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Pädiatrische Hämatologie
Dr. med. Toralf BernigOberarzt mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald
Das “Rote Blutbild”
Anämiediagnostik
Altersbezogene Normalwerte
Anämie = Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration oder der Erzthrozytenzahlunter den physiologischen Normalwert.
angeboren erworben
Bildungsstörung Abbausteigerung
Anämiediagnostik
Ursache einer Anämie
Anamnese
• Alter
• Vorerkrankungen
• Familienanamnese
• Ernährungsanamnese
• Infektionsanamnese
• Dynamik
• körperliche Leistungsfähigkeit/ schulische Leistungen
Untersuchungsbefund
• Leber
• Milz
• Ikterus
• Lymphknoten
AnämiediagnostikAnamnese und Befund
Allgemeine Untersuchungen
• Blutbild – mikroskopischer Ausstrich
• Retikulozyten
• Hämolyseparameter
→ Bilirubin, LDH, Haptoglobin, Coombs-Test
• Eisenstoffwechsel
→ Eisen, Ferritin, Transferrin
Spezielle Untersuchungen
• Knochenmarkaspirat - Stanze
• Hämoglobin-Elektrophorese
• Enzymaktivitäten
• Molekulargenetik
AnämiediagnostikLaborparameter und weitere Diagnostik
• Hämoglobin (mmol/l x 1,611 = g/dl)
• Hämatokrit (%)
• Erythrozytenindizes:
enErythrozyt
HkMCV =
enErythrozyt
HbMCH =
MCV (fl)= mittleres korpuskuläres Volumen
MCH (pg)= mittleres korpuskuläres Hämoglobin
Das “Rote Blutbild”Parameter
Das “Rote Blutbild”
MCV erniedrigt = Microzyten
MCV erhöht = Macrozyten
MCH erniedrigt = Hypochromasie
zentrale Aufhellung > 1/3 des Erythrozytendurchmessers
Das “Rote Blutbild”
MCH erhöht = Polychromasie
Fehlen der zentralen Aufhellung
• Vitamin-B12 Mangel
• Folatmangel
• „Stresserythropoese“
• Regenaerative Anämie („Retikulozytose“)
• Tumorpatienten unter Chemotherapie
• Alkoholismus/ Leberzirrhose
MCV ↑
MCH ↓ /→
• Eisenmangel
• heterozygote β-Thalassämie
• Kupfer-Mangel
• Vitamin-B6 Mangel
MCV ↓
MCH ↓
• heriditäre SphärozytoseMCV ↓
MCH →
• hyporegenerative Anämie
- transitorische Erythroblastopenie
- Infektion (Parvo B19)
- Leukämie/ aplastische Anämie
- Knochenmarkmetastasen (z.B. Neuroblastom)
- toxisch
• Blutungsanämie
• hämolytische Anämie
- autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)
• chronisch entzündliche Prozesse
• chronische Niereninsuffiezienz
• Hypothyreoidismus
MCV →
MCH →
Klassifizierung der Anaemie (MCV, MCH)
RDW= red cell distribution width(Verteilungsbreite des Erythrozyten-volumens)
Das “Rote Blutbild”Parameter
( )%x100 widthcell mean
widthcell red of SDRDW =
11,5 – 14,5% homogene Verteilung
> 14,5% heterogene Verteilung
= Anisozytose
I) RDW normal
II) RDW erhöht – linksbetont
→ mikrozytär
IV) RDW erhöht
→ hochtitrige Kälteagglutnine
III) RDW erhöht – rechtsbetont
→ makrozytär
Erythrozytenverteilungsbreite (RDW)
Perniziosaaplastische Anaemie
chronischeErkrankung
Eisenmangel-anaemie
β-Thalassaemiaminor
RDW
↑
MCV
↑
RDW
→
MCV
↑
RDW
→
MCV
→
RDW
↑
MCV
↓
RDW→
MCV
↓
makrozytaer
anisozytaer
makrozytaer
isozytaer
normozytaer
isozytaer
microzytaer
anisozytaer
mikrozytaer
isozytaer
Klassifizierung der Anämie (MCV, RDW)
Peripheral blood smear, Wright-Giemsa stain, 1000x
Peripheral blood smear, Cresyl blue stain, 1000x
Das “Rote Blutbild”Parameter
Retikulozyten
• jugendliche rote Blutkörperchen, bereits entkernt
• RNA, Zellorganellreste(Mitochondrien, Ribosomen)
• grösser als Erzthrozyten
• polychromatisch
( )
l/Tptabsolut
%enErythrozyt 100
tenRetikulozy Zahlelativr
=
=
Hypoplastische Anämien
Charakteristika
� Anämie mit Retikulozytopenie
� normochrom, normo- bzw. makrozytär
� Leukozyten und Thrombozyten normal
� eventuell HbF (“stress erythropoesis”)
� Eisen und Transferrinsättigung im Serum erhöht
� Normozelluläres Knochenmark mit selektivem Fehlen von Vorstufen der roten Zellreihe
Kongenitale hypoplastische AnämieDiamond Blackfan Anämie (DBA)
Isolierte Erythropoesestörung "pure red cell aplasia"� Autosomal Dominant � Manifestation meist 3. LM� Mechanismus bisher ungeklärt
Typische Facies - „Cathie“-Gesicht� Stubsnase, kräftige Oberlippe� Hypertelorismus� "intelligenter Gesichtsausdruck"
Diagnose� ovale Erythrozyten� Knochenmarkbefund� Verlauf
Therapie� Steroide� allogene SZT
Erworbene hypoplastische AnämieTransitorische Erythroblastopenie (TEC)
TEC = Erworbene, isolierte und vorübergehende Erythropoesestörungtypischerweise nach Virusinfektion; selbstlimitierend.
