patologia hepatica 2007

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Patología hepáticaAlteraciones congénitas

Trastornos vasculares y hemodinámicos

Hepatopatías no inflamatorias

Hepatopatías inflamatorias

Neoplasias

Vesícula biliar

Insuficiencia hepática

Regeneración y reparación

Degeneración y necrosis hepática

Bibliografía básica: Thomson’s Special Veterinary Pathology. 2001

Alteraciones congénitas

• Derivación porto-sistémica congénita Ú“shunts” congénitos: anastomosis vasculares entre la vena porta y la circulación venosa sistémica

(vena cava principalmente) Ú hipoperfusión hepática Ú hipoplasia/atrofia hepática– Afectan a carnívoros domésticos principalmente

– Consecuencia clínica más común Ú Encefalopatía hepática (principalmente post-prandial)

Conexión porto-sistémica. Atrofia de vena portal (E. canina, 1 a)

arteriaarteria

conducto biliarconducto biliarvena ?vena ?

lipidosislipidosis centrolobulillarcentrolobulillar

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Trastornos vasculares y hemodinámicos• Hipertensión portal: aumento de la presión vascular

en la circulación portal. Es común en carnívoros e infrecuente en otras especies

– Causas:

• Congestión pasiva crónica (ICC) ÚHipertensión portal post-hepática

• Enfermedad hepática crónica (fibrosis progresiva) Ú Hipertensión portal intrahepática

– Consecuencias Ú Ascitis principalmenteÚ Shunts porto-sistémicos adquiridos

Hiperemia pasiva (E. canina)

Congestión pasiva crónica. Endocardiosis mitral (E. canina, 12 a)

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Congestión pasiva crónica. Fibrosis (E. canina)

Congestión pasiva crónica. Fibrosis (E. canina)

Congestión pasiva crónica. Endocardiosis y dilatación cardiaca (E. canina)

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Congestión pasiva crónica. Cardiomiopatía congénita (E. ovina)

VC

EP

Congestión pasiva centrolobulillar (E. canina)

venavena centrolobulillarcentrolobulillarespacio portaespacio porta

Ascitis. Hipertensión portal (Samoyedo; 2,5 m)

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Causas generales:

• Agentes infecciosos: bacterias, virus, protozoos, hongos…

• Toxicidad: (reacción inflamatoria no significativa)

– Plantas tóxicas: Senecio, Crotalaria, Heliotropium...– Micotoxinas: aflatoxinas, ocratoxinas...– Fármacos: antibióticos, tranquilizantes...– Substancias químicas: fósforo, metales pesados...

• Hipoxia: ICC…

Estructura lobulillar histológica básica

EP: espacio portaVC: vena centrolobulillar


Tipos básicos de degeneración y necrosis:

1. Degeneración-necrosis multifocal-dispersa (sin

distribución zonal lobulillar): se caracteriza por la

existencia de hepatocitos aislados necróticos o agrupaciones

variables de ellos dispersos -al azar- por todo el parénquima.

Este patrón de distribución multifocal y dispersa de

degeneración y necrosis hepatocelular no implica

alteraciones en el funcionamiento del lobulillo hepático

– Causas: infecciosas principalmente

– Macroscopía: inespecífica Ú desde inaparente hasta áreas

multifocales irregulares generalizadas por todo el órgano

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Hepatitis necrotizante multifocal. Septicemia (E. felina, 2,5 m)

Hepatitis necrotizante multifocal. Necrobacilosis (E. ovina)

Necrosis hepatocitaria multifocal y dispersa (septicemia)

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Necrosis hepática dispersa. Toxoplasmosis

*

*


2. Degeneración-Necrosis de distribución zonal lobulillar: se trata de procesos de degeneración y/o necrosis con una distribución zonal específica respecto del lobulillo hepático è• Centrolobulillar (zona III)• Zona media lobulillar (zona II)• Periportal (zona I)

– Macroscopía: inespecífica è los tres tipos de necrosis manifiestan un “patrón lobulillar” (visualización macroscópica de la estructura microscópica lobulillar) que, aun siendo evidente, no permite discernir fiablemente entre ellos

“Patrón lobulillar” inespecífico

Lipidosis centrolobulillar

Necrosis centrolobulillar

Leucemia

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2. Degeneración-Necrosis de distribución zonal lobulillar (continuación):

– Centrolobulillar: es la lesión degenerativa más común

• Causas: 1. Hipoxia: es la zona lobulillar irrigada con sangre menos oxigenada 2. Toxicidad: desarrolla también una intensa actividad enzimática y metabólica que aumenta su susceptibilidad a la hipoxia

– ICC, anemia grave, toxicidad hepática...

