, antiarrítmico y en la insuficiencia cardiaca.

Lidocaína: que es antiarrítmico.

Casi todas las benzodiacepinas: que son fármacos que se utilizan como ansiolíticos y antihipnóticos.

Desde el punto de vista farmacodinámico la obesidad va a afectar poco al tipo de efecto farmacológico, pero si a la eficacia del tratamiento, pudiendo tener una eficacia más restringida, sobre todo los fármacos utilizados para tratar enfermedades cardiovasculares y

alteraciones metabólicas como el tratamiento con antihipertensivos que serán menos eficaces en obesos. Los tratamientos de la insuficiencia cardiaca, el tratamiento de alteraciones metabólicas como las dislipemias (hipercolesterolemias o hipertrigliceridemias) o los fármacos antidiabéticos, también responden peor en obesos. La obesidad suele ir acompañada de hipertensión, insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus tipo 2, dislipemias, si además el obeso es fumador aumenta la problemática. En general todos los tratamientos farmacológicos en pacientes obesos serán más efectivos si el obeso deja de fumar y realiza ejercicio cardiovascular. LEPTINA Y OBESIDAD La obesidad es un aumento de la cantidad de tejido adiposo y un aumento de lípidos en células no adiposas (acumulación ectópica de lípidos). La cantidad de tejido adiposo está regulado por la ingesta, si tenemos un aporte energético mayor que la energía que gastamos, ese exceso se almacena en forma de tejido adiposo. El órgano más importante para la regulación es el propio tejido adiposo blanco (que es un órgano endocrino, es la glándula que más hormonas produce para regular el metabolismo energético). La leptina es una hormona, una señal de saciedad, cuando aumenta la cantidad de tejido adiposo se produce un aumento de leptina, que llega al hipotálamo (parte del sistema nervioso central que regula y coordina todos los aspectos del metabolismo). La leptina estimula la síntesis de hormonas que cortan el apetito que por otro lado inhiben la síntesis de hormonas que estimulan el apetito como el neuropéptido y la MSH, regulando de esta manera la ingesta, produciendo sensación de saciedad. También provoca una activación del sistema nervioso simpático, activando la lipólisis, que va a producir una disminución de la cantidad de lípidos en tejido adiposo y otros tejidos. Al disminuir el tejido adiposo se deja de producir leptina, aumentando el apetito y cerrándose el ciclo. Esto hace que el peso se mantenga estable. Podemos encontrar varios casos:

Un individuo normal: se alimenta bien, come pescado, fruta, tiene una cantidad de tejido adiposo normal que libera leptina en concentraciones normales, consiguiendo que la cantidad de grasa en tejidos magros se mantenga a niveles constantes y normales.

Individuo un poco más gordo: comienza a comer patatas fritas, hamburguesas, aumentando de esta manera su tejido adiposo, produciendo más leptina, teniendo además más lípidos. En principio sus tejidos magros responden bien a la señal de la leptina, aunque no activa al 100% la lipólisis en los tejidos magros. Posiblemente desarrollara una resistencia a la insulina de adulto.

Individuo gordo: se alimenta a base de grasas, hidratos de carbono simples, etc, aumentando de esta manera su tejido adiposo. Con ello se produce un aumento en la síntesis de leptina, en sus tejidos magros se acumulan más cantidad de grasa. La actividad termogénica normal es incapaz de eliminarlos, a partir de una cierta cantidad de leptina se produce una resistencia, no afectando la leptina, no provoca respuesta. Esto hace que el tejido adiposo expulse lípidos a la sangre, captando grasa otros tejidos. A esto se le conoce como obesidad visceral (en barriga, zona lumbar,…).

Si se continúa comiendo, la grasa se acumula en tejido subcutáneo y visceral, la leptina se sintetiza en mayor cantidad y los lípidos sanguíneos son mayores, la sobrecarga de leptina es tan alta que aunque existe la resistencia se produce algo de actividad, disminuyendo un poco la cantidad de lípidos en tejidos magros.

La leptina también tiene acción periférica (de manera autocrina) y actúa a nivel de los tejidos magros, por acción directa estimula la termogénesis.

Aunque no está claro cuándo y a qué nivel se produce la resistencia a la leptina, pudiendo ser a nivel del cerebro, de la barrera hematoencefálica, … Contenido en los distintos tejidos:

En el páncreas la concentración de grasa es mínima en condiciones normales, mientras que en obesidad es mayor.

En el hígado en condiciones normales hay una cierta cantidad de grasa, pero en obesidad es mucho mayor.

En el corazón la cantidad de grasa en condiciones normales es mínima también y en obesidad la cantidad es suficiente para provocar problemas severos.

El músculo no va a tener en condiciones normales, pero en obesidad se presenta en un 5%.

Estos resultados se obtuvieron en animales de experimentación, aunque en humanos no es tan espectacular, si se produce este hecho. Cuando empiezan a aparecer triglicéridos por ejemplo en el páncreas o en el corazón, aparece la palmitoil coenzima A, que es fuente de un lípido: la ceramida, que tiene un efecto apoptótico (apoptosis = muerte celular). El resultado es que se produce la muerte de las células en el páncreas, dejando de ser funcional o provocar una cardiopatía isquémica en el corazón. Desde el punto de vista de los tratamientos farmacológicos se está intentando transformar la capacidad de las células para quemar grasas, experimentalmente se administran dosis de leptina muy altas y lo que se observa es que la expresión de proteínas UCP es mayor (que se interpreta como la capacidad termogénica), pero en cuanto se interrumpe el tratamiento, las UCP desaparecen rápidamente. La leptina a nivel de los adipocitos estimula una serie de factores que estimulan la génesis de las mitocondrias (lugar donde se produce por ejemplo la oxidación, metabolismo de HC,…), con tratamientos con leptina aumentan las mitocondrias, pero cuando se deja el tratamiento desaparecen, volviendo al estado anterior. Por tanto, la respuesta lipolítica de las células con tratamientos farmacológicos es de tipo transitorio. Fármacos que alteran el Estado Nutricional Los fármacos pueden afectar al estado nutricional del individuo a través de la alteración de los procesos de ingesta, absorción, metabolismo (afectando solo a las vitaminas) y excreción (hace sobre todo referencia a los minerales) de los nutrientes. Pueden darse tres situaciones:

Fármacos que provocan cambios en el apetito:

Incrementando la ingesta.

Disminuyendo la ingesta.

Fármacos que alteran la percepción gustativa u olfativa.

Fármacos que provocan náuseas y vómitos. FÁRMACOS QUE INCREMENTAN LA INGESTA Son generalmente fármacos utilizados en psiquiatría, que mejoran la función psicológica y conductual, provocando un aumento del apetito. Encontramos benzodiazepinas, fenotiazinas, antidepresivos triciclitos (amitriptilina) o terapias con antidepresivos triciclitos e IMAOs. Con estos tratamientos se pueden llegar a producir aumentos de peso importantes, no obstante, en algunos pacientes provocan somnolencia, apatía y falta de interés por la comida.