Differentialdiagnostische Abgrenzung "Diamond Blackfan anemia" (DBA) zur "transient erythrocytopenia of childhood" (TEC):
Kriterium DBA TECAlter-Median (Monate) 3 23> 1. Lebensjahr 10% 80%Ätiologie kongenital erworbenVorerkrankung - virale InfektionFehlbildungen ca. 30 % -Erhöhtes HbF 100 % 20 %
Erworbene hypoplastische AnämieInfektion mit Parvo-B19
Pathogenese� HPV 19 Einzelstrang-DNA-Virus� Tröpfcheninfektion� Infektion der Blutgruppen-P-Antigen erythropoetischer Progenitorzellen� Zellzyklusarest (G2-Phase, Apoptose)
klinische Manifestation� Erythema infectiosum (“Ringelröteln”)� hämatologische Gesunde
• kein signifikanter Hb-Abfall
� Patienten mit hämolytischen Anaemien• aplastische Krisen, Retikulozytopenie
� Patienten mit Immundefekt• chronische HPV B19 Infektionen
� nicht-immunologischer Hydrops fetalis
Aplastische Krise mögliches erstes klinisches Zeichen einer gut kompensierten chronischen Hämolyse (z.B. Sphärozytose)
EisenmangelanämieUrsachen bei Kindern
� erhöhter Bedarf in Wachstumsphase
� Fehlernährung
• auf ausgewogene Diät mit Fleisch,
Fisch, Früchten und Gemüse achten
� chronische Blutung
• gastrointestinal (Polypen, Meckel-Divertikel, Analfissuren)
• Menstruationsblutung
• chronische Infektion
� chronisch-entzündliche Erkrankung
� Malabsorption, Maldigestion
• Zoeliakie
mikrozytäre, hypochrome Anämie mit verringerter Hämoglobinsyntheseinfolge eines verminderten Körpereisenspeichers
Eisenmangelanämie
Klinik
� Müdigkeit, Abgeschlagenheit� Lern- und Konzentrationsschwäche� Appetitlosigkeit� Entwicklungsrückstand� Blässe� Haut- und Schleimhautsymptome
• Mundwinkelrhagaden
• brüchige Haare, rissige Fingernägel
Diagnostik
� Erythrozytenindices• MCV ↓, MCH ↓, RDW ↑
�Eisenparameter• Ferritin, Eisen, Transferrinsättigung
EisenmangelanämieTherapie
� Abklären und möglichst Beseitigung der Ursache
� enterale Substitution mit zweiwertigem Eisen
• Eisen (II)-Sulfat in einer Dosierung von 3 - 6 mg/kg/d in 2 Gaben über 3 Monate
• nüchtern
� eisenreiche Diät
� Zufütterung eisenreicher Nahrungsmittel ab dem 4 – 6 Lebensmonat
Ziel:
� Normaliesierung der Erythrozytenindizes
� Anstieg der Retikulozyten
Aplastische Anaemien
Fehlende oder deutlich verringerte Produktion von hämato-poetischen Vorläuferzellen im Knochenmark → Panzytopenie
1/3
2/3 Fanconi Anämien
2/3
70-80% idiopathisch
Fanconi-Anämie
Familiäre Aplastische Anämie� Panzytopenie� Minderwuchs� Daumenhypoplasie� Nieren-Fehlbildungen� Mikrozephalie
Ursache� erhöhte Chromosomenbrüchigkeit� eingeschränkte DNA Reparatur
Verlauf� fortschreitende Knochemarkaplasie
Therapie� kausal nur allogene SZT
Fanconi-Anämie Handbuch; http://www.fanconi.de
Schwere Aplastische Anämie
Tri-Panzytopenie im peripheren Blut → Anämie, Blutungsneigung, Abwehrschwäche
Blut
� < 500 Granulozyten/µl� < 20.000 Thrombozyten/µl� Anämie ohne Retikulozyten
Knochenmark
� Ersatz blutbildenden Gewebes durch Fettmark und einzelnen residuellen Hämatopoese-Inseln
� hypozellulär� mit 80-90% Lymphozyten
Knochenmarkaspiration und Knochenmarkstanze zur Diagnostik notwendig !
