nanopartículas lipídicas

ESCUELA POLITÉCNICA NACIONALFACULTAD DE INGENIERÍA QUÍMICA Y AGROINDUSTRIA

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NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS

Dávila, María Augusta; Inguillay, Shirley; Rivera, Alejandra; Vargas, María Belén

Estudiantes de la asignatura de Bioquímica, Carrera de Ingeniería Química, Escuela Politécnica Nacional, Quito-Ecuador

RESUMEN

Las nanopartículas lipídicas sólidas (NPS) son sustancias lipídicas estabilizadoras fisiológicamente biodegradables que se encuentran constituidas por un núcleo sólido lipídico que solubiliza fármacos lipofílicos el cuál entra fácilmente a la célula para lograr su efecto. La producción de nanopartículas lipídicas sólidas es mediante el reemplazamiento de lípidos líquidos (aceites) por lípidos sólidos o mezcla de estos para lo cual se buscan compuestos lipídicos que no sean tóxicos, sean biodegradables, sean estables en dispersiones acuosas, que tengan capacidad de carga y puedan formar nanopartículas. Las técnicas mediante las cuales se pueden producir nanopartículas son: Homogenización a alta presión (HAP), Método por emulsificación y Método por microemulsión. Las NPS tienen un sin número de aplicaciones principalmente en la oncología aunque también se utilizan en formulaciones antisolares.

Palabras clave: Lípidos, nanopartículas, microemulsión, NPS, homogeneización.

ABSTRACT

Solid lipidic nanoparticles (NPS) are physiologically stabilizing biodegradable lipidic substances that are constituted by a solid nucleus lipidic that solubilized lipophilic drugs which easily enters to the cell to achieve its effect. The production of solid lipidic nanoparticles is by replacement of liquid lipids (oils) by solid lipids or mixture of them, for which it was searched lipidic compounds that are non-toxic, are biodegradable, are stable in aqueous dispersions, having load capacity and they can form nanoparticles. The techniques through which it produced nanoparticles are: high pressure homogenization (HAP), method for emulsification and method by microemulsion. The NPS has an endless number of applications mainly in oncology but also used in sunscreen formulations.

Keyword: Lipids, nanoparticles, microemulsión, NPS, homogenization.

1. INTRODUCCIÓN

ESTRUCTURA DE LAS NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS (NLS)

Las NPS fueron desarrolladas como un sistema alternativo a otros sistemas coloidales, tienen un diámetro menor de 1 µm (Doktorovova, S., Silva, A., Souto, E., 2014, p.1) para formas esféricas con un diámetro en una escala nanométrica variada según su extensión, su tamaño esta entre

50-1000nm (Allemadi y Palma, 2007, p.45) y su matriz es sólida a temperatura ambiente (Beck, Guterres, Pohlmann, 2011, p.103). Las NPS están compuestas por lípidos biodegradables y biocompatibles capaces de incorporar drogas hidrofilicas y lipofílicas (Allemadi y Palma, 2007, p.45) aumentando la solubilidad de las mismas en agua. Las NPS pueden interactuar particularmente con sales biliares y fosfolípidos del lumen intestinal, por lo que forman distintas estructuras coloidales que pueden ser

(Nanopartículas Lipídicas Sólidas)

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micelas, nanoemulsiones, microemulsiones, emulsiones (Álvarez, Pérez, & Sanz, 2015).Las NPS se encuentran constituidas por un núcleo sólido lipídico que solubiliza fármacos lipofílicos el cuál entra fácilmente a la célula para lograr su efecto (Beck, Guterres, Pohlmann, 2011, p.104). El núcleo se normaliza con tensoactivos que se incorporan en la superficie de los lípidos los cuales influyen por medio de tensión superficial formando una barrera estérica que les imparte estabilidad física e impacta en el tamaño de partícula (Leopoldo Vill, 2008, p. 39).