– De zona media: muy infrecuente en los a.a.d.d. Se asocia a toxicidad hepática (Ej. Aflatoxicosis)

– Periportal: muy infrecuente en los a.a.d.d. Se asocia a substancias tóxicas que acceden al hígado por vía hematógena

Necrosis centrolobulillar

Necrosis centrolobulillar. Hepatosis dietética porcina

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Necrosis centrolobulillar. Hepatosis dietética porcina


3. Degeneración-Necrosis generalizada y/o masiva:no implica necesariamente la degeneración completa del hígado, sino la degeneración y/o necrosis de áreas extensas de parénquima que afectan a agrupaciones variables de lobulillos hepáticos completos

– Causas: toxicidad hepática, transplante hepático...

– Macroscopía: varía en relación con su extensión y distribución en el conjunto del órgano. Normalmente suele tratarse de áreas más pálidas y friables de lo habitual delimitadas de manera variable del parénquima adyacente todavía sano

Necrosis multifocal generalizada (masiva) (E. canina)

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Hepatopatías no inflamatorias

Amiloidosis

Lipidosis

Glucogenosis

Acumulación de pigmentos

Lipidosis• Trastorno metabólico en el que la tasa de acumulación de

lípidos (triglicéridos) en el parénquima hepatocitario excede a su tasa de utilización y degradación

• Causas potenciales generales:– Lipomovilización excesiva Ú Anorexia prolongada;

Lipidosis hepática idiopática felina; Síndrome del hígado graso bovino (post-parto); Toxemia de gestación, (ovina); Cetosis (bovina)…

– Dieta inadecuada/Obesidad: dieta con exceso de grasas (y/o colesterol) y carbohidratos en especies monogástricas

– Déficits intrínsecos hepatocitarios: hipoxia, toxicidad…

• Consecuencias: desde reversible y asintomática hasta insuficiencia hepática (Ej.: Lipidosis hepática idiopática felina)

Lipidosis• Macroscopía:

– Hepatomegalia

– Coloración blanquecino-amarillenta generalizada:su aspecto varía gradualmente conforme se intensifica la lesión. Desde un “patrón lobulillar” evidente inicial (lipidosis centrolobulillar) hasta una coloración blanquecina o amarillenta homogénea y generalizada conforme se agrava la lesión (lipidosis panlobulillar) Ú “aspecto graso”

– Friabilidad progresiva Ú propensión a la rotura Úhemorragias potenciales (hemoperitoneo)

• Microscopía: vacuolización lipídica citoplásmica del parénquima hepatocitario: centrolobulillar Ú zona media Úpanlobulillar

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Lipidosis centrolobulillar (E. canina)

Lipidosis centrolobulillar (E. felina)

Lipidosis hepática felina, 2 a; hembra

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Lipidosis idiopática felina. Hemoperitoneo.

Lipidosis hepática bovina

Lipidosis (E. canina)

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Lipidosis hepática panlobulillar (Visón)

Lipidosis hepática idiopática felina panlobulillar

Lipidosis hepática idiopática felina centro/panlobulillar

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Tinción de “red oil” para lípidos (Rata obesa)

Glucogenosis• Acumulación excesiva (patológica) de glucógeno en

el citoplasma hepatocitario

• Etiología:– Diabetes– Degeneración hepática inducida por glucocorticoides:

• Endógenos Ú neoplasias hipofisarias/adrenales• Exógenos Ú síndrome de Cushing

• Macroscopía: leve-moderada hepatomegalia y palidez general del órgano

• Microscopía: intensa tumefacción celular (y rarefacción citoplásmica) generalizada

• Consecuencias: si es muy intensa Ú signos progresivos de insuficiencia hepática

Glucogenosis

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Amiloidosis• Deposición de material amiloide en el espacio subsinusoidal

Ú progresiva interferencia de los intercambios metabólicos entre el plasma y los hepatocitos Ú Insuficiencia hepática

