pb, hg, as, cd - tim dei metalli... · intossicazione da pb inorganico •acuta – inalazione...
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Tossicologia dei metalli pesanti
• Pb, Hg, As, Cd– cibo, acqua– utensili, tubature,vernici– pesticidi, farmaci– aria, combustioni
• Legami con gruppi reattivi (ligandi)– ossigeno, zolfo, azoto– legame coordinato
Piombo
• Vernici, tubature, lattine, benzina• ↓ Assunzione giornaliera: 500 → 20 μg/die• Assorbimento gastrointestinale
– Aumentato in carenza di calcio, ferro• Assorbimento polmonare• Distribuzione multicompartimentale
– 99% legato a emoglobina– Rene, fegato, cervello: emivita 1-2 mesi– Ossa (95%): emivita 20-30 anni
• Escrezione urinaria
Effetti tossici• Inibizione enzimi sulfidrilici• Interferenza con ferro, calcio, zinco• Alterazioni membrane e recettori
– inibizione sintesi eme• ↑ zinco-protoporfirina
– emolisi– deficit intellettivo, neuropatia periferica
• encefalopatia, coma
– nefropatia, ipertensione arteriosa– tossicità riproduttiva– tossicità gastrointestinale
• anoressia, stipsi, coliche addominali
Intossicazione da Pb inorganico
• Acuta– inalazione fumi,
ingestione vernici– parestesie, coliche,
anemia emolitica, insufficienza renale, morte
– diagnosi • Rx addominale: opacità
• Cronica– coliche, neuropatia motoria,
encefalopatia (irritabilità, depressione, convulsioni, ritardo psichico nel bambino), anemia, nefropatia
– diagnosi• piombo ematico• protoporfirina eritrocitaria• δ-ALA urinario• fluorescenza ossea Rx
Intossicazione da Pb organico
• Piombo tetraetile o tetrametile– antidetonante nella benzina– altamente volatile e liposolubile
• assorbimento cutaneo e polmonare
– metabolizzazione epatica• piombo trialchile e piombo inorganico
• Neurotossicità– Irritabilità, convulsioni– Concentrazioni plasmatiche normali
Trattamento
• Intossicazione da piombo inorganico– anticonvulsivanti, mannitolo, cortisonici – EDTA, dimercaprolo, succimer, penicillamina
• trattamento prolungato• effetto rebound alla sospensione
• Intossicazione da piombo organico– chelanti, solo se elevati livelli ematici
Arsenico
• Presente in natura• Derivato da industrie
– fonderie, vetro, elettronica• Farmaco (desueto), pesticidi, erbicidi• Veleno intenzionale
– Assorbimento polmonare e gastrointestinale– Metilazione epatica– Escrezione urinaria– Legame a gruppi sulfidrilici
• cheratina
Meccanismo d’azione
• Arsenico trivalente– Inattivazione enzimi sulfidrilici
• Piruvato deidrogenasi
• Arsenico pentavalente– Sostituzione fosfati in ATP
• Arsina (gas)– Legame ad emoglobina
Intossicazione acuta daarsenico inorganico
• Ipotensione, shock, edema polmonare – ↑ permeabilità capillare
• Disturbi gastrointestinali• Nefropatia• Pancitopenia• Encefalopatia, delirio, coma• Neuropatia sensitiva e motoria• Diagnosi
– Urine• Terapia
– Dimercaprolo, succimer
Intossicazione cronica daarsenico inorganico
• Tumori maligni– Polmone, cute, fegato, rene
• Iperpigmentazioni cutanee e ipercheratosi
• Segni di tossicità acuta– Disturbi gastrointestinali,
anemia, neuropatia• Diagnosi
– Arsenico in peli, unghie• Possibile assorbimento
postumo
Intossicazione acuta da arsina
• Emolisi– Astenia, cefalea, ittero, emoglobinuria
• Insufficienza renale acuta
– Dolore addominale, ematuria
• Diagnosi– Raramente elevati livelli urinari di arsenico
• Terapia– Trasfusioni, emodialisi– Inefficaci chelanti
Mercurio• Mercurio elementare
– vapori• Sali inorganici • Metilmercurio,
Etilmercurio– Bioaccumulo nei pesci
• Usi industriali• Conservante• Antisettico
– Thimerosal• Amalgama dentale
Esposizione a mercurio
Meccanismi di tossicità
• Legame a gruppi sulfidrilici– enzimi– cheratina
• Interferenza canali ionici– ↓ rilascio neurotrasmettitori
• Alterazioni microtubuli
Neurotossicità
Tossicocinetica• Mercurio elementare
– Assorbimento polmonare– Scarso assorbimento transcutaneo, orale– Distribuzione SNC– Escrezione urinaria
• Sali di mercurio– Assorbimento orale
• catalasi• conversione da mercurio elementare
– Accumulo renale
• Metilmercurio– Assorbimento polmonare ed orale– Distribuzione nel SNC– Escrezione fecale
• Ricircolo enteroepatico
Metilmercurio
Intossicazione acuta
• Polmonite ed edema polmonare• Neuropatia• Gastroenterite
– Sali di mercurio• Necrosi tubulare renale
– Alterazioni glomerulari
Intossicazione cronica• Tremori• Disturbi neuropsichici
– Eretismo• Gengivostomatite• Acrodinia
– Eritema, dolore degli arti• Neurotossicità fetale e neonatale
– Metilmercurio– Ritardo psicomotorio– Malattie neurodegenerative ?