También antihistamínicos H1, antiserotoninérgicos (astemizol, pitotifeno, ciproheptadina), hipoglucemiantes orales, anticonceptivos orales, estrógenos. Por tanto, el tratamiento con estos fármacos habría que vigilar el peso y la alimentación, debido a que pueden provocar obesidad al aumentar el apetito. FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LA INGESTA Son más problemáticos, siendo más difícil de evitar.

Fármacos anorexígenos de acción central: son estimulantes del SNC. Se han utilizado en la terapia de la obesidad, pero no son recomendables por los efectos adversos, ya que pueden crear dependencia, taquicardia e insomnio. Encontramos anfetaminas, fenfluramina, teofilina, cafeína.

Interferón: se utiliza en niños de forma crónica.

Fármacos anorexígenos de acción periférica: no actúan en el SNC, sino a nivel periférico, enlenteciendo el vaciado gástrico, aumentando la sensación de saciedad, dejando de ingerir alimentos.

Salbutamol, levo-dopa, antihistamínicos.

Fármacos que producen anorexia por inducir un déficit nutricional: diuréticos, antiácidos (hidróxidos de Ca y Mg), fenitoina, sulfasalazina, estos últimos antifolatos.

Fármacos que producen trastornos gastrointestinales (dolor calambres), provocan un malestar que disminuye el apetito. Aspirina, antiinflamatorios noesteroideos, suplementos de hierro (sobre todo los inorgánicos, al tolerarse mal, provocan molestias, disminuyendo la ingesta).

FÁRMACOS QUE ALTERAN LA PERCEPCIÓN GUSTATIVA U OLFATIVA

Provocan la pérdida del gusto (ageusia).

Disminuyen la sensación al gusto (hipogeusia).

Provocan sensaciones gustativas anormales o desagradables (disgeusia).

Provocan alucinaciones gustativas (pantogeusia).

Provocan xerostomía (sequedad de boca): pueden recomendarse chicles o limón que alivian el problema.

Fármacos que alteran la percepción gustativa

Ácido acetilsalicílico Clofibrato Insulina Oxifedrina

Ácido etacrínico diazácido Laurelsulfato sódico Penicilamina

Ampicilina Dinitroenol Licomicinas Propanfelina

Anfetaminas Estreptomicina Carbonato de litio Tetraciclina

Anfotericina B Fenindiona Maprobamato Zidobudina

Captoprilo Fenitoina Meticidina Metromidazol

Cloremiramina

FÁRMACOS QUE PROVOCAN NÁUSEAS Y VÓMITOS Muchos fármacos provocan nauseas o vómitos, en la mayoría de los casos transitorios, en otros casos es posible modificar el tratamiento. Estos casos no revisten problemática nutricional al revertir los efectos a los días.

Algunos fármacos provocan vómitos severos y permanentes, pudiendo afectar a la ingesta y la absorción de nutrientes como quimioterápicos citotóxicos en el tratamiento contra el cáncer: altretamina, carbopletino, carmustina, cisplatino, ciclosfamida, docarbacina, doctomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idorubicina, ifosfamida, irinotecam, lomustina, mecloretamina, fomustina, mecloretamina, mitoxantrona, pentostatina, esteptozocina. También los antiretrovirales utilizados contra el sida provocan estos efectos, aunque no se sabe si es a causa de la enfermedad o por el tratamiento en sí. FÁRMACOS QUE ALTERAN LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL

Fármacos que provocan esofagitis: doxiciclina, sulfato ferroso potásico, tetraciclina. Se puede evitar la esofagitis tomando los medicamentos con abundante agua o usando formas orales liquidas, disminuyendo el tiempo de contacto con el esófago.

Fármacos que inducen pancreatitis: asparaginasa, azatioprina, didonosina, estrógenos, furosemida, diuréticos tiazídicos, valproato. Tras descartar que la pancreatitis no sea debida a otros factores (alcoholismo, cálculos biliares) debe sustituirse el tratamiento farmacológico.

Fármacos que provocan colitis: antibióticos (al desequilibrar la flora bacteriana, se puede desplazar, aumentando la flora patógena pudiendo dar lugar a colitis). Se trata con metronidazol o vancomicina.

Fármacos que provocan diarrea: sorbitol (es vehículo en algunas formulaciones por ejemplo líquidas de aminofilina, teofilina, acetoaminofeno, provocando la diarrea por un fenómeno osmótico). Antiácidos, laxantes. Se recomienda interrumpir el tratamiento o ajustar la dosificación.

FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL Alteran la absorción de nutrientes: puede ocurrir que se disminuya la motilidad, estando más tiempo en el estómago degradándose a causa de los ácidos o que se vea aumentada la motilidad, disminuyendo el tiempo, disminuyendo por tanto su absorción.

Opiáceos.

Fármacos anticolinérgicos. Se recomienda la utilización de laxantes en caso de una intoxicación o la interrupción del tratamiento farmacológico en caso de que los laxantes no hagan efecto. FÁRMACOS QUE AFECTAN A LA ABSORCION DE NUTRIENTES

Fármacos eméticos.

Fármacos que modifican el pH o las secreciones gastrointestinales.

Fármacos que lesionan la mucosa intestinal.

Fármacos que inducen hiperperistaltismo o constipación.

Fármacos que inhiben específicamente la absorción de determinados nutrientes.

Fármaco Mecanismo Efecto

Cimetidina Inhibe la secreción acida gástrica Malabsorción de

vitamina B12

Antiácidos Forman complejos insolubles Malabsorción de fósforo

Bicarbonato sódico Alcalinizante Malabsorción de folatos

Aceites minerales (laxantes) Solubilización Malabsorción de

vitaminas liposolubles

Laxantes en general Alteran el transito gastrointestinal,

alteran la mucosa Malabsorción

Colchicina Daña la mucosa Malabsorción

Hipolipemiantes (colestiramina, colestipol)

Impiden la reabsorción de las sales biliares

Malabsorción de vitaminas liposolubles, B12, folatos,

calcio, hierro y zinc

RELEVANCIA CLÍNICA DE LAS INTERACCIONES QUE AFECTAN AL ESTADO NUTRICIONAL La influencia del fármaco sobre el estado nutricional puede hacerse evidente desde el punto de visto clínico cuando:

El fármaco se emplea de forma crónica, se mal utiliza o se abusa de él.

El paciente presenta una limitación en los mecanismos de compensación (presenta una situación límite):

Ingesta habitual insuficiente o marginal.

Aumento en los requerimientos nutricionales debido a un estado catabólico.