• Etiología:– Inflamaciones/Enfermedades crónicas Ú amiloidosis

secundaria

• Macroscopía:– Hepatomegalia leve-moderada– Palidez generalizada del órgano

– Friabilidad Ú propensión a la rotura Ú hemorragias

• Consecuencias: Insuficiencia hepática (irreversible)

Amiloidosis. Roturas hepáticas. Hemoperitoneo (E. felina)

Amiloidosis hepática felina

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Acumulación de pigmentos

• Pigmentos biliares: como consecuencia de colestasis

intrahepática o extrahepáticaÚ Ictericia

• Hemosiderina: se acumula en los hepatocitos cuando hay un exceso de hierro local (Ej. áreas importantes de necrosis hepática) o sistémico (Ej. anemia hemolítica). El hierro es transferido al hepatocito por la transferrina. La hemosiderina que se acumula en las células de Kupfferderiva fundamentalmente de eritrofagocitosis

• Melanina: como consecuencia de desórdenes congénitos benignos denominados “Melanosis”. Es más frecuente en la especie porcina Ú nula significación clínica

Colestasis (canalicular)

Hemosisderosis

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Hemosiderosis (Azul de Prusia). Anemia hemolítica autoinmune (E. canina)


Hepatitis crónica

Hepatitis aguda-subaguda

Generalidades

Hepatopatías inflamatorias• Tipos básicos de inflamación hepática:

– Hepatitis– Colangitis / Colangiohepatitis– Cirrosis

• Vías generales de infección:– Hematógena Ú arteria hepática

Ú vena porta– Biliar (ascendente)– Onfalógena

• Consecuencias (variabilidad) – signos de infección sistémica– signos de lesión (o insuficiencia) hepática

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Hepatopatías inflamatorias• Hepatitis aguda-subaguda:

– Se caracteriza por ser a) predominantemente polimorfonuclear (bacteriana, parasitaria) o mononuclear(vírica) y/o b) por la existencia de necrosis, habitualmente multifocal, con reacción inflamatoria variable asociada

– Tipos generales: (pueden coexistir)

• Purulenta / Mononuclear• Necrotizante

–Necrosis multifocal generalizada (evidenciablemacroscópicamente): miliar, multifocal, áreas irregulares…

–Necrosis hepatocelular (no evidenciable macroscópicamente)


• Hepatitis aguda-subaguda (continuación):

– Consecuencias: dependen del agente etiológico (patogenicidad, infección sistémica…) y de la gravedad de la lesión Ú

• Multifocal generalizada: no se observa una

alteración de la funcionalidad hepática significativa,

si bien puede haber signos sistémicos de

enfermedad

• Difusa generalizada: suele cursar con signos clínicos hepáticos (Insuficiencia hepática) y sistémicos


• Hepatitis aguda-subaguda: (continuación)

– Causas: bacteriana, vírica, protozoaria, parasitaria...

– Evolución:• Curación / Regeneración

• Abscedificante

• Cronificación y fibrosis

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Hepatitis purulenta aguda (necrosis hepatocelular)

Hepatitis purulento-necrotizante aguda bacteriana (roedor)

Hepatitis necrótica multifocal. Herpesvirus equino. Aborto

*

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Hepatitis aguda. Hepatitis contagiosa canina (Braco, 2 m)

Hepatitis necrotizante multifocal. Necrobacilosis (E. ovina)

Hepatitis necrotizante multifocal (Fusobacterium necrophorum) Necrobacilosis (E. ovina)

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Hepatitis necrotizante multifocal. Listeriosis (roedor)

Hepatitis purulenta multifocal (Actinomyces pyogenes)

Hepatitis necrótica infecciosa. Clostridium novyi (E. ovina)

Cornell University

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Lesiones agudas (hemorrágico-necrotizantes) y subagudas (purulento necróticas) por migración de larvas (L3) de Cysticercus tenuicollis (E. ovina)

Hepatitis parasitaria subaguda. Cysticercus tenuicollis (E. ovina)

Hepatopatías inflamatorias• Hepatitis crónica:

– Causas: implica la persistencia del estímulo inflamatorio

• Agentes infecciosos: bacterias, protozoos, virus...