FIGURA 1. Representación esquemática de una partícula lipídica sólida (SLN) (Leopoldo Vill, 2008, p. 39).Para una mejor solubilización del fármaco se ha dado lugar a sistemas nanopartículares llamados acarreadores lipídicos nanoestructurados (NLC), los cuales han mejorado la estabilidad de las nanopartículas lipídicas sólidas haciendo que el fármaco sea más soluble, esto se logra integrando lípidos líquidos, debido a esta integración NLC posee matrices formadas por un lípido solidificado con patrones cristalinos específicos los cuales consisten en nanocompartimientos de lípido líquido en los cuales se encuentra disuelto el fármaco. Incluso se añaden en las nanopartículas lipídicas sólidas fármacos hidrofílicos hasta aceites volátiles con el propósito de preservarlos de la degradación mediante este sistema acarreador (Garzón, 2014, p. 3).

Para evitar la separación del fármaco, aumentar la solubilización de sustancias activas poco solubles y favorecer la protección frente a los rayos solares se ha

comprobado que el impedimiento de la recristalización de la fase lipídica logra todo esto. Hay 3 tipos de estructuras de los NLC; el tipo imperfecto, tipo amorfo y tipo múltiple (Figura 2.) (Garzón, 2014, p.4 y 5).

Los NLC se encuentran constituidos por gotas de aceite impregnadas en la matriz lipídica sólida; además se ha encontrado que estas nanopartículas contienen compartimientos de aceite en la superficie de las partículas mas no en su interior, entonces los NLCs son plaquetas en las cuales el aceite se encuentra ubicado entre la plaqueta sólida y la capa del tensoactivo (Leopoldo Vill, 2008, p. 40).

Partículas sólidas recubiertas con una capa lipídica sólida

Estructura alternativa de nanopartícula lipídica sólida son las partículas sólidas recubiertas con una capa lipídica sólida (Figura 2.), éstas contienen en su estructura un núcleo en el cual conlleva un fármaco de tamaño nanométrico acompañado de otros excipientes, toda esta estructura se encuentra cubierta por material lipídico, el tensoactivo permite la disolución del fármaco mojando la superficie lipídica de las partículas (Leopoldo Vill, 2008, p. 40).

FIGURA 2. Representación esquemática de la geometría de las nanopartículas sólidas recubiertas con una capa lipídica o LNPs (Leopoldo Vill, 2008, p. 40).

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Nanopartículas lipídicas de un conjugado

Las SLNs se encuentran preparadas para la incorporación en su estructura de fármacos muy lipofílicos podrían incorporar hasta en un 33 % del peso total. La distribución en el cuerpo de estas partículas lipídicas sólidas se encuentra influenciada por interacciones con los componentes de la sangre para esto forma un conjugado del lípido con el fármaco que se prepara por formación de una sal (con un ácido graso) o por un enlace covalente (formando éteres o ésteres con un alcohol graso), esto representaría una nueva opción para el transporte de fármacos por lo que este fenómeno podría utilizarse para la adsorción de proteínas del suero sobre conjugados de lípidos con fármacos (Leopoldo Vill, 2008, p. 41).

FIGURA 3. Representación esquemática de la geometría de las nanopartículas sólidas recubiertas con una capa lipídica o LNPs (Leopoldo Vill, 2008, p. 41).

OBTENCIÓN INDUSTRIAL DE NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS

Consideraciones básicas para la preparación de NPS.

La producción de nanopartículas lipídicas sólidas es mediante el reemplazamiento de lípidos líquidos (aceites) por lípidos sólidos o mezcla de estos (Alves, A., 2013, p.42)

Para la preparación y producción se buscan compuestos lipídicos que a temperatura ambiente se encuentren en estado sólido, por ejemplo ceras y triglicéridos. Principalmente no ser tóxicos y ser biodegradables, ser capaces de formar nanopartículas, estables en dispersiones acuosas, tener capacidad de carga.

Figura 4. Ejemplos de compuestos lipídicos capaces de cumplir las características para formar nanopartículas lipídicas sólidas (Alves, A., 2013).