Absorción, metabolismo y excreción precarios o alterados por las patologías. En muchos casos las manifestaciones clínicas de la interacción se atribuyen al proceso patológico primario (a la enfermedad en sí), obviando y no evitando la posibilidad de una interacción (por eso estas interacciones al no estudiarse no se corrigen, en caso de hacerlo se podrían evitar y por tanto mejorar la situación). Interacciones Fármacos-Vitaminas: Las interacciones de fármacos con vitaminas se han descrito mucho y la mayor parte son de tipo metabólico, debido al papel que desempeñan las vitaminas en el metabolismo. ÁCIDO FÓLICO Anticonvulsivantes + Folatos [Fenitoina, Fenobarbital, Primidona, Carbamazepina, Valproato] + Folato Se utilizan en el tratamiento de la epilepsia, por tanto se trata de un tratamiento crónico. Cuando se producen estos tratamientos crónicos se ha observado que entre el 21-92% de los pacientes presentan una deficiencia de folatos y un 0,78% presenta una anemia megaloblástica por déficit de folatos. El mecanismo de esta interacción aún está en duda y además estos fármacos son de diferente naturaleza, es decir, son diferentes moléculas, lo único que tienen en común es que son anticonvulsivantes. Hay varias hipótesis:

Debido al propio mecanismo de acción anticonvulsivante (grandes dosis de fólico tiene efecto convulsivante), aunque no es la más defendida.

Reducción en la absorción por inhibición de la peptidasa intestinal (que rompe los residuos glutámicos, no pudiendo absorber los folatos).

Interacción de tipo metabólica:

Depleción por uso de los folatos en la hidroxilación de los anticonvulsivantes.

Depleción por síntesis de citocromo p450 para la metabolización del fármaco (fenitoina).

Se reducen estos fármacos por NADPH, que además es necesario para reducir los folatos (para que sean activos los folatos, por tanto como el NADPH se utiliza para metabolizar los fármacos encontramos a los folatos oxidados, no siendo activos).

Inhibición de ciertas actividades enzimáticas como la metionina sintasa.

Terapia alternativa: anticonvulsivante + suplemento de ácido fólico.

Aunque hay que tener precaución porque cuando se ha hecho esto se ha favorecido la crisis. En caso de que se desarrolle anemia, se debe tratar con precaución. VALPROATO El valproato es un fármaco utilizado en la epilepsia, tiene dos efectos, teratogénico y hepotóxico. El tratamiento en humanos puede producir defectos del tubo neural con una incidencia del 1-2% de las embarazadas. En animales de experimentación se utiliza como modelo de inducción de teratogénesis. La terapia crónica puede inducir deficiencia de folatos y también puede producir hepatotoxicidad. Por efecto del valproato se inhibe la vía de la metionina sintasa, que hace que el folato ceda su grupo metilo a la metionina que provoca que el 5metilTHF circule en sangre. Para que el folato pueda adicionar el grupo glutámico ha de perder el grupo metil, cediéndose a la metionina, si esta inhibido no puede captar glutámico, no participando en otras reacciones. También puede hacer que la concentración de la vitamina B6 esté por debajo de lo normal. El déficit de folato provoca un aumento de la homocisteína. INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATO REDUCTASA

Inhibidores de la dihidrofolato reductasa + Folatos

[Pirimetamina, Trimetoprim, Metotrexato] + Folatos Estos fármacos inhiben la enzima dihidrofolato reductasa que activa los folatos. Estos fármacos además tienen afinidad por bacterias o células cancerosas, pero también puede inhibir la enzima en células normales, provocando la deficiencia de folatos. Folatos oxidados Folatos reducidos Inactivos DHFR Activos Los antineoplásicos pueden inducir deficiencia de folatos en poblaciones de riesgo. Si se administra suplementos de folatos se complicaría la acción del fármaco, ya que su acción es precisamente inhibir la enzima, es el mecanismo buscado.

VITAMINA B6

Isoniazida + Vitamina B6

Isoniazida + Piridoxal Fosfato = Hidrazona

La isoniazida se utiliza en la terapia antituberculosa. El fármaco ejerce una acción "antivitamina B6" ya que se combina con el piridoxal fosfato formando hidrazonas, lo que da lugar a:

Una inhibición de enzimas B6 dependientes.

Excreción renal de vitamina B6, por tanto, puede inducir una:

Deficiencia de vitamina B6. Por ello, en general, cuando se utiliza la isoniazida en el tratamiento antituberculoso, suelen prescribirse también suplementos de piridoxina. Sin embargo, la ingesta elevada de piridoxina, p.ej. en pacientes que se automedican suplementos vitamínicos con el objeto de mejorar su salud cuando sufren tuberculosis, reducirá la eficacia de la terapia con isoniazida. La interacción se puede aprovechar de forma beneficiosa, ya que la isoniazida produce convulsiones a dosis muy altas, por tanto si se han administrado dosis muy altas de

isoniazida, puede reducirse el riesgo de aparición de este efecto tóxico si se administra piridoxina de forma inmediata. La hidralazina (antihipertensivo) y la penicilamina (artritis reumatoide) presentan el mismo tipo de interacción.

Aniodarona + Vitamina B6 La aniodarona se utiliza como cardiotónico (antiarrítmico), presenta como efecto secundario la fotosensibilización por inhibición de la síntesis de melanina. La administración conjunta de vitamina B6 evita la fotosensibilización provocada por el fármaco sin alterar su efecto terapéutico.

L-dopa + Vitamina B6 La dopamina y la L-dopa se utilizan para tratar el Parkinson. La dopamina se administra por vía oral pero no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, por ello se emplea la L-dopa que la atraviesa con mayor facilidad. La L-dopa es metabolizada a dopamina a través de la dopa descarboxilasa, enzima que requiere al piridoxal fosfato como cofactor. Esta reacción ocurre en el cerebro y en los tejidos periféricos. La descarboxilación periférica de L-dopa a dopamina provoca que una menor cantidad del fármaco alcance el cerebro y pueda ejercer su acción y además produce varios efectos secundarios.

L-dopa Dopamina SNC dopa descarboxilasa Efectos terapéuticos piridoxal fosfato

L-dopa Dopamina SNP

dopa descarboxilasa Efectos tóxicos piridoxal fosfato Como el cofactor de la aminoácido descarboxilasa es el piridoxal fosfato, una mayor ingesta de piridoxina aumentará la actividad del enzima y agravará los efectos secundarios del tratamiento con L-dopa, además de reducir su efecto terapéutico. La interacción se manifiesta con dosis tan bajas como 5 mg de vitamina B6, por ello, el uso de suplementos de vitamina B6 y la ingesta de la misma en enfermos de Parkinson tratados con L-dopa debe mantenerse por debajo de 2 mg diarios. Sin embargo, esta complicación dejó de ser un problema cuando se introdujo un inhibidor de la descarboxilasa (la carbidopa), que se administra en forma concomitante con objeto de reducir la descarboxilacíón periférica de la L-dopa. Dicho inhibidor no compite con el piridoxal fosfato. Por tanto, hay que evitar dar suplementos de vitamina o dietas ricas en B6 ya que se favorecería la descarboxilación periférica aumentando los efectos tóxicos y disminuiría la descarboxilación central disminuyendo los efectos terapéuticos.