• Cronificación de una hepatitis aguda/necrótica

– Se caracteriza por el predominio de lesiones proliferativas(granulomatosas y/o linfoplasmocíticas) junto con fibrosisprogresiva y necrosis variable

– Tipos:• Granulomatosa (Ej. PIF, TBC, infecciones protozoarias...)

• Colangiohepatitis crónica (Ej. Colangiohepatitis crónica felina)

• Hepatitis intersticial crónica

• Hepatitis abscedificante (comunes en rumiantes...)

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Hepatitis intersticial crónica. Atrofia hepatocitaria (E. Canina)

Hepatitis granulomatosa multifocal. FIP

Tuberculosis ovina

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Hepatitis granulomatosa necrotizante (caseosa) multifocal. Linfadenitis casesosa (Linfonodo hepático). Tuberculosis bovina (complejo primario)

Hepatitis abscedificante multifocal (E. bovina)

Hepatitis abscedificante multifocal (E. ovina)

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Abscesos hepáticos crónicos (E. bovina)

Hepatitis intersticial multifocal parasitaria (Ascaris suum)

Hepatitis intersticial multifocal parasitaria (Ascaris suum)

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Hepatitis parasitaria subaguda-crónica. C. tenuicollis (E. ovina)

Vesículas de Cysticercus tenuicollis

Hidatidosis (Echinococcus granulosus)

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Hepatitis intersticial parasitaria crónica (Trematodos)

Colangiectasias. Colangitis crónica Fasciolosis (E. ovina)


• Hepatitis crónica (continuación):

– Consecuencias: dependen del agente etiológico (patogenicidad, infección sistémica) y de la gravedad de la lesión. En general se acepta la siguiente correspondencia:

• Multifocal generalizada (abscedificante,

granulomatosa…): no se observa una alteración de la

funcionalidad hepática significativa, si bien puede

haber signos sistémicos de enfermedad

• Difusa generalizada: suele cursar con signos clínicos hepáticos (Insuficiencia hepática) y sistémicos

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Neoplasias• Primarias:

– Adenoma hepatocelular

– Carcinoma hepatocelular

– Adenoma colangiocelular

– Carcinoma colangiocelular

• Metástasis:

– Linfoma / Leucemia

– Hemangiosarcoma

– Carcinomas...

Carcinoma hepatocelular (E. equina)

Colangiocarcinoma

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Linfoma (E. canina)

Leucemia (E. canina)

Linfoma (E. canina)

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Melanoma maligno (E. equina, 19 a)

Metástasis de un Carcinoma de próstata (E. canina)

Metástasis de Neuroblastoma adrenal (E. canina)

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Vesícula biliar

• Ausente en équidos, rata...elefante...

• Función:– Secreción de ácidos biliares è digestión de las grasas

de la dieta (y absorción de vitaminas liposolubles)

– Excreción de metabolitos (bilirrubina, drogas...) y agentes patógenos

– Tamponamiento del pH ácido de la ingesta

– Circulación enterohepática è reaprovechamiento de los ácidos biliares (la tasa normal de síntesis es insuficiente para las necesidades del organismo)

Alteraciones no inflamatorias

• Colelitiasis: concreciones sólidas formadas a partir de sales biliares solubles por precipitación (sobresaturación)– Muy infrecuentes en los a.a.d.d.– Asintomática

• Obstrucción biliar:– Colelitiasis– Parasitosis de vías biliares: Fasciola y Dicrocelium spp.– Estenosis del conducto cístico è inflamaciones

è neoplasias

– Consecuencias:• Colestasis è Ictericia (post-hepática)• Necrosis hepatocelular y cirrosis biliar• Rotura de la vesícula biliar è peritonitis

Colangiectasias. Obstrucción biliar. Colelitiasis (E. equina)

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Colangiectasias. Obstrucción biliar. Colelitiasis (E. equina)

Colestasis. Colangiohepatitis (Chow-Chow, 7 a)

Rotura de vesícula biliar. Colelitiais. Obstrucción biliar (E. canina)

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Colecistitis

• Causa: infecciosa y parasitaria

– Aguda:• Vírica: HCC (edema, hemorragias...)