Homogenización a alta presión (HAP)

Es una técnica muy exitosa en la producción de nanoemulsiones para pacientes que requieren nutrición parenteral la cuál aporta nutrientes de forma inocua y apta para desarrollar su metabolismo. Este método tiene mucha funcionabilidad para compuestos lipídicos debido a su alta maleabilidad y poco requerimiento de esfuerzo en las bombas de los homogenizadores; aquí estos impulsan al líquido a presiones de 100 y 2000 bar, aquí el líquido adquiere una gran velocidad por lo que existe ruptura y cavitación de partículas llevándolas a rangos de submicrones. Existen procedimientos de homogenización de alta presión en frio y en caliente y en cada una de estas el fármaco es colocado en la disolución lipídica (Figura 5.) (Alves, A., 2013).

Método por emulsificación.

Es llamado también el método de evaporación del solvente. Las nanopartículas lipídicas solidas se obtiene por precipitación de emulsiones; el material lipídico fundido y con el fármaco se disuelve en compuestos orgánicos que no tengan afinidad con el agua y así obtener una fase acuosa, a la mezcla se la expone a

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condiciones extremas de presión reducida para que se evapore el solvente y así se consigue una dispersión de nanopartículas del compuesto lipídico en el medio acuoso (Mehnert, W. Mader, K., 2012, p.86)

Método por microemulsión

Este método es muy sencillo; ya que al compuesto lipídico con el fármaco que se encuentran fundidos se los añaden a una solución que ya contenga el emulsificante y se encuentre a una temperatura mayor a la de fusión del compuesto lipídico con agitación moderada; la cristalización inmediata de las gotitas de aceite en el medio acuoso producen las nanopartículas lipídicas sólidas (Alves, A., 2013).

APLICACIONES

En general las nanopartículas lipídicas se caracterizan por su versatilidad la cual se evidencia en un sin número de aplicaciones.

Aplicaciones generales:

Administración de fármacos a través de nanopartículas lipídicas sólidas (NPS) y lípidos nanoestructurados (LNE)

Las nanopartículas lipídicas solidas son sistemas particulados fisiológicamente aceptables que combinan las ventajas de diferentes sistemas coloidales y que han sido diseñados para la administración modulada de fármacos por distintas vías; además las nanopartículas lipídicas protegen al fármaco incorporado impidiendo la degradación química del mismo y modulan su liberación en función de la matriz lipídica, concentración de surfactante y parámetros de producción (Allemadi y Palma, 2007, p.40).

Administración oral

Al administrar por vía oral una dispersión acuosa de NPS con camptotecina (fármaco citotóxico que posee propiedades

antiproliferativas sobre algunos tipos de tumores maligno) y comparando su efecto con el efecto de una solución de este fármaco se observó una rápida absorción del fármaco presente en la dispersión acusa de NPS, además se observó una liberación controlada de las NPS en todos los órganos donde se observó presencia del fármaco (Allemadi y Palma, 2007, p.45).

Administración parenteral

Las NPS pueden ser utilizadas para cualquier aplicación parental desde la administración intraarticular hasta intravenosa. Las NPS son utilizadas para una distribución sistémica sin mayores riesgos de embolia debido a su reducido tamaño, además las NPS constituyen luego de la administración intramuscular, un depósito de administración prolongada (Allemadi y Palma, 2007, p.45).

La naturaleza del lípido, el tamaño de partícula, cantidad y tipo de surfactante y el método de elaboración de las NPS son determinantes en la liberación gradual del fármaco como consecuencia de la degradación por enzimas o de la difusión desde las partículas (Allemadi y Palma, 2007, p.45).

Administración tópica

Las NPS son aplicables en la administración tópica de distintos fármacos en dermatología. Las NPS tienen buenas propiedades de reflactancia de rayos UV, debido al estado sólido del lípido siendo entonces también aplicable en el desarrollo de protectores solares (Allemadi y Palma, 2007, p.46).