INTERACCIONES A NIVEL DE LA ABSORCIÓN

Aceite mineral y las vitaminas liposolubles En 1927 Burrows y Farr sospecharon por primera vez que se podían producir interacciones entre los fármacos y los nutrientes cuando demostraron que la ingesta de aceite mineral (parafina liquida), utilizado a menudo por los ancianos como ayuda para la acción intestinal, altera la absorción de las vitaminas liposolubles. En 1939 Curtís y Balmer confirmaron esta observación al estudiar los efectos del aceite mineral en la absorción de los carotenos.

El aceite mineral solubiliza y atrapa los carotenos, así como otras vitaminas liposolubles y como no se absorbe se elimina con las vitaminas captadas, no siendo utilizadas.

Neomicina y las vitaminas liposolubles

La neomicina es un antibiótico que junto con las sales biliares es capaz de formar precipitados no absorbibles que se eliminan con las heces, se utilizaba en el tratamiento de la hipercolesterolemia, ya que como el hígado forma sales biliares a partir de colesterol, su utilización disminuiría su concentración plasmática. Sin embrago, también reduce la absorción de otros compuestos lipófilos como las vitaminas liposolubles. Por este motivo ya no se utiliza como tratamiento. La colestiramina y otras resinas captadoras de sales biliares producen efectos similares.

Colestiramina + Vitamina B12 La colestiramina también parece reducir la absorción de vitamina B12 ya que se une al factor intrínseco que normalmente favorece la absorción de la vitamina.

Aspirina + Vitamina C En la terapia crónica con dosis terapéuticas de aspirina o fármacos que contienen salicilatos puede reducir la biodisponibilidad metabólica de la vitamina C. El mecanismo de la interacción parece producirse a nivel de la absorción, ya que la aspirina podría inhibir competitivamente el transporte activo sodio dependiente por el que se absorbe la vitamina C a nivel intestinal. Por esto, la terapia crónica con aspirina puede resultar problemática en pacientes cuyo estatus corporal en vitamina C se encuentre disminuido o no sea el adecuado. Sería el caso de los pacientes con artritis reumatoide, en los que se aplica terapia crónica con el analgésico y en los que muy frecuentemente la concentración de vitamina C en sangre se encuentra por debajo de lo normal.

Colestiramina + Folatos La colestiramina forma un enlace iónico con los folatos, impidiendo su absorción.

Bicarbonato sódico + Folatos El bicarbonato sódico reduce la absorción de folatos porque induce cambios en el pH intestinal.

Sulfasalazina, Fenobarbital, Fenitoína + Folatos Sulfasalazina, fenobarbital y fenitoina inhiben la peptidasa intestinal, impidiendo así la absorción del ácido fólico.

Digoxina + Vitamina D

Dosis altas de vitamina D producen una hipercalcemia, que deprime la bomba sodio-potasio del miocardio que bloquea la repolarización del músculo cardiaco. Esto se ve potenciado por los efectos secundarios tóxicos de la digoxina.

Etinilestradiol + Vitamina C La vitamina C potencia los efectos secundarios tromboembólicos del etinilestradiol. Cuando se toma un exceso de vitamina C se aumenta la biodisponibilidad y se disminuye la metabolización del etinilestradiol, potenciando los efectos tóxicos.

Aceites marinos + Vitamina E Los aceites marinos altamente insaturados, ricos en AGP n-3, se usan en megadosis para prevenir la ECV. La duda está en saber si el estrés oxidativo de los AGP puede provocar una deficiencia en vitamina E, esto se debe a observaciones en animales de experimentación.

PABA + Vitamina D

PABA (paraaminobenzoico) es utilizado como filtro solar, este y otros filtros como los pantalla total pueden reducir e incluso inhibir la síntesis cutánea de vitamina D.

Anticoagulantes cumáricos y Vitaminas liposolubles

Cumarina, dicumarol + Vitamina K

La vitamina K es necesaria para la síntesis de factores de la coagulación, por tanto, hay llevar un control en la ingesta de la vitamina en pacientes tratados con estos fármacos.

Anticoagulantes cumarínicos + Vitamina C La vitamina C también participa en la coagulación, disminuyendo el tiempo de protombina

Anticoagulantes cumarínicos + Vitaminas A, D y E Se trata de una interacción agonista (favorece) a dosis elevadas de dichas vitaminas, aunque no se conoce el mecanismo. Interacciones Fármacos-Minerales: Biodisponibilidad de minerales: es la eficacia con la que un suplemento o un preparado farmacológico vehiculiza el mineral al organismo, permitiendo que éste realice sus funciones específicas o sea almacenado en el organismo. Es el medio de aprovechamiento real del mineral o preparado farmacológico. La biodisponibilidad de los minerales:

Disminuye con muchos fármacos.

Disminuye con la edad.

Disminuye en la malnutrición por defecto.

Disminuye al perder funcionalidad e integridad el intestino delgado. Estos cuatro primeros puntos, sobre todo en edad avanzada.

Depende de la forma química en la que se encuentre el mineral. Por ejemplo el hierro se absorbe mejor en su forma hemo, es decir, mejor si está en estado ferroso.

Depende de la solubilidad en el tubo digestivo, es decir, la zona donde se absorba mejor la forma soluble del mineral en el tracto digestivo.

Disminuye por efecto de oxalatos, ácido fítico, fibra, taninos, cafeína, proteína, grasa (el exceso de proteína y grasa disminuyen la velocidad del tránsito), velocidad de tránsito alta, síndromes de malabsorción, precipitación por alcalinización.

EFECTO DE LOS FÁRMACOS EN LA BIODISPONIBILIDAD DE MINERALES Mayoritariamente encontramos: Efectos de los fármacos en la absorción:

El fármaco forma un complejo con el mineral inhibiendo la absorción de ambos (antibióticos + Ca, Fe, Mg, Zn).

El fármaco altera la absorción de vitaminas e inhibe la absorción de minerales de forma indirecta (aceite mineral + vitamina D + calcio).

El fármaco altera la acidez (antiácidos + Fe).

El fármaco daña la mucosa intestinal (quimioterápicos + minerales). Efecto de los fármacos en la excreción:

El fármaco incrementa la pérdida urinaria de minerales (diuréticos + Na, K, Cl, Mg, Ca).

El fármaco disminuye la excreción urinaria de minerales (tiazidas + Ca).

En menor medida:

Efectos de los fármacos en la utilización: el fármaco altera el metabolismo de los nutrientes, imponiendo mayores requerimientos nutricionales (fenobarbital + Vitamina D + Ca, el fenobarbital disminuye la absorción de vitamina D, por tanto la absorción de Ca, ya están relacionados).

Interacciones de los fármacos sobre la biodisponibilidad de minerales:

Disminución de la absorción: EDTA-Na, isoniazida, resinas iónicas, antiácidos.

Disminución de la absorción: clofibrato, colestiramina.

Aumento en la absorción de hierro: alopurinol.