• Bacteriana: Salmonella enteritidis (salmonelosis aguda)

– Crónica:• Infecciones bacterianas ascendentes (intestinales)

• Parasitosis biliar è trematodos

• Colelitiasis

HCC. Edema de vesícula biliar (E.canina)

Neoplasias biliares

• Adenoma biliar• Carcinoma biliar (carnívoros domésticos)

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Regeneración, reparación y cronificación

• La reacción del hígado ante una lesión inflamatoria o degenerativo-necrótica varía en función del tipo y la gravedad de la noxa actuante

• Los tipos básicos de reacción hepática a la agresión son:

1. Regeneración

2. Fibrosis

3. Cirrosis

Regeneración, reparación y cronificación1. Regeneración: el hígado tiene una gran capacidad de

regeneración (hasta de 2/3 en condiciones experimentales)

• El hepatocito conserva una gran actividad mitótica si es convenientemente estimulado (factores de crecimiento y citocinas)

• La condición necesaria para que pueda producirse una regeneración completa o restitutio ad integrum es la preservación del estroma hepático responsable de la estructura lobulillar básica Ú degeneración y necrosis por hipoxia, necrosis derivada de toxicidad aguda, infecciones agudas...

• Cuando, por el contrario, hay destrucción del estroma lobulillar, la curación es fundamentalmente por cicatrización Ú fibrosis hepática

Necrosis centrolobulillar (CCl4). Regeneración (Rata)

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Necrosis centrolobulillar. Regeneración (Rata)


2. Fibrosis: proliferación patológica de conjuntivo en el

intersticio interlobulillar: matriz extracelular (ácido

hialurónico, proteoglicanos, fibronectina...) y proteínas

fibrilares estructurales (colágeno, reticulina...

• Causas principales:

– Inflamaciones crónicas

– Toxicidad crónica

– Obstrucción o inflamación biliar crónica


2. Fibrosis: (continuación)

• Mientras persiste el estímulo inflamatorio o tóxico la fibrosis

progresa insidiosamente siguiendo la estructura básica del

lobulillo Ú prolifera en el intersticio de los espacios porta

(periferia del lobulillo) y alrededor de la vena centrolobulillar

principalmente

• Las células responsables de la síntesis y proliferación de los

componentes conjuntivales son las “células de Ito” (lipocitos)

Ú células sub-sinusoidales que ante estímulos inflamatorios

(citocinas) adecuados se transforman fenotípicamente y

adoptan características de miofibroblastos

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Regeneración, reparación y cronificación2. Fibrosis: (continuación)

• La fibrosis tiene graves repercusiones patológicas sobre el parénquima hepatocitario:

– Conforme la fibrosis progresa por los sinusoides se produce lo que se conoce como “capilarización” Úpérdida de la fenestración endotelial, atrofia del microvilli hepatocitario y colagenización perisinusoidal progresiva Ú interferencia creciente del contacto entre el plasma sanguíneo y los hepatocitos Ú alteración grave y progresiva de sus funciones metabólicas

– Conforme se cronifica la lesión se produce la atrofia progresiva del parénquima hepatocitario

Sinusoide normal

“Capilarización” sinusoidal

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• Tipos básicos de fibrosis hepática:– Centrolobulillar: fibrosis más intensa en la vena

centrolobulillar y en el espacio que la circunda.

Las causas más frecuentes son:

• ICC (derecha)

• Toxicidad crónica

– Periportal: progresa desde la periferia del lobulillo hacia la vena centrolobulillar. Las causas más frecuentes son:

• Inflamaciones crónicas

• Colangiohepatitis crónicas

• Toxicidad crónica


• Tipos básicos de fibrosis hepática: (continuación)

– Difusa: afecta a la mayor parte o a la totalidad del

lobulillo y se generaliza por todo el hígado. La progresiva

cronicidad de cualquiera de las causas citadas

previamente puede desarrollar, a la postre, fibrosis

difusa y generalizada Ú Cirrosis Ú Insuficiencia hepática

– Cicatrización post-necrótica: se trata de una lesión

localizada pero extensa, en la que por haberse destruido

el estroma no es posible la regeneración hepática y la

curación se produce por cicatrización Ú (fibrosis intensa)

Congestión pasiva crónica (E. canina)

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Fibrosis. Ascitis (hipoalbuminemia). (Pastor alemán 4 a)

Fibrosis hepática (E. bovina)

Fibrosis difusa. Toxicidad hepática crónica (E. ovina): esporodesmina (Pithomyces chartarum). Fotosensibilización

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Fibrosis difusa (E. porcina)

Colelitiasis. Obstrucción biliar (E. equina)

Fibrosis hepática (E. canina)

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Hepatitis intersticial crónica. Fibrosis (E. canina)

Espacio porta

Vena centrolobulillar

Hepatitis intersticial crónica. Fibrosis (E. canina)

Regeneración, reparación y cronificación3. Cirrosis:

– Estadío final de la fibrosis hepática generalizada

– Características patológicas definitorias:

• Fibrosis difusa e intensa progresiva y generalizada• Regeneración nodular masiva y generalizada

• Hiperplasia biliar

• Hipertensión portal

– Causas:• Hepatitis y Colangiohepatitis crónicas• Toxicidad crónica• Obstrucción biliar extrahepática• Inespecíficas...

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Cirrosis (E. felina)

Cirrosis (E. canina; P.A., 4 a)


42



Cirrosis (E. canina: P.A., 12 a, macho)

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Cirrosis (E. canina)

Cirrosis (E. bovina)

Insuficiencia hepática• La insuficiencia hepática se manifiesta (sintomatología)

cuando las lesiones son generalizadas y difusas y afectan a 2/3 partes del parénquima aproximadamente

• Sintomatología general:– Ictericia (hiperbilirrubinemia)– Encefalopatía hepática– Conexiones (shunts) porto-sistémicas patológicas

adquiridas– Lesiones dermatológicas

• Síndrome de necrosis epidérmica è carnívoros• Fotosensibilización è hervíboros

– Coagulopatías è diátesis hemorrágica– Edemas (hipoalbuminemia)

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Insuficiencia hepáticaIctericia• Las causas básicas de ictericia que involucran

directamente al sistema hepato-biliar son:1. Hepatopatías graves (lesión generalizada y difusa) que

interfieren a) la capacidad de captación de la bilirrubina no conjugada, b) su conjugación con ácido glucurónicoy/o c) su excreción a los canalículos biliares ècolestasis intrahepática:

– Causas:• Enfermedades infecciosas: HCC, Leptospirosis...• Toxicidad hepática• Lipidosis felina• Neoplasias: leucemia, linfoma...


Ictericia (continuación)2. Interferencia u obstrucción en la excreción de bilis è

colestasis extrahepática è ictericia post-hepática

• Causas:– Colelitiasis– Parasitosis (trematodosis)– Neoplasias biliares– Colecistitis crónica


Encefalopatía hepática• Síntomas neurológicos centrales (SNC): depresión del

estado general, convulsiones, alteraciones del comportamiento...

• Patogenia (probable) è hiperamonemia y déficit en la detoxificación de substancias potencialmente neurotóxicas absorbidas durante la digestión

• Causas:– Shunt porto-sistémico congénito– Hipertensión portal è anastomosis porto-sistémicas

adquiridas (cirrosis...)

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Coagulopatías• Patogenia:

– Todos los factores de la coagulación excepto el VIII se sintetizan en el hígado

– El hígado es el órgano donde se inactivan los PDFs y los activadores del plasminógeno

– Cuando existe obstrucción biliar disminuye la absorción de la Vitamina K (liposoluble), lo cual interfiere con la función de los factores de la coagulación dependientes de dicha vitamina (II, VII, IX, X)

– Alteraciones en la síntesis del fibrinógeno èdisfibrinogenemia

– Insuficiencia hepática aguda è CID


Lesiones dermatológicas• Dermatitis necrótica superficial (necrolisis epidérmica tóxica):

– Patogenia: desconocida

• Fotosensibilización hepatógena (2aria):– Patogenia: en condiciones normales la filoeritrina

(substancia fotodinámica derivada de la clorofila) es excretada por la bilis. Si hay una obstrucción biliar o el ritmo de excreción es insuficiente, la filoeritrinacomienza a acumularse en la sangre y en la piel. Cuando el individuo se expone a la radiación ultravioleta solar la filoeritrina se activa y provoca la generación de radicales libres del O2 è lesión cutánea

Insuficiencia hepáticaEdemas• Patogenia: la albúmina es la proteína plasmática más

importante en el mantenimiento de la presión coloidosmótica (supone aproximadamente el 80% de la misma)

Ascitis (11 l). Fibrosishepática (Pastor alemán;4 a)

patologia hepatica 2007

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