Schwere Aplastische AnämieTherapiemöglichkeiten
supportiv
� Transfusionen (so sparsam wie möglich!)
� Infektionsprohylaxe, Antibiotika, Virustatika, Antimykotika
kausal
� Immunsuppression
(Anti-Lymphozytenglobulin + Steroide + Cyclosporin A)
� Allogene Blutstammzelltransplantation
Angeborene Hämolytische Anämien
heriditäre Sphärozytose
normaler
Erythrozyt Spärozyt
Angeborene Membranproteindefekte des Erythrozyten – Mutationen im Aktingen, Bande-3-Gen bzw. Spectringen
� meist autosomal dominant, selten rezessiv, auch Neumutationen� ca. 1% der Bevölkerung klinisch asymptomatische Anlageträger� in Deutschland, Österreich und Schweiz leben ca. 19.000 Patienten
Charakteristika� Anämie� Retikulozytose� Ikterus� Cholezystolithiasis� Milzvergrößerung� aplastische Krisen
Diagnose� Kugelzellen� verminderte osmotische Resistenz
Angeborene Hämolytische Anämien
heriditäre Sphärozytose
Angeborene Hämolytische AnämienGrading der heriditären Sphärozytose
Erworbene Immunhämolytische Anämien
autoimmunhämolytisch (AIHA)= Autoantikörper� meist inkomplette-IgG (Wärme-AK)→ Abbau in der Milz
� selten IgM (Kälte-AK)� intravasale komplementabhängige Hämolyse
alloimmunhämolytisch� Antikörper der Mutter auf das Kind� Transfusionszwischenfall
Therapie � Immunsuppressiv� primär Steroide
→ heriditär stark verminderte oder fehlende Synthese einer oder mehrererGlobinketten mit einem endemischen Vorkommen im Mittelmeerraum sowie in weiten Teilen Asiens und Afrikas
Thalassämien
Thalassämien
β -Thalassämie – Manifestation im Kleinkindalter (etwa 2. Lebensjahr)
ά –Thalassämie – Manifestation bereits pränatal
ThalassämienPathophysiologie β-Thalassämie
heterozygote β-Thalassämie (Thalassaemia minor)
• mikrozytäre, hypochrome Anämie
• erhöhtes HbA2
• mögliche schwere Anämie in Schwangerschaft oder infolge Infektion mit Parvo-B19 Virus
Blutbild - mikrozytäre, hypochrome Anämie- Retikulozyten stark erhöht, - oft Normoblasten im Blut
Hämolyseparameter - LDH, Bilirubin
Eisen, Ferritin - erhöht
Hb-Elektrophorese - persistierendes Hb-F
Thalassämienhomozygote β-Thalassämie (Thalassaemia major)
ThalassämienThalassaemia major
erythroide Hyperplasie
des Knochenmarks
• Facies thalassaemica
• Bürstenschaedel
• pathologische Frakturen
• rezidivierende Infektionen
extramedulläre Blutbildung
• Hepatosplenomegalie
• Hypersplenismus
Siderose
• Kardiomyopathie
• Leberfibrose
• multiple endokrine Ausfälle
• Gesamteisengehalt des Menschen = 4 g (tägliche Aufnahme von ca. 1 – 1,5 g Eisen)• durchschnittliche Zufuhr durch Transfusion = 6g /Jahr (1ml EK = 1 mg Eisen)
Thalassämia majorTherapie
1) Transfusion - 3-wöchentlich
- Basis-Hb 9 -10 g/dl
2) Eisenelimination - i.v./s.c. Deferoxamin als Dauerinfusion (d.h. 12 – 24
Std.)