Malabsorción de Fe, Ca, Mg: antiinfecciosos.

Hiperexcreccion de Ca, Zn, Mg: naproxeno, diuréticos.

Hipopotasemia: diuréticos.

Hiponatremia e hiperexcreción de Ca y K: esteroides.

Tetraciclinas + Calcio

Se produce por la formación de un precipitado insoluble y por tanto no absorbible entre el calcio y la tetraciclina. Las características de la interacción son:

Se trata de una interacción mutua (IAM e IMA).

Este precipitado se puede formar al mezclar ambos productos en un vaso o en el estómago, sin que intervengan efectos fisiológicos, relacionados o no con la ingesta de alimentos. Se trata pues de una interacción de tipo fisicoquímico y puede producirse sin necesidad de que intervengan procesos fisiológicos del organismo. Por esta razón se denomina también interacción in vitro.

La interacción depende del tipo de tetraciclinas: la tetraciclina, oxitetraciclina y metaciclina precipitan con el calcio, mientras que la doxiciclina no.

También se produce con otros cationes, no solo con el calcio, sino con todos los que se encuentran en forma de cationes divalentes como Mg, Fe, Zn, Al, Co, Cu, Ni.

La solución es evitar que las tetraciclinas se ingieran junto con alimentos ricos en calcio (leche, derivados lácteos, frutos secos, cacao, chocolate, caviar), dejando transcurrir como mínimo unas dos horas entre las ingesta de ambos.

El problema es que se suelen ingerir suplementos de minerales, por ejemplo de hierro, tomándose conjuntamente, por ello cuando se toman suplementos hay que ingerirlos separados de las tetraciclinas.

Se ha estudiado la posibilidad de interacción con otro tipo de antibióticos:

Leche + Cefalexina, Penicilina V: produciéndose una disminución en la absorción del antibiótico.

Leche + Aminoglucósidos (gentamicina) disminuyen el riesgo de efectos secundarios nefrotóxicos y ototóxicos debidos a estos antibióticos.

Antiácidos + Fósforo

Son hidróxidos de aluminio y magnesio que junto con el fósforo forman fosfatos de aluminio y magnesio insolubles, provocando una depleción de fósforo.

Penicilamina + Ca, Fe, Zn

La penicilamina junto con el calcio, hierro y zinc forma complejos insolubles disminuyendo la absorción de dichos minerales.

Fibra + Minerales La fibra secuestra los minerales e impide su absorción. Aunque algunas fibras solubles como la oligofructosa, inulina, lactulosa son utilizadas como prebióticos estimulando la absorción de calcio, magnesio y hierro, al aumentar su solubilidad.

Café, Té + Fe Los taninos forman complejos insolubles son el hierro, aunque también se produce con el calcio. La interacción del café con el calcio disminuye la biodisponibilidad del calcio, aumentando el riesgo de osteoporosis en la edad adulta.

Diuréticos Son los que más afectan a los minerales:

Diuréticos tiazídicos: son también tratamiento de elección en hipertensión. Incrementan la excreción de Na, K, Mg, Zn. Como suele haber en exceso la excreción de sodio no suele ser peligrosa, pero el zinc se ha asociado su ausencia con la anorexia en edad avanzada.

Diuréticos ahorradores de potasio: reducen su excreción, pudiendo producir una hiperpotasemia. Espironolactona, triamtereno, amilorida. Además, incrementan la excreción de Na, Ca.

Diuréticos del Asa de Henle: furosemida, bumetamida, torsemida. Incrementan la excreción de Na, K, Ca, Mg, Zn.

La sal (NaCl) y las sales de Litio

Las sales de Litio se utilizan en los trastornos maníaco-depresivos, el sodio compite con el litio e el mecanismo de reabsorción tubular, si tenemos:

Una dieta hipersódica + Li, se produce un aumento en la excreción de litio, disminuyendo el efecto farmacológico.

Si tenemos una dieta hiposódica + Li, se produce una excreción de litio, aumentando los efectos tóxicos.

El control en la ingesta de sal n la terapia es la solución a esta interacción. El mismo tipo de interacción se produce con la cafeína y las sales de litio.

Vitamina C y el Hierro Aunque estamos hablando de una interacción nutriente - nutriente, al utilizarse en suplementos vitamínicos y minerales y muchas veces es necesario administrarlos en dosis farmacológicas para tratar una patología, se podría hablar de interacción fármaco- fármaco o fármaco-nutriente. En este caso la interacción es positiva, en el sentido de que la vitamina C favorece la absorción del hierro. El hierro sólo se absorbe si se encuentra en estado de oxidación II, el ácido ascórbico, por su carácter reductor, puede facilitar la transformación del hierro II a hierro II, favoreciendo por tanto su absorción. Por ello, sería interesante acompañar a la terapia con suplementos de hierro con una dieta de alimentos ricos en vitamina C.

Magnesio y relajantes musculares El magnesio tiene por sí mismo una cierta capacidad de relajación muscular y ello explica su efecto agonista con fármacos como succinilcolina, tubocurarina y decametonio.

Potasio y diuréticos natriureticos (ahorradores de potasio)

K + espironolactona

Disminuye la eliminación de potasio, pudiendo provocar hiperpotosemia o arritmias cardíacas. Tabaquismo y Alcohol: A pesar de las prohibiciones y recomendaciones, el tabaquismo es de las primeras causas de mortalidad y enfermedad. El alcohol es bastante consumido por la mayor parte de la población. ALCOHOL El consumo excesivo del alcohol, considerándose como consumo excesivo más de 48g/día de etanol, puede tener:

Efectos agudos:

Estimulación del SN simpático: aumento en la frecuencia cardíaca, vasodilatación periférica.

―Intolerancia al alcohol‖ Efectos crónicos:

o Esofagitis y gastritis.

o Alteraciones hepáticas.

o Malnutrición.

o Interacciones xenobióticos – alcohol.

o Pancreatitis.

o Cardiopatía alcohólica.

o Hipertensión arterial.

o Debilidad muscular y miopatías.

o Efectos sobre el SNC.

o Síndrome alcohólico fetal.

o Cáncer. En cambio, el consumo moderado:

Estudios recientes de los años 90, muestran un claro efecto protector del consumo moderado de alcohol en la incidencia de enfermedad coronaria, con un descenso del 40% en la tasa de enfermedad entre los bebedores moderados con respecto a los no bebedores.

Parece ser un efecto del alcohol, no de la bebida alcohólica.

El mecanismo: se postula que el alcohol pueda incrementar la concentración de HDL-colesterol o que inhiba la agregación plaquetaria.