La penetración de principios activos a través de la piel es promovida por las NPS, cuyos cambios en la superficie de la piel debidos al aumento de la temperatura y a la perdida de agua, son iniciadores de la liberación del fármaco (Palma y Allemadi, 2007, p.46).

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Algunas otras de las aplicaciones de las nanopartículas lipídicas son:

Encapsulación de moléculas lipofílicas e hidrofílicas (Torres y Seijo, 2009, p.150).

Liberación sostenida de un fármaco (Torres y Seijo, 2009, p.150).

Aplicaciones terapéuticas: vehiculización de antitumorales a la diana tumoral y la vehiculización de fármacos a cerebro (Torres y Seijo, 2009, p.153).

Terapia antitumoral: penetración en las células tumorales, salvando los mecanismos de multiresistencia celulares (Torres y Seijo, 2009, p.154).

Administración cutánea y transdérmica: las nanopartículas actúan como sistemas transdérmicos para moléculas como la melatonina la cual tras su incorporación a nanopartículas lipídicas fue absorbida significativamente y consiguió mantenerse en niveles significativos durante 24 horas (Torres y Seijo, 2009, p.158).

Administración ocular: al ser administrado un fármaco se observa un incremento en un factor de 4 en la concentración del fármaco en el humor acuoso, en comparación a la administración del colirio comercial (Torres y Seijo, 2009, p.158).

Aplicaciones específicas

Utilización de nanosistemas lipídicos de edelfosina para superar la resistencia a fármacos en líneas celulares leucémicas

La leucemia representa el 3% de todos los tipos de cáncer que padecen las personas alrededor del mundo. El tratamiento para este tipo de cáncer se realiza con la Edelfosina (ET) el cual se dirige a células tumorales produciendo la apoptosis de las mismas. Sin embargo este medicamente presenta algunos inconvenientes cuando se

administra, pues produce toxicidad gastrointestinal y hemolítica. Es por ello que para resolver este inconveniente se ha recurrido a los sistemas de nanopartículas (Hermoso, A., Mollinedo, F., Odero, M. Prieto, M. y Saracíbar, B., 2013, p.302).

Las nanopartículas lipídicas son portadores coloidales que pueden ser producidos mediante un método de disolventes orgánicos, además evitan los problemas gastrointestinales y hemolíticos causados cuando el medicamento es administrado, ya que se procede a encapsular el medicamento, de tal forma que no genere daños dentro del estómago (Hermoso, A., Mollinedo, F., Odero, M. Prieto, M. y Saracíbar, B., 2013, p.302).

El ET se acumula principalmente en la membrana lipídica celular y desencadena la apoptosis vía extrínseca, por lo que la encapsulación de ET en nanopartículas lipídicas permite que el medicamento actúe de manera intrínseca en la célula, ya que al ser una capsula lipídica puede atravesar la membrana celular y atacar a la célula cancerígena desde su interior; y de esta manera superar la resistencia que tienen ciertas células a ser tratadas con el medicamento ET (Hermoso, A., Mollinedo, F., Odero, M. Prieto, M. y Saracíbar, B., 2013, p.309).

Además es importante señalar que el efecto de encapsulación del fármaco no influye en el tiempo de acción del medicamento, pues estudios demostraron que la encapsulación del fármaco en nanopartículas lipídicas no afecta a su efecto apoptótico (Hermoso, A., Mollinedo, F., Odero, M. Prieto, M. y Saracíbar, B., 2013, p.307).

Utilización de nanopartículas lipídicas en formulaciones antisolares

Una de las aplicaciones de las nanopartículas lipídicas es la incorporación de estas en emulsiones antisolares, lo que permite una mayor absorción de radiación

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UV. Estos estudios se realizaron en vista de los daños que provoca la radiación ultravioleta de diferentes rangos como son UVA, UVB a la que está expuesta la piel de los seres humanos, provocando perdida de elasticidad de la piel, arrugas, envejecimiento prematuro, y cáncer a la piel (LLabot, J., 2009, p.28).