• Tossicità cardiovascolare ?
Trattamento• Vapori e mercurio inorganico
– Respirazione assistita– Vomito– Chelanti
• Dimercaprolo• Penicillamina• Succimer
• Metilmercurio– Controindicati chelanti
• Transitorio aumento concentrazioni ematiche
– Resine politioliche• Diminuito ricircolo enteroepatico
– Emodialisi• Somministrando cisteina o succimer
Cadmio• Inquinante industriale
– assunzione maggiore per via inalatoria• fumo di sigaretta
– accumulo in alimenti • cereali, crostacei • bronchite cronica, enfisema polmonare
• Nefropatia tubulare– ↑β2-microglobulina urinaria– osteomalacia
• Ipertensione arteriosa• Enfisema, fibrosi polmonare
– cancro polmone, prostata
• Terapia– EDTA, dimercaprolo
Cadmio-metallotioneinaTossicità renale
Ferro• Metallo essenziale
– 1-2 mg/die
• Emoglobina, mioglobinacitocromi
• Trasporto plasmatico– transferrina
• Depositi– Fegato, macrofagi– Ferritina
Assorbimento ferro
• Enterociti– Carrier Fe2+
• DMT1 – Ferroportina
– Carrier eme• HCP1 – Bcrp – FLVCR
– ↑ carenza ferro– ↓ eccesso ferro
Controllo livelli di ferro
• Epcidina– Prodotta da epatociti
• Produzione aumentata da aumento ferro
– Inibisce ferroportina• Enterociti• Macrofagi• Epatociti
Anemia sideropenica• ↓ Sideremia, ferritina,
saturazione transferrina• ↑ protoporfirina
eritrocitaria• Anemia microcitica
• Terapia orale– Solfato ferroso– 200 mg/die
• Terapia e.v.– Ferro destrano, ferro
sodio gluconato– Solo se inefficace os
• Anafilassi• Reazioni anafilattoidi
Sovraccarico di ferro• 2-10 g dose letale
(bambini)• Trasfusioni, supplementi
dietetici, utensili – accumulo ferritina
• emosiderina– ↑ perossidazione lipidica
• Dolori addominali, gastrite erosiva, danno epatico, acidosi, shock
• Terapia – lavanda gastrica– deferoxamina
Reazioni allergiche da metalli
Farmaci chelanti• competizione con ligandi endogeni
– donatori di elettroni• Legame di coordinazione
– formazione di anelli eterociclici• Più stabili dei ligandi endogeni
– maggiore affinità per il tossico• Antidotismo• Preservate strutture biologiche (enzimi, membrane)
– bassa affinità per i metalli essenziali• Ca2+, Zn3+
– distribuzione in compartimenti contenenti il metallo
– allontanamento del complesso
Dimercaprolo
• 2,3-Dimercaptopropanolo, BAL• 10 % in olio di arachidi
– Intramuscolo– Eliminazione renale
• dissociazione in urina tubulare• tossicità renale
• Intossicazione da arsenico, mercurio, piombo• Effetti sfavorevoli
– Dolore, nausea, ipertensione, trombocitopenia, disturbi della coagulazione
– Ridistribuzione As e Hg al SNC
Succimer
• Acido dimercaptosuccinico, DMSA– Acido dimercaptopropansulfonico, DMPS
• Analoghi del dimercaprolo– Migliore indice terapeutico
• Assorbimento orale– Legame a cisteina
• Disolfuro misto– Escrezione biliare e urinaria
• Azione chelante per Pb, Hg, As• Effetti sfavorevoli
– Disturbi GI, aumento transaminasi, neutropenia
Penicillamina• D-Dimetilcisteina
– Meno tossico di L-isomero– Chelante rame
• morbo di Wilson
• N-acetilpenicillamina– Intossicazione da mercurio ed altri metalli
• Altri impieghi– Artrite reumatoide, cirrosi biliare, sclerodermia, cistinuria
• Biodisponibilità orale– Interferenza con cibi
• Effetti sfavorevoli– Nefrotossicità– Pancitopenia– Ipersensibilità
• Allergia crociata con penicillina
Deferoxamina• Intossicazione da ferro
– alta affinità per Fe in ferritina, emosiderina– bassa affinità per ferro in citocromi,
emoglobina• Somministrazione parenterale
– e.v. lenta, i.m.– deferiprone attivo per os
• Escrezione urinaria• Effetti avversi
– anafilassi– difficoltà respiratoria– neurotossicità
EDTA• Etilendiaminotetraacetato
– sale sodico → ipocalcemia– sale disodico-calcico
• intossicazione da piombo • chelante extracellulare
– somministrazione parenterale
• e.v. lenta, i.m• scarsamente assorbito per
os– escrezione urinaria
• Effetti sfavorevoli• nefrotossicità tubulare