IMPACTO DEL CONSUMO EXCESIVO Y PROLONGADO DE ALCOHOL SOBRE EL ESTADO NUTRITIVO

Cuando se consume alcohol la ingesta de otros nutrientes es insuficiente debido al consumo de ―calorías vacías‖, es decir, contribuye a la energía, pero no vehiculiza ningún otro nutriente. El etanol puede inducir malabsorción de nutrientes debido a una interacción específica, a la lesión de la mucosa digestiva que puede provocar o a la alteración del metabolismo de algunos nutrientes y fármacos. El Síndrome de Wernicke Korsakoff produce un déficit de tiamina y alcoholismo crónico, la actividad hepática esta alterada, se produce una anemia reciente, recordándose lo pasado. También se produce deficiencia de folatos y vitamina B12. El etanol se metaboliza por diferentes vías, interaccionando con distintos nutrientes, una de ellas es la del alcohol deshidrogenasa que metaboliza el etanol a acetaldehído, que sufrirá una serie de oxidaciones hasta que los metabolitos resultantes ingresan el ciclo de Krebs, obteniendo las 7 kcal/g. Esta enzima presenta diferencias en función de la edad, sexo, raza, … siendo más efectiva en hombres que en mujeres.

NAD NADH2

Etanol Acetaldehído

Alcohol deshidrogenasa Cuando el consumo de alcohol es muy elevado se pone en marcha el sistema microsomal de oxidación del etanol o MEOS, siendo el cofactor el NADP. Este sistema suele estar inducido en alcohólicos, por eso presentan una mayor tolerancia al alcohol que una persona no alcohólica. El sistema MEOS también metaboliza otras sustancias ajenas al organismo.

O2+NADPH2 NADP

Etanol Acetaldehído + 2H2O

Sistema microsomal de Oxidación del etanol (MEOS) Hay otras dos vías, pero son minoritarias a la hora de metabolizar el etanol: Una se activa para eliminar el peróxido de hidrógeno, por la acción de una catalasa, que utilizará cualquier sustancia para eliminar el exceso de peróxido, siendo el etanol utilizado también.

H2O2 H2O

Etanol Acetaldehído

Catalasa Una la última cuarta vía, también minoritaria, es la que esterifica el etanol con ácidos grasos, pasando a reacciones de peroxidación, aunque no se sabe hasta qué punto puede tener relevancia para la salud.

NAD NADH2

Etanol esteres etílicos reacciones de Esterasa de ácidos grasos peroxidación

Acetaldehído Acetato Acetil CoA Ciclo ácidos tricarboxílicos 7Kcal/g

La alcohol deshidrogenasa necesita de vitaminas B1, B2, niacina y ácido pantoténico, pudiendo suponer un aumento de los requerimientos nutricionales, al estar usándolas la enzima.

La alcohol deshidrogenasa también transforma el retinol a retinal, compuestos que participan en la visión, por tanto, si la enzima se está utilizando en el metabolismo del alcohol y no en el del retinol, se podría producir ceguera nocturna.

El acetaldehído inhibe el metabolismo de folatos, B1, B6, vitamina D, ya que no se consiguen las formas metabólicas activas, pudiendo ser los alcohólicos más susceptibles a las fracturas óseas.

INTERACCIONES ALCOHOL-FÁRMACOS El sistema MEOS es utilizado por los fármacos para su metabolismo:

El consumo agudo de alcohol inhibe el metabolismo del fármaco al competir por el sistema (paracetamol, aumentando los metabolitos y los efectos tóxicos).

El consumo crónico de alcohol induce el metabolismo de los fármacos.

El disulfiram inhibe el metabolismo del acetaldehído, acumulándose, provocando enrojecimiento, cefaleas, náuseas, vómitos, debilidad, vértigo, hipotensión, visión borrosa y convulsiones (Efecto Antabús), siendo se utilidad en el tratamiento del alcoholismo.

El alcohol puede potenciar o antagonizar el efecto farmacológico.

El etanol es depresor del sistema nervioso central (potencian los efectos de analgésicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos, antieméticos).

El etanol inhibe la gluconeogénesis (potencia el efecto hipoglucemiante de insulina e hipoglucemiantes orales).

El alcohol inhibe la hemostasia (potencia el efecto de los anticoagulantes).

El alcohol es hipotensor (potencia el efecto de vasodilatadores). TABAQUISMO Y NUTRIENTES ANTIOXIDANTES Esta menos estudiado que el alcohol. Comparando con no fumadores:

Los Fumadores:

Presentan una concentración sanguínea de ácido ascórbico, caroteno, caroteno y criptoxantina un 25% menor.

Ingieren un 16% menos de vitamina C y un 17% menos de caroteno.

Los Ex Fumadores:

Presentan una concentración sanguínea de caroteno, caroteno y criptoxantina un 16-22 % menor.

Ingieren un 2% menos de vitamina C y un 4% menos de caroteno. Las asociaciones descritas en fumadores activos también se observan en fumadores pasivos. La asociación entre tabaquismo y vitamina E y carotenoides no provitamina A (luteína, zeaxantina y licopeno) en la actualidad no se ha definido tan claramente. ¿Por qué el tabaco compromete la situación de los nutrientes antioxidantes? El humo del tabaco contiene radicales libres y sustancias oxidantes. La dieta de los fumadores es más pobre en antioxidantes. Esto se vio en varios estudios, entre ellos los de Margetts y col, que demostraron que los fumadores (>20 cigarrillos/día) consumían un 25% menos de frutas (menor ingesta de vitamina C y carotenoides). Algunos países proponen ingestas dietéticas de referencia más altas para los fumadores (+35 mg/día). Los fumadores constituyen una cohorte distinta de los no fumadores:

Fumadores: Tabaquismo + Mayor consumo de alcohol, café + Menor actividad física.

No Fumadores: Hábitos de vida en general más saludables (ejercicio físico, dietas más

variadas, bajo consumo de alcohol, café. INTERACCIONES TABACO-FÁRMACOS La nicotina y los hidrocarburos aromáticos del tabaco se comportan como inductores enzimáticos del Citocromo P450, que conduce a una reducción de la semivida plasmática de los fármacos que sufren metabolismo hepático, pudiendo producir una reducción de la eficacia farmacológica o aumento del efecto farmacológico o tóxico. Los componentes del tabaco tienen actividades farmacológicas que pueden antagonizar o potenciar los efectos de los fármacos: La nicotina aumenta la tensión arterial y el colesterol plasmático. El tabaco:

Empeora la úlcera gástrica.

Disminuye la tolerancia al dolor.

Aumenta la glucemia.

Induce la hormona antidiurética. Interacciones Medicamentosas en la Nutrición Artificial: Un porcentaje elevado de pacientes hospitalizados presenta malnutrición (25% al 60% al ingreso). La instauración de un soporte nutricional adecuado es determinante para la evolución de la enfermedad. Cuando la vía oral no es posible o no resulta suficiente, el soporte nutricional puede hacer a través de:

Nutrición enteral.

Nutrición parenteral. NUTRICIÓN ENTERAL Se entiende por nutrición enteral la administración por vía digestiva de los nutrientes necesarios para conseguir un soporte nutricional adecuado, bien por vía oral o bien mediante una sonda u ostomía.

Está indicada siempre que pueda utilizarse el tracto digestivo como primera elección.

La nutrición enteral es más sencilla, más fisiológica y presenta menos complicaciones que la nutrición parenteral.

Permite preservar la integridad del tracto digestivo.

Se administra sola o en combinación con dieta oral o nutrición parenteral.

Se puede administrar en el entorno hospitalario, en instituciones o en el domicilio. Características y tipos de nutrición enteral:

Tipos de fórmulas:

Fórmulas enterales: completas, en las que se incluyen todos los nutrientes y la energía.

Dietas poliméricas (en donde la proteína esta enteras), normoproteicas, hiperproteicas, normocalóricas, hipocalóricas, hipocalóricas.

Dietas oligoméricas: se hidroliza la proteína para que no haya que digerirlas.

Fórmulas especiales para determinadas patologías.

Suplementos nutricionales: completos o no, indicados para complementar la dieta oral.

Proteicos, energéticos, especiales para determinadas patologías.

Formas de administración:

Vía oral.

Sonda: nasogástrica, nasoduodenal, nasoyeyunal, siendo la nasogástrica la más frecuente.

Ostomía: es una intervención quirúrgica para abrir una vía directa al estómago o al intestino, se suele practicar cuando se tiene que mantener la nutrición enteral durante más de 4 semanas, es decir, largos periodos de tiempo, para evitar las molestias de la sonda por la nariz.

Administración continua o intermitente. INTERACCIONES EN LA NUTRICIÓN ENTERAL Para la administración de fármacos y agua en nutrición enteral suele utilizarse una entrada adicional en la propia sonda o en la línea de administración. La administración de fármacos en pacientes con nutrición enteral presenta dos problemas prácticos:

La necesidad de administrar el medicamento a través de la sonda, que se puede obstruir, pudiendo formar un precipitado con el fármaco y la solución enteral, obstruyendo la sonda.

La administración conjunta de fármacos y preparados de nutrición enteral puede dar lugar a interacciones entre ambos. Las interacciones descritas para alimentos convencionales también son aplicables a la nutrición enteral.

Obstrucción de la sonda: la sonda utilizada en la nutrición entera1 puede obstruirse por efecto de:

Fenómenos de adsorción entre fármaco, sonda y componentes de la fórmula. Por ejemplo, puede adherirse el fármaco a las paredes de la sonda, reduciendo la luz. Es el caso de la teofilina.

Formación de precipitados o aumento de la viscosidad debidas a alteraciones del pH o por la administración se soluciones de fármacos de pH extremos (inferiores a 4 o superiores a 10). Fenitoína, Cefalexina, Cimetidina y warfarina forman complejos con las proteínas, antiácidos, haloperidol, zidovudina, fluoxetina, modifican el pH.

Formación de complejos insolubles entre el fármaco y minerales presentes en la formula enteral. Fenitoína, ciprofloxacino.

Fórmulas enterales elaboradas con proteínas completas (caseína).

En administración continua.

Cuando el diámetro de la sonda es muy pequeño, por ejemplo, los usados en pediatría.

Por una técnica inadecuada de mantenimiento y lavado de la sonda.

Incompatibilidad de las formas farmacéuticas. Se produce cuando la manipulación de la forma farmacéutica para su administración a través de la sonda tiene como consecuencia una modificación de la eficacia y/o tolerancia del fármaco.

Preferentemente se usan formulaciones farmacéuticas líquidas, pero cuando no existen, se trituran las formulaciones sólidas.

No deben triturarse, por tanto, no son indicadas para la nutrición enteral:

Formas farmacéuticas de cubierta entérica.

Formas farmacéuticas de liberación retardada.

Formas farmacéuticas de absorción sublingual.

Comprimidos efervescentes.

Cápsulas que contienen gránulos.

Cápsulas gelatinosas que contienen líquidos, se podría utilizar una jeringuilla extraer el líquido y ponerlo en la nutrición enteral.

Interacciones: algunas interacciones pueden conducir a una menor tolerancia al soporte nutricional:

Fármacos de osmolaridad elevada, si no se diluyen pueden provocar diarrea. Formulaciones parenterales, ibuprofeno, Aciclovir, codeína, valproato, fluoxetina.

Preparaciones con sorbitol (excipiente habitual en formas liquidas). Cantidades elevadas de sorbitol producen aerofagia, distensión abdominal, espasmos y diarrea.

Fármacos que modifican la motilidad gastrointestinal:

Fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal: anticolinérgicos, antihistamínicos, antidepresivos, tricíclicos, antiparkinsonianos, opiáceos, antiácidos.

Fármacos que estimulan la motilidad intestinal (pueden producir diarrea). Metodopramida, cisaprida, domperidona.

Fármacos que modifican la flora bacteriana intestinal. Antibióticos. NORMAS GENERALES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA NUTRICIÓN ENTERAL

Si es posible, administrar el medicamento por vía oral, conservando la forma farmacéutica original. Si no es posible, el medicamento se administra a través de la sonda o la ostomía.

Utilizar preferentemente fórmulas farmacéuticas líquidas. Si no se dispone de ellas, triturar las formas farmacéuticas sólidas.

Asegurarse de que se puede modificar la forma farmacéutica.

Preparar cada medicación por separado.

Diluir la forma farmacéutica en 10-20 ml de agua. Aquellas que presenten elevada osmolaridad o alto contenido en sorbitol deben diluirse más.

No añadir medicamentos a las fórmulas enterales y evitar su administración conjunta.

Administrar los medicamentos inmediatamente después de su preparación.

Lavar la sonda antes y después de la administración de cada fármaco.

Interrumpir la dieta (1-2 horas) antes y después de la administración de los fármacos cuando existan interacciones descritas con los componentes de la nutrición enteral.

NUTRICIÓN PARENTERAL

Se entiende por nutrición parenteral la administración por vía intravenosa de los nutrientes necesarios para conseguir un soporte nutricional adecuado.

Las fórmulas de nutrición parenteral contienen dextrosa, aminoácidos, grasas emulsionadas, electro1ttos, vitaminas y elementos traza. Aproximadamente 38 aditivos individuales,

Tipos de fórmulas:

―2 en 1‖ son soluciones de dextrosa y aminoácidos sin grasa.

"3 en 1" son emulsiones con dextrosa, aminoácidos y grasa. Como emulsionante lo que se suele utilizar es lecitina de huevo.

Los pacientes que necesitan nutrición parenteral también suelen necesitar medicación

(antibióticos, analgésicos, agentes gastrointestinales, agentes cardiovasculares, electrolitos).

La medicación suele administrarse también por vía endovenosa. Interacciones: la administración conjunta de fármacos y nutrición parenteral puede provocar:

Que la formulación parenteral se desestabilice:

La estabilidad de las fórmulas "2 en1" depende básicamente de la luz y la temperatura.

La estabilidad de las fórmulas "3 en 1" depende de la luz, la temperatura, las interacciones con los agentes emulsionantes, el pH.

Los precipitados o las partículas de tamaño superior a 6 m pueden provocar alteraciones graves en el paciente.

Los precipitados pueden obstruir el catéter.

Interacciones específicas entre los fármacos y determinados componentes de la fórmula parenteral.

NORMAS GENERALES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA NUTRICIÓN PARENTERAL Por norma general no se deben administrar los medicamentos junto con la nutrición parenteral. Sí se pueden administrar los fármacos junto con la nutrición parenteral cuando:

Se haya comprobado la compatibilidad y estabilidad con la fórmula parenteral específica durante 24 horas.

El fármaco sea eficaz cuando se administra de forma continua.

La dosis del fármaco se mantiene constante durante 24 horas.

La nutrición parenteral se infunde de forma constante.

Se indique adecuadamente la forma y dosis del fármaco para evitar problemas si hay que interrumpir la administración de nutrición parenteral, pero se debe continuar la administración del fármaco. Es el caso de la famotidina, ranitidina, insulina, antibióticos (con formulaciones ―2 en 1‖ y ―3 en 1‖.

La heparina, aminofilina, hidromorfona y ácido clorhídrico con formulaciones ―2 en 1‖.

No se pueden mezclar en la nutrición parenteral bicarbonato sódico (forma precipitados

con casi todo), albúmina, multivitaminas (son poco estables, dándose aparte), sedantes, sulfatos y fosfatos (forman precipitados).

Vías alternativas para la administración de fármacos:

Vía oral.

Vía endovenosa a través de catéteres multicanal.

Vía endovenosa a través de un único catéter alternando fármaco/nutrición parenteral.

Terapia Farmacolólogica en Geriatría Los efectos tóxicos y los problemas derivados del consumo de fármacos tienen consecuencias médicas sobre el paciente anciano y cobre el sistema sanitario. El 30% de los ingresos se relacionan con reacciones adversas o intoxicaciones farmacológicas, pudiendo además provocar incapacidades evitables como son la depresión, caídas, inmovilismos, cuadros confusionales o fracturas de cadera. El 35% de los ancianos que viven en comunidad muestran reacciones adversas a fármacos, alcanzando cifras más elevadas los hospitalizados (presentando estas complicaciones 2 de cada 3). Esto es importante debido a las elevadas tasas de consumo de fármacos en ancianos, por ejemplo, en EEUU los ancianos son responsables del tercio del consumo de fármacos en el país. En España, cerca del 40% del gasto farmacéutico se dedica a tratamientos en ancianos, superando porcentajes del 70-80% en algunos grupos farmacológicos. Esto se justifica debido a que este grupo de la población tiene con mayor frecuencia enfermedades crónicas y pluripatología. No se puede aplicar a todos los ancianos la misma regla, midiéndose las diferencias a través de una serie de evaluaciones del grado de independencia y el grado de eficacia del individuo para realizar las tareas de la vida cotidiana, encontrando ancianos con una reserva fisiológica considerable y otros con una situación completamente diferente pudiendo desencadenar un deterioro hechos banales como pueden ser una simple gripe o una intoxicación leve por una benzodiazepina. VARIACIONES FARMACOCINÉTICAS EN EL ANCIANO Componentes del proceso LADME:

Absorción: esta etapa se ve menos afectada durante el envejecimiento, siendo escasos y sin consecuencias clínicas los cambios producidos en la absorción (a pesar de que disminuye la superficie del intestino delgado y hay cambios en el pH gástrico).

Distribución: en la edad adulta, el porcentaje de grasa corporal aumenta (mas en mujeres que en hombres), disminuyendo el agua corporal total. Esto trae consigo una variación del volumen de distribución, que lógicamente estará aumentado para los fármacos liposolubles (benzodiazepinas) y por tanto disminuido para fármacos hidrosolubles (digoxina), lo que influirá en la vida media y la concentración estable del fármaco.

Con la edad hay un discreto descenso de la albumina sérica y un aumento de la 1-glicoproteina acida y se produce una discreta variación en el grado de unión a proteínas plasmáticas, lo cual no parece repercutir en una disminución de la unión a proteínas en el anciano sano, el problema estaría en ancianos con malnutrición o enfermedad aguda, en los que al haber una disminución de la albumina sérica, se puede potenciar los efectos del fármaco por un aumento en su fracción libre en tanto se ponen en marcha los mecanismos de excreción y metabólicos de compensación. Dentro de esto hay que señalas que normalmente se suelen medir las concentraciones total del fármaco en sangre, no diferenciándose la porción unida a proteínas de la que está libre, por ello hay que tener cuidado a la hora de interpretar los datos y tomar decisiones en base a estos.

Metabolismo hepático: la masa hepática y el flujo sanguíneo hepático disminuyen con la edad, este último condiciona sobre todo la eliminación de fármacos de aclaración rápido que se administra por vía intravenosa (como la lidocaína). Con la edad la expresión de los enzimas del citocromo p-450 no parece disminuir, aunque si se reduce el metabolismo global de muchos fármacos, lo que hace que esta eliminación se reduzca entre un 30-40%, por ello la dosis de mantenimiento deben reducirse en la misma proporción, pero el metabolismo de los fármacos varía entre las personas, por eso se hace una titulación individual.

Las reacciones de fase II se ven menos alteradas por el envejecimiento, por ello fármacos que se metaboliza por estos sistemas no tienen una vida media más prolongada en la edad adulta. Muchos fármacos como las benzodiacepinas, algunos antidepresivos, antipsicóticos o analgésicos opiáceos, producen metabolitos activos, que aumentan el riesgo de toxicidad en los ancianos debido a la disminución del aclaramiento renal. Todo esto se ve agravado, afectando al metabolismo de los fármacos, si además sumamos el tratamiento con otros medicamentos, tabaquismo, alcohol, modificaciones en la dieta, cafeína, procesos víricos, y otros factores.

Excreción renal: es el cambio más importante que se produce con la edad, la eliminación renal se ve modificada por una reducción de la filtración glomerular y de la función tubular. Fármacos que dependen de la función glomerular como la gentamicina y de la función tubular como la penicilina experimentan una importante reducción en su excreción. La excreción renal se correlaciona con la aclaración de creatinina, por lo que resulta útil determinar dicho parámetro a la hora de establecer las dosis de mantenimiento, con la edad desciende esta aclaración, sin embargo, lo niveles séricos se mantienen, debido a que los ancianos tienen menos masa corporal magra (músculo) y producen menos creatinina.

REACCIONES MEDICAMENTOSAS: Para aquellas personas que estén interesadas sobre este tema y tener un conocimiento más profundo, es necesario irse a la página web: Portal de Información – Medicamentos Esenciales y Productos de Salud – Un recurso de la Organización Mundial de la Salud. El enlace de la página web de la OMS, es el siguiente: http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js5422s/4.4.html Además, si en la anterior página, en la lista lateral izquierda nos vamos a Países, nos enlazará con una lista de Países y entre otros muchos el de Colombia, en donde aparece toda la información legal y de acuerdos internacionales.

JMM / 09-2018