La mayoría de los bloqueadores son compuestos lipofílicos, que al encontrarse en una fase cremosa penetran en la piel provocando la disminución de la actividad de la misma, además de efectos indeseables. Otra desventaja es que los bloqueadores no permanecen intactos baja la radiación sino que sufren fotólisis que los inactivan, e incluso se degradan dando como resultado, algunos productos que pueden ser tóxicos, en el caso de los bloqueadores químicos o moleculares (LLabot, J., 2009, p.29, 30).

Por otro lado, los bloqueadores físicos o pigmentos como óxido de zinc, dióxido de titanio micronizado, entre otros actúan por reflexión, donde las partículas que son insolubles permanecen en la superficie de la piel y no permiten el paso de la radiación, sino que la refleja. Sin embargo su principal desventaja es el color blanco que deja al ser aplicado en la piel, lo que se ha tratado de remediar colocando partículas micronizadas, pero no es eficiente pues estos pigmentos no brindan suficiente protección (LLabot, J., 2009, p.30).

Con el propósito de reducir estos riesgo, por mucho tiempo se han estudiado formulaciones como micro emulsiones, emulsiones múltiples, partículas sólidas y liposomas; las cuales presentaron algunas ventajas y sin desventajas, por lo que se decidió combinar estas formulaciones dando como resultado las nanopartículas solidas lipídicas (NSL), las cuales se producen reemplazando lípidos líquidos en las emulsiones, por lípidos sólidos (LLabot, J., 2009, p.30).

Con el avance de la investigación se crearon las nanopartículas lipídicas o lípidos

nanoestructurados (LN), que superan algunas de las limitaciones que presentaban los NSL, pues tienen la capacidad de incorporar mayor cantidad de agentes activos, no poseen gran cantidad de agua, son biodegradables (LLabot, J., 2009, p.31).

Las NSL han sido estudiadas con el fin de encontrar el efecto que tienen estas nanopartículas en formulaciones antisolares protectoras de las radiaciones UV, donde al evaluar su efecto protector se determinó que estas absorbían 2 o 3 tres veces más la radiación que las emulsiones conocidas de los bloqueadores solares comunes. Además al estar en contacto con la piel, las NLS forman un film protector, por lo que al usarse en formulaciones antisolares ofrece mayor seguridad y eficiencia (Llabot, J., 2009, p.31).

CONCLUSIONES

Las NPS son nuevos sistemas para la administración de fármacos.

Las nanopartículas lipídicas han permitido reducir los inconvenientes causados por la suministración de ET en personas con leucemia.

Las formulaciones antisolares que contienen nanopartículas lipídicas absorben mucho más radiación de que los bloqueadores solares normales.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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http://www.redalyc.org/pdf/579/57939107.pdf


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ANEXOS

FIGURAS

FIGURAS

Figura 5. Esquema sobre preparación de nanopartículas lipídicas sólidas a través del método por homogenización a altas presiones en frio y caliente (Mehnert, W. Mader, K., 2012, p.87).

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Fusión del lípido y disolviendo / dispersión del fármaco en el lípido.

Nanopartículas lipídicas sólidas.

Homogeneización de alta presión a temperatura ambiente o por debajo.Nanoemulsión caliente.

Dispersar el polvo en un medio de dispersión acuosa de tensoactivo (pre -mezcla).

Homogeneización de alta presión a una temperatura por encima del punto de fusión lípidos.

Molienda en un molino de polvo.Pre-mezcla utilizando un

agitador para formar una pre-emulsión gruesa.

Solidificación del lípido cargado de fármaco en nitrógeno líquido o hielo seco.

Dispersión del lípido cargada de fármaco en una mezcla acuosa de tensoactivo caliente.

Técnica de Homogeneización en caliente

Técnica de Homogeneización en frío

Solidificación de una nanoemulsión por enfriamiento en un cuarto a baja temperatura

nanopartículas lipídicas

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