- oral Deferipron
3) spezifisch u.a. bei - Kardiopathie
- Endokrinopathien
- Diabetes mellitus
- Hypersplenismus
4) Psychosoziale
Unterstützung
5) Kurativ - allogene SZT
Das “Weisse Blutbild”
Das “Weisse Blutbild”
neutrophile Granulozyten
eosinophile Granulozyten
Monozyten
basophile Granulozyten
Lymphozyten5 Gruppen
neutrophile Granulozyten (> 160 fl)
Monozyten (90-160 fl)
Lymphozyten (35-90 fl)3 Gruppen
Zellvolumen
Granularität
Fluoreszenz
Optische Methoden
ZellvolumenImpedanzmessung
Differentialblutbild
Meßmethoden
Das “Weisse Blutbild”Differentialblutbild im Hämatologie Automaten
• akute/ chronische Infektionen
• Körperliche Aktivität (Stress)
• Medikamente
• Metabolische Störungen
• Maligne Tumoren
• Akute Leukämien
• Lympho-/ myeloproliferative Erkrankungen
• Kongenitale Störungen der Myelopoese
• Immundefektsyndrome
• Autoimmunsyndrome
• Strahlentherapie
• Parasitosen
• Allergien
Das “Weisse Blutbild”Pathologie
x100 (%) eNeutrophil
µl) (pro LeukozytenANC =
< 500/µlSchwere Neutropenie
500 – 1000/µlMittelgradige Neutropenie
1000 – 1500/µlMilde Neutropenie
ANCGrad der Neutropenie
Das “Weisse Blutbild”
Granulozytopenie - absolute Neutrophilenzahl (ANC)
signifikant erhöhte Infektionsgefahr !
Akute Leukämien
Aplastische Anämien
Myelodysplastisches Syndrom
im Rahmen andererhämatologischerErkrankungen
Allo-/ Autoimmunneutropenie
Infektionsbedingte Neutropenie (z.B. Parvo B19)
Medikamentös indizierte Neutropenie
Malnutrition
erworbene Störungender Granulopoese
Primäre Erkrankungen der Myelopoese• Schwere kongenitale Neutropenie (Mb. Kostmann)
• Zyklische Neutropenie
Stoffwechselerkrankungen
Neutropenie bei Immundefekterkrankungen• Hyper-IgM-Syndrom
• Shwachman-Diamond-Syndrom
kongenitale Neutropenie
Das “Weisse Blutbild”
Granulozytopenie - Differentialdiagnose
Thrombozyten
Pseudothrombozytopenie (EDTA-Blut !)
Hypersplenismus
medikamenteninduziert
• Heparin (HIT)
Vermehrte Thrombozytenverbrauch
• Immunthrombozytopenie (ITP)
• Nicht-immunbedingter Verbrauch
- disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
- intraoperativ
- thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
(TTP)
Sekundäre Thrombozytosen
• akute/ chronische Infektionen
• postoperativ
• körperliche Anstrenung (Stress)
• maligne Tumoren
• akute/ chronische Nierenerkrankung
• reaktiv
Verminderte Thrombozytenbildung
• hereditäre Formen
• erworbene Formen
- Leukämie
- aplastische Anämie
- Chemotherapie/ Strahlentherapie
Primmäre Thrombozytosen
• essentielle Thrombozythämie
• Polycytämia vera
• chronisch myeloische Leukaemie
Thrombozytopenie (< 100 Gpt/l)Thrombozytose (> 500 GpT/l)
ThrombozytenThrombozytenzahl
Thrombozytosis Thrombozytopenie
ThrombozytenThrombozytenzahl
Thrombozyten
Immunthrombozytopenie (ITP)
• anamnestisch unspezifische Infektion
• Blutungszeichen
– Haut
– Schleimhäute
– Hämaturie
– Menorrhagie
Thrombozyten
Charakteristik akute vs. chronische ITP
Definition: chronische ITP = Thrombozyten < 150 Gpt/l mehr als 6 Monate
Plasmapherese
Zytostatika
• Vincaalkaloide
• Cyclophosphamid
Immunsuppressiva
• Azathioprin
• Cyclosporin A
• Monoklonale CD20-Ak (Rituximab™)
Androgene Hormone
• Danazol
Stammzelltransplantation
Splenektomie
→ 70–80 % Remission
Thrombozyten
Therapeutische Intervention bei akuter/ chronischer ITP
Hämatologisches LaborPädiatrische Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald