Glavni i odgovorni urednik / Editor in chief

SRĐAN D. MILOVANOVIĆ

Zamenik glavnog i odgovornog urednika Supplement editor in chiefMILAN B. LATAS

Pomoćnici urednika / Associate editorsMAJA PANTOVIĆ STEFANOVIĆBOJANA DUNJIĆ KOSTIĆSRETEN VIĆENTIĆ

Uređivački odbor / Editorial boardALEKSANDAR JOVANOVIĆALEKSANDAR DAMJANOVIĆMILICA PROSTRANŽELJKO ŠPIRIĆMAJA IVKOVIĆNAĐA MARIĆDUBRAVKA BRITVIĆOLIVERA VUKOVIĆSRĐA ZLOPAŠADRAGANA DUIŠINJASMINA BARIŠIĆNADA JANKOVIĆDRAGAN PAVLOVIĆOLIVERA ŽIKIĆPETAR NASTASIĆDEJAN LALOVIĆVLADIMIR JANJIĆSVETLANA JOVANOVIĆBORJANKA BATINIĆMIRJANA DIVAC JOVANOVIĆ

Izdavački savet / Consulting boardLJUBIŠA RAKIĆJOSIP BERGERMIROSLAV ANTONIJEVIĆJOSIF VESEL

MIRKO PEJOVIĆJOVAN MARIĆMIROSLAVA JAŠOVIĆ GAŠIĆSLAVICA ĐUKIĆ DEJANOVIĆDUŠICA LEČIĆ TOŠEVSKIVLADIMIR KOSTIĆRATOMIR LISULOV (Novi Sad)

Internacionalni redakcioni odborInternational editorial boardN. SARTORIUS (Geneve)P. GASNER (Budapest)D. ŠVRAKIĆ (St. Louis)G. MILAVIĆ (London)V. STARČEVIĆ (Sydney)D. KARLOVIĆ (Zagreb)M. JAKOVLJEVIĆ (Zagreb)S. LOGA (Sarajevo)A. NOVOTNI (Skopje)J. SIMIĆ-BLAGOVČANIN (Banja Luka)Z. STOJOVIĆ (Herceg Novi)L. INJAC (Podgorica)A. TOMČUK (Kotor)A. MIHAJLOVIĆ (Chicago)N. TRAJANOVIĆ (Toronto)Sekretar / SecretaryGORDANA MARINKOVIĆLektor za srpski i engleski jezikSONJA ĐURIĆ

ČASOPIS ZA KLINIČKU PSIHIJATRIJU, PSIHOLOGIJU I GRANIČNE DISCIPLINE

JOURNAL FOR CLINICAL PSYCHIATRY,PSYCHOLOGY AND RELATED DISCIPLINES

Časopis ENGRAMI osnovao je prof. dr Dimitrije P. Milovanović 1979.

Časopis ENGRAMI izlazi četiri puta godišnje. • Rešenjem Sekretarijata za kulturu SRS broj 413-124/80-2ačasopis ENGRAMI je proizvod iz čl. 36, st. 1, tačka 7, Zakona o oporezivanju proizvoda i usluga u prometu zakoji se ne plaća porez na promet proizvoda. • IZDAVAČ / PUBLISHED BY: KLINIKA ZA PSIHIJATRIJUKLINIČKOG CENTRA SRBIJE I UDRUŽENJE PSIHIJATARA SRBIJE; THE CLINIC FOR PSYCHIATRY CLINI-CAL CENTRE OF SERBIA AND SERBIAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION • ADRESA UREDNIŠTVA /ADDRESS OF EDITORIAL BOARD: ENGRAMI, Klinika za psihijatriju KCS, Pasterova 2, 11000Beograd, E-mail: klinikazapsihijatrijukcs@gmail.com • časopis ENGRAMI je referisan u SCIndeks bazi(Srpski nacionalni citatni indeks); Journal ENGRAMI is listed in SCIndeks (Serbian national citationindex)• Copyright © 2015 ENGRAMI. Sva prava zaštićena.

3

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

SADRŽAJCONTENTS

PREGLEDI LITERATURE / REVIEW ARTICLES

Dejan B. Budimirovic, Phan Q. Duy

NEUROBEHAVIORAL FEATURES AND TARGETED TREATMENTS IN FRAGILE X SYNDROME: CURRENT INSIGHTS AND FUTURE DIRECTIONS . . . . . . . 5

NEUROBIHEJVIORALNE KARAKTERISTIKE I CILJANA TERAPIJA FRAGILNOG X SINDROMA: DANAŠNJE SPOZNAJE I BUDUĆA USMERENJA. . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Miroslav Mitrović, Svetlana Stojkov, Vesela Radonjić, Tatjana Voskresenski, Jovanka Petrović, Dušan Đurić

DELIRIJUM – FOKUS NA LEKOVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

DELIRIUM – FOCUS ON THE DRUGS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Originalni radovi / Original articles

Duško Stupar, Aneta Lakić, Jasna Jančić, Tijana Antin-Pavlović, Jasmina Marković, Miroslava Joksimović, Dubravka Kobac, Tanja Matić, Petar Cvetković, Lidija Hutović, Nataša Srećković, Dejan Stevanović*

EARLY SCREENING FOR AUTISM SPECTRUM DISORDER IN SERBIA: A PILOT STUDY OF SCREENING INSTRUMENTS FOR PARENTS AND CHILD CARE WORKERS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

RANI SKRINING AUTISTIČNOG SPEKTRA POREMEĆAJA U SRBIJI: PILOT STUDIJA SKRINING INSTRUMENATA ZA RODITELJE I VASPITAČE. . . . . . . . 47

Dragan Stolić, Jelena Jović, Zoran Bukumirić, Nemanja Rančić, Marina Stolić, Dragana Ignjatović-Ristić

THE SERBIAN VERSION OF THE GERIATRIC DEPRESSION SCALE: RELIABILITY, VALIDITY AND PSYCHOMETRIC FEATURES AMONG THE DEPRESSED AND NON-DEPRESSED ELDERLY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

SRPSKA VERZIJA GERIJATRIJSKE SKALE ZA PROCENU DEPRESIJE: POUZDANOST, VALIDNOST I PSIHOMETRIJSKA SVOJSTVA KOD DEPRESIVNIH I NEDEPRESIVNIH STARIH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

4

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Svetlana Stojkov, Dušan Đurić, Srđan Milovanović, Miroslav Mitrović, Vesela Radonjić

KARAKTERISTIKE UPOTREBE PSIHOLEPTIKA I PSIHOANALEPTIKA KOD OPŠTE POPULACIJE U SUBOTICI U PERIODU OD 2009. DO 2012. . . . . . . . . . . . . . . . . 65

CHARACTERISTICS OF PSYCHOLEPTIC AND PSYCHOANALEPTIC MEDICINE USE IN GENERAL POPULATION IN SUBOTICA FOR THE PERIOD 2009/2012 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

Marija Lazarević, Goran Tomin, Zoran Milivojević

LJUBAV I DEPRESIVNOST KOD IZNADPROSEČNO INTELIGENTNIH OSOBA. . . . . 79

LOVE AND DEPRESSION IN HIGHLY INTELLIGENT INDIVIDUALS . . . . . . . . . . . . . . 86

ISTORIJA MEDICINE / HISTORY OF MEDICINE

Željko Rodić, Srđan Milovanović

ISTORIJAT SPECIJALNE BOLNICE ZA PSIHIJATRIJSKE BOLESTI ,,KOVIN” U KOVINU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

HISTORY OF SPECIAL HOSPITAL FOR PSYCHIATRIC DISORDERS “KOVIN” KOVIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

IN MEMORIAM

Akad. prof. dr Dušan Kosović ( 1926 - 2015) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

Prof. dr Josif Vesel (1927 - 2015) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

UPUTSTVO AUTORIMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

5

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

NEUROBEHAVIORALFEATURES ANDTARGETED TREATMENTSIN FRAGILE X SYNDROME:CURRENT INSIGHTS AND FUTURE DIRECTIONS

Dejan B. Budimirovic, Phan Q. Duy

UDK: 616.89-008.434.5-057

Clinical Research Center, Clinical TrialsUnit, and Fragile X Clinic, Kennedy Krieger Institute,The Johns HopkinsMedical Institutions, Baltimore, USA

SummaryFragile X syndrome (FXS) is the leading knownmonogenetic cause of autism spectrum disorder(ASD) and inherited form of intellectual disability(ID). As the major and growing public healthproblem worldwide, ASD is purely behaviorallydefined whereas FXS is a medical/genetic disordercharacterized by ID and ASD in males andlearning and behavioral/emotional problems (socialanxiety, attention network) in both genders. FXSis caused by a mutation in the Fragile X MentalRetardation 1 gene (FMR1) that leads to the epi-genetic silencing of the gene and absence of its en-coded protein, the fragile X mental retardationprotein (FMRP). FMRP selectively targets ap-proximately 4% of the transcribed mRNAs inthe brain. Namely, to date, 842 such targetmRNAs in mammalian brains have been identifiedand many of them converge on the same pathwayas nonsyndromic ASD. Thus, FXS is the moststudied ‘disorder of synapse’ model for syndromicASD in the field of neuroscience. There arecurrently no effective treatments for either FXSor ASD.

In this review article, we discuss recent progressand future directions in translating breakthroughpreclinical findings that reveal potential therapeutictargets into clinical trials for humans with FXS ofpotential relevance for ASD. To date, a total of20 double-blinded, randomized, placebo-controlledclinical trials in FXS have been identified throughthe FDA ClinicalTrial.gov website. The majorityof these trials were completed between 2008−2015.These mostly phase II trials in adults and adolescentstested 13 compounds and have primarily targetedexcitatory/inhibitory imbalance theory of FXSand ASD, namely a reversal of social/behavioralsymptoms that are part of the core FXS phenotypebut not the core synaptic dysfunction in FXS.Despite much progress in the field propelled bythe preclinical advances, these clinical studies illu-strate the gaps and challenges of translatingtherapies from animal models to humans withFXS and ASD (‘building a bridge and walking onit’). Specifically, recent challenges in the clinicaltrials demonstrate the need to study for longerperiod of time (6−12 months), prepubertal agegroup(s), develop more objective clinical outcomemeasures (i.e., clinician-based, relevant learningparadigms, and desired biomarkers), and longerplacebo run-ins to minimize the placebo impactfor both FXS and ASD. Ultimately, a truly satis-factory FXS, and ASD, therapy may likely involvea combination of drugs (and learning paradigms),each targeting a different aspect of the coresynaptic, cognitive and behavioral impairmentsin FXS.

Key words: Fragile X syndrome, autism, mo-nogenetic

INTRODUCTION

Fragile X Mental Retardation 1: Onegene, three different phenotypes. Extraor-dinary progress has been made in illumi-nating the molecular pathogenesis anddefining neurobehavioral features of fragileX syndrome (FXS) since the discovery ofthe Fragile X Mental Retardation 1(FMR1) gene in 1991 (reviewed in Budi-mirovic & Subramanian, 2015) [1]. Lo-cated on the Xq27.3 chromosome (Fig.1), the FMR1 gene normally has 30−45CCG nucleotide triplets along the firstexon of the (5' UTR) regulatory region.

Two types of genetic mutations thatexpand the number of CCG 'triplet'repeats cause clinical phenotypes underthe umbrella of FX-associated disorders

(FXD): full-mutation (FM, >200 triplets)when FXS occurs, the focus of this review,and not permutation (PM, 55−200 triplets).In between 45−54 CGG repeats is a ‘grayor intermediate’ zone, which has not beenstudied enough. In a few cases, deletions[2] of FMR1 have been reported to bethe cause of FXS. The prevalence rate ofthe FM is up to 1 in 2500 males [3, 4],whereas the PM is around 10 times morecommon (1 in 130 females and 1 in 250males; reviewed in Tassone et al., 2012)[5]. The PM is not associated with FXSbut with a “carrier” status (1 million inthe USA and 20 million worldwide). De-pending on the number of AGG repeats(‘speed bumps’ between the CGGs, inred Figure 1), the FMR1 PM allele canbe unstable and expands into the FM

6

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Figure 1 One gene, many markers. An expansion of the number of CGG nucleotide repeats inthe FMR1 gene gives the appearance that the X chromosome can easily break (red oval). Thisregion is responsible for FXS and other FXDs due to effects of the CGG repeats, AGGinterruptions, and (hyper)methylation. Courtesy of Gary Latham, PhD, Asuragen Inc.

(up to 50% chance in a mother PMcarrier passing to her male offspring).For example, the presence of 2 AGG re-peats increases such a risk of PM expansioninto FM by as much as 3−4 times incarriers with 60−80 CGG repeats. [6].The clinical presentation of the carrierPM can range from minimal-moderateclinical phenotypes (e.g., mild cognitive/be-havioral) to severe such as FX-POI (fragileX-associated ovarian insufficiency) [7]and FX-TAS (fragile X-associated tremorsyndrome) in some adults [8].

The FM and PM mutations give riseto two distinct clinical presentations andat different ages caused by two differentpathogenic mechanisms (epigenetic silen-cing and mRNA-related sequestration to-xicity, respectively). Specifically, FXS is aneurodevelopmental disorder caused bythe loss of the Fragile X Mental Retarda-tion Protein (FMRP) [9] that manifestsat very early ages in boys whereas thePM generates an increased risk for ne-urodegenerative conditions that clinicallymanifests in the 40−50s. To expand onthe aforementioned, on one hand, theFM leads to epigenetic (hypermethylation)silencing (“shut down”) of the FMR1gene (Fig. 1), which results in the loss ofits encoded protein (no FMRP) and clini-cally manifest as the most common causeof inherited form of intellectual disability(ID), and the leading known monogeneticcause of autism spectrum disorder (ASD)[10]. On the other hand, individuals withthe PM present with a spectrum of un-folding genetic and clinical phenotypes[11], the best defined are early menopausedue to ovarian failure (FX-POI) [7] (Sher-man et al., 2014), and intention tremor,cerebellar ataxia, neuropathy and cognitivedecline (FX-TAS) [8]. Clinically, FX-TASoccurs at ages 50−60 years in approxi-

mately 40−50% of male carriers and16% of female carriers with an averageage of onset at 62 years [8, 12]. Around20% of females may develop FXPOIthat manifest with early signs of menopausein the 30s. The American College of Me-dical Genetics and Genomics has recom-mended diagnostic testing for fragile Xin symptomatic persons, women withovarian dysfunction, and persons withtremor/ataxia syndrome. Importantly, un-like FXS that is caused by the loss ofFMRP, FX-TAS is caused by FMR1mRNA-related sequestration that accu-mulates and becomes toxic to the cell [8,13−14], which involves Sam68, DROSHAand DGCR8 [15,16].

FMR1 molecular diagnosis and newPCR technologies. Since the discovery ofthe FMR1 gene in 1991, great advanceshave been made in the field of moleculardiagnosis for FXS as well. Replacing cy-togenetic analysis in the early 1990, mo-lecular diagnostic testing of the FMR1mutation has historically been conductedby both Southern blot analysis and poly-merase chain reaction (PCR) using genomicDNA. Advances in molecular methodshave enabled the assessment of the degreeof CGG expansion and promoter met-hylation as an aid in the diagnosis ofFXS (reviewed in Tassone et al., 2015)[17]. Products under the AmplideX® andXpansion Interpreter® FMR1 methylationstatus (mPCR) brands by Asuragen offera very successful suite (Fig. 2). The mPCRadvanced method allows the quantificationof the spectrum of methylation characte-ristics in patients with FMR1 expansions[18]. This is important as mosaicism iswell documented in FXS and this hetero-geneity can confound molecular [18] andclinical interpretations [14]. Furthermore,by quantifying FMRP (qFMRP) − the

7

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

functional endpoint of FMR1 gene ex-pression − a more comprehensive under-standing of FXS biology may help improvethe diagnosis, prognosis, and treatmentoptions for affected individuals. To de-monstrate the potential of the qFMRPassay, Asuragen recently collaboratedwith the LaFauci and colleagues [19],who methodologically advanced an effortin the field of using dried blood spots(DBS) aimed to reliably quantify FMRP[19]. It is noteworthy that after theyscreened 2000 individuals of all ages,they found that qFMRP test can identifyPM females with low FMRP (methylated).This example demonstrates that to un-

derstand the complexity of the FXS andFMR1 gene, values of not only the DNA(genetic) and the methylation status (epi-genetic) are needed but also the encodedprotein (FMRP). Intriguingly, the assaysthat recently analyzed fresh DBS in 2,000anonymous newborns revealed as muchas 7-fold higher levels of FMRP comparedto fresh DBS in normal adults affectedby FXS [20]. Reason(s) and significanceof this apparent noteworthy differencesare unknown. The assay is also an effectivescreening tool for aged DBS stored forup to four years in males and potentiallyfemales affected by FXS.

8

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Figure 2. Workflow for amplification and detection of FMR1 amplicons using AmplideX®three-primer FMR1 PCR. Input gDNA is amplified by two gene-specific primers (forward[Fwd] and reverse [Rev]) and a CGG repeat primer in a single tube. After amplification, theproducts, which include the full-length amplicon that completely encompasses the triplet repeatregion and a multiplicity of CGG repeat primed products, are resolved by CE. The resultingelectropherogram supports quantification of the number of CGG repeats, determination of theallele zygosity, and the sequence context of any AGG spacer elements. Courtesy of Gary Latham, Ph.D., Asuragen Inc

It is noteworthy that while the fragileX testing is currently not included in ne-wborn screening (NBS) panels in theUnited States, the aforementioned progressin the FMR1 molecular diagnosis andnew PCR technologies are expected tofacilitate such effort [21].

NEUROBEHAVIORAL FEATURES IN FXS

Clinical Presentation: It is not surprisingthat FXS is a global neuropsychiatric di-sorder given abnormalities in multipleneurotransmitter receptors and signalingpathways. Hence, neurobehavioral featuresof FXS consist of a wide range of variablecognitive and language impairments aswell as associated neurobehavioral pro-blems (i.e., attention difficulties, hype-ractivity, anxiety, and autistic features)[14, 10]. Together, they constitute themajor medical and educational concernsfor patients with FXS. Because FXS is anX-linked condition, males are typicallymore frequently and severely affected,whereas females show substantial phe-notypic variability because of variable Xinactivation (i.e., some cells are able toproduce FMRP). For example, ASD isalmost exclusively a clinical problem inmales who are typically more affected,and only 25% of females with FXS meetthe criteria for ID; most have learning di-sabilities (i.e., math) and milder behavioralproblems. Impaired executive function isparticularly noticeable in females due totheir better overall cognitive function.Expressive language is typically more af-fected than receptive language in individualswith uncomplicated FXS (i.e., no ASD).At present, the average age of FXS geneticdiagnosis is at 35 to 37 months [22]. Atbirth, there are no apparent physical fea-

tures in FXS, in contrast to some othergenetic disorders (i.e., Down syndrome).Therefore, FXS is often “detected” afteratypical behaviors and delays in skillacquisition begin to emerge [23, 24]. Asnoted above, recent advances in under-standing of the mutations of the FMR1gene have enabled not only a model forneurodegeneration, but also more widelyrecognized the model for ASD [10, 25].

FXS as the model of ASD, from clinicalmanagement to biology. Characterizedby early-onset impairments in social-com-munication and other impairments, ASDis a neurodevelopmental disorder thathas become an enormous and growingpublic health [26] and economic [27]problem. Whereas FXS is a genetic dia-gnosis, ASD and autism are both broadterms for a set of complex disorders ofbrain development that are behaviorally-defined according to the Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM). The recent fifth edition of DSM(DSM-5) [28] has generated a single “um-brella” diagnosis of ASD and also conso-lidated diagnostic criteria. Since ASD is avery heterogeneous group of disorders ofmostly unknown etiologies (idiopathic),treatments targeting the core deficits inASD are also lacking. Despite an earlycontroversy, it is now clear that ASD inFXS accounts for up to 6% of all casesof ASD [14]. Moreover, two out of threeboys with FXS meet criteria for a diagnosisof the syndromic ASD (refers to ASD inFXS) [10] so that FXS has been extensivelystudied as the best-understood monogeneticcause of it. Together, as FXS is very ho-mogeneous (expansion type of mutationin 99%), it has become the most mea-ningful genetic model of the syndromicASD that offers hope to translate neuro-

9

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

biological breakthroughs into rationalASD therapy [14].

Clinically, there are significant over-laps between ASD and FXS. Clinicalcomplexity in FXS manifests with awide array of impairments in skills inindividuals with FXS (i.e., ID-featuresof syndromic ASD, such as deficits insocial interaction and communication(e.g., eye contact, peer relationships,social withdrawal-SW) [10], and re-stricted and repetitive behaviors [10,14].There is also evidence of existence of ne-urobehavioral subgroups in FXS basedon whether individuals meet criteria forASD [29, 30], including subgroups basedon severity of SW set of behaviors as aunifying factor of ASD and anxiety [31].Indeed, the FMR1 FM (FXS) confers anespecially high risk for anxiety disorderscompared to general ID [32, 33] (Fig. 3).

Budimirovic and colleagues (2006)has shown that deficits in adaptive socia-lization is the only significant predictorof ASD in FXS and that delay in theadaptive socialization skills and degreesof SW the two primary determinants ofthe severity of ASD diagnosis in boys

with FXS [31, 33]. The most severe ASDphenotype is linked to both impairedadaptive socialization and prominent SW[31, 33].

Biological overlaps between ASD andFXS. There is not only a clinical overlapbetween FXS and ASD [10], but also asubstantial overlap in the molecular pat-hology of the two disorders [34]. As de-tailed in a Fragile X Clinical and ResearchConsortium expert’s consensus document,it may be helpful to think of ASD as a“cloud” which represents a final commonpathway of abnormal patterns of brainwiring [35]. The cloud contains a commonset of behavioral characteristics that arecore DSM-5 features of ASD: social-com-munication and interaction deficits andrestricted and repetitive patterns of be-haviors. Individuals with ASD in FXS re-present a spot in the cloud where an in-dividual meets criteria for ASD withhigher social anxiety, hyperarousal, andother FXS-related differences [35]. Interms of base for the molecular pathologyof the two disorders, FMRP interactswith about 4% of total mammalian brainmRNAs [36] and regulates protein synt-hesis of many important proteins involvedin dendritic brain synapses and signalingpathways that are associated with ASDin FXS [37−39], and with idiopathic ASD[40, 41]. To date, FMRP is an RNA bin-ding protein with 842 target mRNAs inmammalian brain. Demonstrating thatsynaptic, transcriptional and chromatingenes are disrupted in idiopathic ASD,De Rubeis and colleagues [42] conducteda large exome sequencing study andfound significant enrichment for genesencoding messenger RNAs targeted bytwo neuronal RNA-binding proteins:FMRP (34 targets [37], of which 11 arecorroborated by an independent data set

10

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Figure 3. Fragile X handshake

[40]), and RBFOX(RBFOX1/2/3)(P50.0024, 20 targets, of which 12 overlapwith FMRP [42]). The authors concludethat de novo mutations in ASD, ID andschizophrenia (Sch) cluster to synapticgenes such as FMR1. Since the deficits inFMRP seem to be the critical unifyingfactor linked at a molecular and synapticlevel to dysfunction in brain pathwaysthat lead to behavioral symptoms of ASD,therefore, current research is focused onidentifying shared pathways and commontherapeutic targets among patients withcausal genetic defects of ASD in FXS[43].

NEUROBIOLOGICAL FEATURESAND TARGETED

TREATMENTS IN FRAGILE XSYNDROME

Neurobiological preclinical findings.Silencing of the FMR1 gene leads toFMRP loss ("brake”), up-regulated me-tabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5)and down-regulated GABA signaling [38,44], which results in “runaway” translationof important synaptic proteins, and sub-sequently disrupting many neuronal si-gnaling pathways. Other molecular path-ways that are altered by FMRP lossinclude up-regulated mTOR signaling[44, 45] and down-regulated is dopami-nergic systems [46]. Based on these ne-urobiological findings, research in thefield of FXS throughout the past decadehas displayed an enormous growth interms of the study of new-targeted phar-macologic treatments [47]. The effort hasfocused on identifying agents that restorethe aforementioned excitatory/inhibitorybalance in the FXS brain based on the‘mGluR5 theory,’ in which disruptionsin mGluR5 signaling are thought to un-

derlie a dendritic pathology [44] andclinical presentations of FXS [14]. Namely,the ‘gold-standard’ rescue of the dendriticpathology in FXS has been demonstratedin the Fmr1-knockout mouse that largelycentered on the use of mGluR5 antagonists[48, 49] and GABA-B agonists [50]. Thesestudies of mGluR5 antagonists furthersupport the mGluR5 theory [44].

FMRP regulates local protein synthesisat the synapse including modulation ofsynaptic plasticity [51]. The values ofFMRP correlate inversely with CGGrepeat number in the PM (decrease withincreased number of CGG repeats startingroughly after ~120 triplets [52] due to adeficit in translational efficiency [53].FMRP is widely expressed throughoutthe embryonic brain development and itsexpression levels increase during neuronaldifferentiation [54]. Developmentally,FMRP is detected in microglia and oligo-dendrocytes while expression persists inmature atrocities and neurons. Thus, thisis an ubiquitously expressed RNA-bindingprotein that is mostly expressed in thebrain. FMRP is important for mRNAtransport, mRNA stabilization and tran-slation regulation of mRNA into proteinat the synapse [55]. Within neurons,FMRP is expressed in the soma, dendrites,and spines [56]. Three RNA binding re-gions, two hnRNP K-homology KH do-mains and an RGG (arginine-glycine-gly-cine) box, allow FMRP to bind to thebroad range of mRNAs in a selectivemanner [57] and transport mRNAs boundin the nucleus to the cytoplasm [58, 59].As FMRP suppresses translation of itsmRNA targets [60, 61], its loss leads toan “excess” of dendritic protein synthesisand increased density of dendritic spines[34, 62−65]. Unfolding evidence alsoshow that the absence of FMRP in the

11

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

cortical neurogenesis [54] results in alte-rations of cortical neuronal differentiationand migration mediated at least in partvia brain derived neurotrophic factor(BDNF) signaling. Importantly, alterationsof BDNF/TrkB signaling caused by theabsence of FMRP result in distinctivecellular and behavioral responses to fluo-xetine in adult FXS mice [66], which re-quires further studies for identificationof possible new treatment strategies. Furt-hermore, in the absence of FMRP, an in-crease in Rac1-GTPase-dependent NA-DPH-oxidase signaling leads to an excessof free radical production, which overtimeproduces oxidative stress that is a crucialfactor in disrupting neuron, atrocity andmicroglia communication [67, 68]. To-gether, the FMR1 gene FM typically altersthe course of brain development, cognition,and behavior throughout life [1].

In addition to the potential therapeuticavenue of restoring excitatory/inhibitorybalance in FXS, other molecular systemsin FXS that carry such therapeutic potentialare BDNF [69] and secreted amyloid pre-cursor protein alpha (sAPP�) [70]. BDNFis a protein that supports the maintenanceof neurogenesis and synapses, and FMRPplays a role in BDNF-induced synapticplasticity [71]. FMRP is known to repressthe translation of APP RNA, and APP� inplasma is known to be elevated in FXS[72, 73].

Potential role of FMRP in major mentalillness. As eluded in the above, a set of un-folding evidence points toward a broaderimplication of FMRP role outside FXSand ASD, as abnormally low FMRP levelshave also been linked to non-FXS disordersin those with a normal FMR1 genotype(i.e., major depression (MDD) and bipolardisorder (BD) [74, 75] and schizophrenia[76]. Altered expression of four downstream

targets of FMRP-mGluR5 signaling inbrains of subjects with autism: homer 1,APP, ras-related C3 botulinum toxin sub-strate 1 (RAC1), and striatal-enriched pro-tein tyrosine phosphatase (STEP) havebeen shown by Fatemi and colleagues[77]. Recently, the same group [78] inve-stigated the expression of the same fourproteins in lateral cerebella of subjectswith Sch, BD, and MDD and in frontalcortex of subjects with Sch and BD.Together, their results provide further evi-dence that proteins involved in the FMRP-mGluR5 signaling pathway are altered inSch and mood disorders. These findingssupport the potential use of the qFMRPtest for much broader clinical applicationsother than just fragile X disorders [19].

TARGETED TREATMENTS INFRAGILE X SYNDROME

A wide range of social deficits and ma-ladaptive behaviors is common in individualswith FXS. These deficits cause enormousimpairments in day-to-day function ofthese individuals and their family members[14]. FXS-nonspecific psychotropic drugsare often used to target different symptomclusters, but these medications have yieldedonly partial benefits [14]. The aforemen-tioned FXS-specific targeted treatmentsthat modify molecular substrates of thedisease present as a potential solution tomodify core social-communication andbehaviors in FXS with ASD [79]. Table 1depicts to-date controlled clinical trialstudies in humans with FXS that used themost stringent controlled methodology(double-blind, randomized, placebo-con-trolled).

To date, total 20 such studies (13 com-pounds) in FXS, and the first study in FX-TAS [80], have been identified through

12

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

the Food and Drug Administration (FDA)www.ClinicalTrial.gov and Medline/Pub-Med searches. The vast majority of theseclinical trial studies have been completedbetween 2008−2015 and more than halfof them have published their data to date.As expected, the vast majority of thesestudies (16/20, 80%) has targeted excita-tory/inhibitory imbalance in FXS througheither mGluR5 antagonists (mavoglurant-AFQ056 and basimglurant-RO4917523)or GABA agonists (Arbaclofen-GABA-Bagonist and Ganaxolone-GABA-A agonist),which accounted for 11/20 (55%) studies.Reflecting that 15/20 (75%) of these studieswere phase II, they have studied adultsand adolescents, and only less than half ofthem (6/20, 30%) have studied children.It is noteworthy that reversals of social/be-havioral symptoms that are part of the

core FXS phenotype have been measuredbut not the core synaptic plasticity in FXS.Additional 3 compounds studied that alsotargeted glutamatergic system were eitherGABA/Glutamate ‘normalizers’ (acampro-sate and riluzole) or targeted NMDA re-ceptors (NNZ-2566, trofinetide). The restof the reported studies studied a down-stream target of FMRP such as MMP-9(1), serotonergic (1) and cholinergic (1)systems, and a social brain neuropeptide(1). Of note, a Phase 2 trial of a highly se-lective extrasynaptic GABA-A agonist(SEGA) (Gaboxadol or OV101) in FXS ispending.

These results indicate challenges intranslating the preclinical success storyinto humans with FXS. Independent linesof preclinical evidence showed that modi-fication of the FMRP-deficit driven dysre-

13

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

14

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

gulation of mGluR5 and GABA receptorsreversed the underlying pathophysiologyof FXS. However, recent targeted treatmentstudies propelled by preclinical findingshave shown inconsistent, and, in light ofthe promise in initial pre-clinical stages,disappointing results. Specifically, multiplenegative modulators of the mGluR5 receptorhave been in trials for FXS. For example,phase IIb/III clinical trials studying socialand other behaviors in individuals withASD in FXS using a subtype-selectivemGluR5 inhibitors (basimglurant and ma-voglurant) have shown no therapeutic be-nefits in FXS patients for unknown reasons[81]. While preliminary molecular cha-racterization of epigenetic (full-methylation)patterns of ASD in FXS in the Phase IItrials [82] has suggested that methylationstatus may constitute a treatment-sensitivebiomarker for predicting response to amGluR5 inhibitor [83, 84], this findingwas not replicated in two large phase IIItrials of mavoglurant [85]. Neither of thesestudies, as reported by Berry-Kravis andcolleagues [85], reached the primary efficacyend point of improvement on behavioralsymptoms measured by the Aberrant Be-havior Checklist-Community edition usingthe FXS-specific algorithm (ABC-CFX) after12 weeks of treatment with mavoglurant.These studies with mavoglurant also indi-cated that the methylation state of theFMR1 promoter was also not able topredict drug efficacy. The authors [85]concluded that the preclinical results suggestthat future clinical trials might beneficiallyexplore initiating treatment in a youngerpopulation with longer treatment durationand longer placebo run-ins and identifyingnew markers to better assess behavioraland cognitive benefits. Data from basim-glurant IIa/b studies of adult, adolescentsand children (Roche) are not in public do-main.

To expand on these clinical studies ofmGluR5 antagonists in FXS, initially, 2-Methyl-6-phenylethynyl pyridine hydroch-loride (MPEP) was developed. However,MPEP was found not to be well toleratedin humans, and thus other mGluR5 anta-gonists had to be developed, such as feno-bam and mavoglurant (AFQ056). Fenobamsingle-dose was found to be safe in a smallpilot trial of adults with FXS. The trialshowed improvements in hyperactivityand anxiety, and in prepulse inhibition[86]. As noted earlier, this work is importantto delineate neurobiological phenotypeswithin FXS but can be only demonstratedthrough double-blind, randomized, place-bo-controlled studies. Yet, these clinicaltrials have also highlighted challenges suchas the populations heterogeneity, the lackof specific and sensitive outcome measurescapturing the full range of improvementsof patients with FXS, and a lack of reliablebiomarkers that can track whether a specificmechanism is responsive to a new drugwithin relatively short period of time, andwhether the biomarker response correlateswith clinical improvement [87, 83].

As for GABAergic dysfunction, GABA-B agonist arbaclofen reversed many ab-normal phenotypes in animal models ofFXS [50], presumably by lowering presy-naptic glutamate release, resulting in re-duction of group mGluR5s signaling. Themajor progress has then enabled a phaseII double-blind placebo-controlled crossoverclinical study in which arbaclofen showedimprovement over placebo in the socialwithdrawal problem behaviors efficacyscores. Specifically, in a “lower sociability”subgroup (n=27), arbaflofen significantlyreduced ABC-CFX Social Avoidance andVineland Socialization scales (42% re-sponders vs. 7% placebo as defined byCGI-Improvement 1 or 2 and ABC-SWsubscale reduced for at least 25%) [88].However, neither younger nor older FXS

15

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

or ASD patients in a large phase III 8-week placebo-controlled trial reached theprimary efficacy end point of improvementon behavioral symptoms measured by theABC-CFX [89]. While, there was no signi-ficant effect of arbaclofen over placebofor any measure in the older group and inthe idiopathic ASD group 12-week study,in younger FXS subjects (ages 5−11 years),the highest dose produced significant im-provement over placebo on the ABC-CFX

Irritability subscale (p<0.05) and trendstoward benefit on the ABC-CFX and Hy-peractivity subscales (p<0.1). Together,while full analyses are pending, the youn-ger group’s effects size for a subset of theoutcome measures showed encouragingresults for several important measures(irritability, parental stress index, andglobal functioning) [89].

The clinical trial studies in humanshave only managed to focus on reversingsocial/behavioral symptoms that are partof the core FXS phenotype. That is to say,none of the aforementioned most recentclinical studies have addressed the coreFXS plasticity deficit that would translateto changes in cognitive and learning mea-sures; to date, only one study published adecade ago by Berry-Kravis and colleagues(2006) [90] targeted cognition using CX516,an AMPA activator. AMPA com poundsare potential treatments acting within theglutamate signaling pathway, which areexcessively internalized as a result of in-creased mGlur5 signaling after the loss ofFMRP. While the study did not show effi-cacy, it was used most likely at a subthera-peutic dose, a conclusion that would besupported by a suggestion of efficacy inpatients co-treated with antipsychotics thatare known to potentiate effects of CX516[90]. Importantly, clinical observationsfrom long-term extension studies withboth arbaclofen and AFQ056 have sug-gested there may be long-term cognitive

and functional benefits of these drugs thatwere not captured by formal measuresemployed in the trials [91].

Other studies from Table 1 show pro-mise but await larger controlled clinicaltrials. For example, a phase 2 pilot place-bo-controlled crossover trial of minocyclinewas carried out in children with FXS. Theeffect of this antibiotic that inhibits overexpressed synaptic MMP-9 in FXS modelsshowed mild global clinical improvement[92] and reduction of MMP-9 levels inthe blood of responders [93]. As MMP-9is over expressed in FXS, new unfoldingcompounds of relevance for reversingMMP-9 also hold promise such as euka-ryotic translation initiation factor 4E (eIF4E)[94]. Acamprosate, currently FDA-approvedfor alcohol withdrawal, with agonist pro-perties at both GABA-A and GABA-B re-ceptors (GABA/Glutamate ‘normalizer’)has shown promise in an open-label trialfor hyperactivity and social functioning inFXS [95]. Small phase 2 placebo-controlledstudies of acamprosate (the Merck Foun-dation grant to Erickson) and Ganaxolone,GABA-A agonist, in FXS are underway[2016, cited January 15, 2016 availablefrom www.clinicaltrials.gov].

Next, as FMRP is believed to mediateseveral receptor systems important for co-gnitive function, studies utilizing in vivobiochemical neuroimaging techniques inFXS are beginning to emerge. Such initialstudies have identified disruption of thecholinergic system as a potential neuroc-hemical target for intervention as well asserving as metrics for treatment efficacy[96]. Determining the downstream effectsof FMRP deficiency on cholinergic receptorsystems in humans provides direction forpotential pharmacologic treatments forcognitive dysfunction in FXS. While apilot open-label study of donepezil, anacetylcholinesteraze inhibitor, showed apromise [96], a 3-month double-blind,

16

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

placebo-controlled, randomized study sho-wed no significant difference in IQ or be-havioral scales [97].

Metadoxine extended release (Alcobra)has been studied as a treatment for ADHDand is also being studied as a potentialtreat ment in FXS in a Phase IIb clinicalstudy. Preliminary results from this 6-weekstudy found no statistical difference on itsprimary measures compared to placebo[98]. While the study found a small im-provement on the Vineland Adaptive Be-havior Scale Daily Living Skills subdomain,these results need to be replicated.

Preliminary findings from sertralinetreatment during six months for preschoolchildren with FXS at the MIND Instituteat UC Davis were associated with greaterbenefits in (1) global functioning; (2) im-provements in hyperactivity, impulsivityand attentional behavioral issues; (3) mar-ginal overall cognitive improvements and(4) increased social participation in com-munity and family life when compared toplacebo. A marginal treatment effect wasalso observed in the Cognitive Domainbut no effects were observed on the outcomedomains of language and most measuresof Sensory Processing and ASD Symptoms[99].

Trofinetide (NNZ-2566), which has aunique mechanism of action very differentfrom any other molecule that has beentested before in FXS, also holds a promise.Trofinetide is a synthetic version of the in-sulin-growth factor 1 (IGF-1), a naturallyoccurring neurotrophic factor generatedin the liver that passes the blood-brain-barrier. Trofinetide is expected to normalizea number of biological processes in thebrain that are impacted in FXS. In Decemberof 2015, Neuren Pharmaceuticals has an-nounced that their Phase 2 clinical trial oftrofinetide in FXS has successfully establishedproof of concept. In addition to excellenttolerability profile of trofinetide fixed-dose

70 mg/kg and 140 mg/kg daily, the highdose demonstrated a consistent pattern ofclinical improvement across core symptomsof FXS, observed in both clinician and ca-regiver assessments.

Open label studies include (i) riluzole(GABA/Glutamate ‘normalizer’) in a verysmall 4-week study was not associatedwith significant clinical improvement despiteuniform correction of peripheral ERK ac-tivation [100]; (ii) lithium that in a 2-month pilot open-label proof-of-conceptstudy in children and young adults withFXS resulted in significant improvementin behavioral scales, verbal memory, andabnormal ERK phosphorylation rates inlymphocytes [101]. This effect is supposedlymediated by reduced excess mGluR-de-pendent activation of translation by atte-nuating GSK3� activity and possibly phosp-hatidyl-inositol turnover, (iii) Lovastatin,an inhibitor of Ras-ERK1/2, also showeda promise in a 3-month small open labelstudy in humans with FXS [102].

As for the PM studies, the first place-bo-controlled, double-blind, randomizedclinical drug trial in FXTAS was memantinein which 1-year treatment had significanteffects on cued memory retrieval but notexecutive function [80]. Yet this study alsodemonstrated that well-designed cognitiveevent-related brain potential (ERP)/EEGstudies tests might offer sensitive means todetect intervention effects that may not beevident in standard behavioral or clinicalassessments. In the line of the aforemen-tioned positive role of GABA-ergic modu-lation in FXS, Cao et al. 2012 [103] sug-gested allopregnanolone, a positive mo-dulator of GABAA receptors, as a candidatetherapeutic agent to ameliorate the abnormalmGluR1/5 signaling in FMR1 PM ne-urons.

17

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

DISCUSSION

A significant progress in targeted treat-ments in FXS reflects the major preclinicalbreakthroughs [44] and shows promise inhumans medical targeted therapeutics [82,88], namely agonists of GABA-B receptorsand antagonists of mGluR5 receptors.Specifically, the FXS mouse model (theFMR1 knockout) has shown that FXScan be “cured” (reversal of the excessprotein synthesis) of the core phenotypeafter using agonists of GABA-B receptors[50] or mGluR5 antagonists [48]. To date,a total of 20 double-blind, randomized,placebo-controlled clinical trials in FXShave tested 13 compounds primarily tar-geting excitatory/inhibitory imbalancetheory of FXS and ASD. Despite muchprogress in the field propelled by the prec-linical advances, these clinical studies illu-strate the gaps and challenges of translatingtherapies from animal models to humanswith FXS and ASD (‘building a bridgeand walking on it’) and highlights theneed for new paradigms. For example,the studies targeted a reversal of social/be-havioral symptoms that are part of thecore FXS phenotype but not the core sy-naptic plasticity in FXS.

The negative findings in the well-desi-gned, properly powered studies serve as amodel. These studies can provide an op-portunity to reflect on future clinical trialdesign and implementation rather to conc-lude that these trials prove that a treatmentis ineffective under all conditions or thatthe presumed underlying pathophysiologicalmechanisms are not valid [104]. Recentstudies support also that derangement ofthe mGluR network may be responsiblefor increased rates of ASD seen in cytoge-netically distinct forms of syndromic ASD]105]. Unfolding preclinical studies of

GABA-B agonist arbaclofen [106] thatmeasured in vivo regional rates of proteinsynthesis [107] and advanced our under-standing of interaction between the ar-baclofen and FMRP suggest that theGABA-B agonist, arbaclofen, has merit tobe further studied in also better designedclinical trials. An effort is under way byFragile X Clinical and Research Consor-tium’s group led by Dr Elizabeth Berry-Kravis from Rush University in Chicagoto analyze Arbaclofen FXS Trials – PatientBreakdown by Drug Response (drug re-sponders and placebo nonresponders). DrBudimirovic and his group from KennedyKrieger Institute/Johns Hopkins have con-tributed significantly to this effort. Whilefull analyses are pending, preliminary findingsshowed that many areas of positive responsehave not been well captured by the primarilyparent-based outcome measures; thus, weare seeing only part of response. Arbaclofen1 year (Vineland) data that showed changein the FXS disease trajectory in terms ofparticipant adaptive skill has much relevancegiven that longitudinal have shown thatthe acquisition of adaptive skills slows,especially in male, as individuals with fragileX syndrome age [108].

The gaps include a lack of models forclinical trials in FXS. For example, therewere no significant moderate/large clinicaltrials in FXS with any “standard” drugbefore 2002, and there is no definedmeasure of behavioral improvement, “goldstandard” outcome measure, or templatefrom any developmental disability aboutmeasuring cognitive outcomes when at-tempting to treat the underlying disorder[87]. In order to improve the understandingof FXS and ASD, future clinical trialsshould take into account the study length,timing of intervention, appropriate clinicalendpoints, use of a combination with psyc-

18

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

hopharmacological interventions, patientstratification into endophenotypic subgroupswithin FXS though different models [83].Further molecular-clinical studies are neededto understand the full value of FMR1 as adiagnostic and therapeutic marker. This ispossible only with innovative assays in theFMR1 gene diagnostics [109, 110], aswell as other methodologies to further in-vestigate other mediators of the dendriticdysregulation in FXS by profiling at baselinewhich persons with FXS may best respondto a particular treatment [95]; both aim todevelop personalized medicine options forthis disorder.

The compelling need for new paradigms.Published descriptive studies of severity ofSW set of behaviors as a unifying factor ofASD [31, 33] and/or anxiety [32], emerginginvestigation of the biological basis of FXSthrough imaging-behavioral [29], mole-cular-behavioral using next generationfragile X PCR that also allows fragile Xtesting to be simple and more efficient[35] are examples of such helpful models.In parallel, an effort at identifying potentialmolecular mediators of dentritic overgrowthin FXS as new potential targets (sAPP�and BDNF) of treatment [70] are needed.Integration of molecular and neurobiologicaldata in FXS with ASD (i.e., FMRP, CYFIP1,mTOR, MMP-9), possibly eIF4E [94] andit’s still unknown and/or adequately un-derstood targets [43] will ultimately benecessary. For example, CYFIP type 1 in-termediate phenotype link between ASDin FXS [111, 112] and subsets of idiopathicASD such as 15q11-13 duplication [113,114] emerges as a compelling example ofthe shared neurophysiology. Next, studiesof educational, behavioral, and therapeuticinterventions are also needed to generateevidence on which to base recommendationsabout supportive interventions and the si-

milarities and differences between thoserecommendations for patients with FXSand ASD. As PM is also associated withASD, further studies are clearly needed inthis area, especially given the 10-fold higherfrequency of PM vs. FM. The integrationof all these pieces of data is a majorchallenge and will be better addressedwhen additional data becomes available.Overall, future clinical trials implementingthe aforementioned not only hold a hopebut a meaningful clinical and functionalprogress in FXS and ASD, and improvedquality of life for affected individuals andtheir families.

In conclusion, there are currently noeffective treatments for FXS. The negativefindings in the recent well-designed, properlypowered studies can serve as a model.Specifically, recent challenges in the clinicaltrials demonstrate the need to study forlonger period of time (6–12 months),prebubertal age group(s), develop moreobjective clinical outcome measures (i.e.,clinician-based, relevant learning para-digms, and desired biomarkers), andlonger placebo run-ins to minimize theplacebo impact for both FXS and ASD.Ultimately, a truly satisfactory FXS, andASD, therapy may likely involve a com-bination of drugs (and learning para-digms), each targeting a different aspectof the core synaptic, cognitive and beha-vioral impairments in FXS. Combininga learning paradigm with one drug isrealistic at this stage, which is a hardenough study to design. While drug com-binations algorithm is likely importantin the future, we’re clearly not ready todo those trials. Therefore, using multipledrugs together and a learning paradigmis too much to suggest at this stage ofour understanding as we don’t have dataon what each individual drug does.

19

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

20

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

NEUROBIHEJVIORALNEKARAKTERISTIKE I CILJANA TERAPIJAFRAGILNOG X SINDROMA:DANAŠNJE SPOZNAJE I BUDUĆA USMERENJA

Dejan B. Budimirović, Phan Q. Duy

Kenedi Kriger Institut, Džon HopkinsMedicinske Institucije, Baltimor, SAD

Kratak sadržajFragilni (krhki) deo X hromoyoma sindrom (FXS)je vodec�i poznat monogenetski uzrok autističkogporemec�aja spektra (ASD) i nasleđene forme inte-lektualne zaostalosti u razvoju (ID). Kao glavni irastući javni zdravstveni problem u svetu, ASD jedefinisan kao čisto bihevioralni premećaj, dok jeFXS medicinski / genetski poremecćaj koji je ka-rakterističan po ID i ASD kod dečaka u učenju iponašanju / emocionalnim problemima (socijalneanksioznosti, u rasponu pažnje) kod oba pola.FXS je uzrokovan mutacijom Fragilnog X Men-talnom Retardacijom 1 gena (FMR1) koji dovodido epigenetskog gašenja gena i odsustva njegovogkodiranog proteina, Fragilnog X Mentalna Retar-dacija Proteina (FMRP). FMRP selektivno regulišeprodukciju oko 4% transkribovane mRNK umozgu. Naime, do sada, 842 takvih ciljnih mRNKu mozgu sisara su identifikovani i mnogi od njihse ukrštaju na istom putu kao i izgleda bar nekeforme ASD. Tako je, FXS najviše proučavani "po-remećaj u okviru sinapse" model za sidromski(poznati uzrok) ASD u oblasti neuronauke, modelaza sindromsku ASD u oblasti neuronauke. Trenutnone postoje ciljani lekovi ni za FXS kao ni za ASD.U ovom članku, govorimo o nedavnom napretkui budućim pravcima u prevođenje vrlo značajnihza neuronauku prekliničkih dostignuća radi otkri-vanja potencijalnih terapeutskih meta u kliničkimstudijama za ljude sa FXS od potencijalnog značajaza ASD. Do sada je ukupno 20 dvostruko slepih,randomiziranih, placebo-kontrolisanih kliničkihstudija sa FXS identifikovano putem sajta FDUClinicalTrial.gov. Vecćina ovih ispitivanja suzavršena između 2008−2015. To su uglavnomfaza II ispitivanja kod odraslih i adolescenata prikojima je testirano 13 lekova i uglavnom su bileusmerene ka ekscitatornoj / inhibitornoj teorijidisbalansa FXS i ASD. Napredak je da su sržnisimptomi socijalnog/behavioralnog ili ponašajnogkaraktera u FXS modifikovani ali ne i sržni, najvišepreokretima simptoma društvenih / ponašanja kojisu deo osnovnog FXS fenotipa, ali nisu suština si-napsi disfunkcije kod FXS. Uprkos mnogim dosti-gnućima u oblasti pokrenute velikih prekliničkimnapretkom, te kliničke studije ilustruju nedostatkei izazove prevođenje terapije sa životinjskim mo-delima na ljude sa FXS i ASD ( 'izgradnju mosta ihod po njemu'). Naime, nedavno izazovi u kliničkimispitivanjima ukazuju na potrebu da ove kliničkestudije traju duži vremenski period (6−12 meseci),u prepubertetskoj starosnoj grupi (s) ili grupama,razviju objektivnije mere kliničkog ishoda (npr,zasnovane na lekaru, relevantne paradigme učenja,i željeni biomarkeri), i duže placebo faze da bi sesveo na minimum uticaj placeba za FXS i ASD.Na kraju krajeva, zaista zadovoljavajuća FXS iASD terapija moraće da uključi kombinaciju lekova(i odgovarajućih testova i učenja), koji ciljajurazličite aspekte tog sržnog nedostatka u okvirusinapse, učenja, i ponašanja u FXS.

Ključne reči: fragilni X sindrom, autizam, mo-nogenetski

1. Budimirovic, D. B., and Subramanian, M.(2016). Neurobiology of Autism and Intel-lectual Disability: Fragile X Syndrome. InJohnston, M. V. (Eds.), Neurobiology ofDisease (2nd ed.) Chapter 52 (375-384).New York: Oxford University Press.

2. Coffee B, Ikeda M, Budimirovic DB, HjelmLN, Kaufmann WE, Warren ST. MosaicFMR1 deletion causes fragile X syndromeand can lead to molecular misdiagnosis:a case report and review of the literature.American Journal of Medical Genetics2008; 146(10): 1358-67.

3. Hagerman PJ. The fragile X prevalenceparadox. Journal of medical genetics2008; 45(8): 498-9.

4. Fernandez-Carvajal I, Walichiewicz P,Xiaosen X, Pan R, Hagerman PJ, Tas-sone F. Screening for expanded alleles ofthe FMR1 gene in blood spots from ne-wborn males in a Spanish population. TheJournal of Molecular Diagnostics 2009;11(4): 324-9.

5. Tassone F, Greco CM, Hunsaker MR, etal. Neuropathological, clinical and mole-cular pathology in female fragile X pre-mutation carriers with and without FXTAS.Genes, Brain and Behavior 2012; 11(5):577-85.

6. Nolin SL, Glicksman A, Ersalesi N, et al.Fragile X full mutation expansions are in-hibited by one or more AGG interruptionsin premutation carriers. Genet Med.2015;17(5):358-64.

7. Sherman SL, Curnow EC, Easley CA, etal. Use of model systems to understandthe etiology of fragile X-associated primaryovarian insufficiency (FXPOI). Journal ofneurodevelopmental disorders 2014; 6(1):26.

8. Hagerman R, Hagerman P. Advances inclinical and molecular understanding ofthe FMR1 premutation and fragile X-as-sociated tremor/ataxia syndrome. TheLancet Neurology 2013; 12(8): 786-98.

9. Kaufmann WE, Reiss AL. Molecular andcellular genetics of fragile X syndrome.American journal of medical genetics1999; 88(1): 11-24.

10. Budimirovic DB, Kaufmann WE. What canwe learn about autism from studying fra-gile X syndrome? Developmental neuro-science 2011; 33(5): 379-94.

11. Lozano R, Hagerman RJ, Duyzend M, etal. Genomic Studies in Fragile X Premu-tation Carriers. Journal of Neurodevelop-mental Disorders 2014; 6(1):27.

12. Jacquemont S, Berry-Kravis E, HagermanR, et al. The challenges of clinical trials infragile X syndrome. Psychopharmacology2014; 231(6): 1237-50.

13. Chonchaiya W, Au J, Schneider A, et al.Increased prevalence of seizures in boyswho were probands with the FMR1 pre-mutation and co-morbid autism spectrumdisorder. Human genetics 2012; 131(4):581-9.

14. Hagerman RJ, Berry-Kravis E, KaufmannWE, et al. Advances in the treatment offragile X syndrome. Pediatrics 2009;123(1): 378-90.

15. Garcia-Arocena D, Hagerman PJ. Advan-ces in understanding the molecular basisof FXTAS. Human molecular genetics2010; 19: 83-9.

16. Sellier C, Freyermuth F, Tabet R, et al. Se-questration of DROSHA and DGCR8 byexpanded CGG RNA repeats alters mi-croRNA processing in fragile X-associatedtremor/ataxia syndrome. Cell reports2013; 3(3): 869-80.

17. Tassone F. Advanced technologies for themolecular diagnosis of fragile X syndrome.Expert review of molecular diagnostics2015; 15(11): 1465-73.

18. Wöhrle D, Salat U, Gläser D, et al. Unusualmutations in high functioning fragile X ma-les: apparent instability of expanded un-methylated CGG repeats. Journal of me-dical genetics 1998; 35(2): 103-11.

19. LaFauci G, Adayev T, Kascsak R, et al.Fragile X screening by quantification ofFMRP in dried blood spots by a Lumineximmunoassay. The Journal of MolecularDiagnostics 2013; 15(4): 508-17.

20. Adayev T, LaFauci G, Dobkin C, et al. Fra-gile X protein in newborn dried blood

21

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

References

spots. BMC medical genetics 2014; 15(1):119.

21. Tassone F. Newborn screening for fragileX syndrome. JAMA neurology 2014;71(3): 355-9.

22. Bailey DB, Raspa M, Bishop E, HolidayD. No change in the age of diagnosis forfragile X syndrome: findings from a natio-nal parent survey. Pediatrics 2009;124(2),:527-33.

23. Marschik PB, Sigafoos J, Kaufmann WE,et al. Peculiarities in the gestural reper-toire: An early marker for Rett syndrome?Research in developmental disabilities2012; 33(6): 1715-21.

24. Hinton R, Budimirovic DB, Marschik PB,et al. Parental reports on early languageand motor milestones in fragile X syn-drome with and without autism spectrumdisorders. Developmental neurorehabili-tation 2013; 16(1): 58-66.

25. Hagerman RJ, Ono MY, Hagerman PJ.Recent advances in fragile X: a model forautism and neurodegeneration. Currentopinion in psychiatry 2005; 18(5): 490-6.

26. Baio J. Prevalence of Autism SpectrumDisorders: Autism and Developmental Di-sabilities Monitoring Network. Morbidityand Mortality Weekly Report 2012; 61: 3.

27. Lavelle TA, Weinstein MC, Newhouse JP,Munir K, Kuhlthau KA, Prosser LA. Eco-nomic burden of childhood autism spec-trum disorders. Pediatrics 2014; 133(3):520-9.

28. American Psychiatric Association. Dia-gnostic and statistical manual of mentaldisorders (5th ed.). Washington, DC; 2013.

29. Wolff JJ, Bodfish JW, Hazlett HC, Light-body AA, Reiss AL, Piven J. Evidence ofa distinct behavioral phenotype in youngboys with fragile X syndrome and autism.Journal of the American Academy of Child& Adolescent Psychiatry 2012; 51(12):1324-32.

30. Brock M, Hatton D. Distinguishing featuresof autism in boys with fragile X syndrome.Journal of Intellectual Disability Research2010; 54(10): 894-905.

31. Budimirovic DB, Bukelis I, Cox C, GrayRM, Tierney E, Kaufmann WE. Autismspectrum disorder in Fragile X syndrome:differential contribution of adaptive socia-

lization and social withdrawal. AmericanJournal of Medical Genetics 2006;140(17): 1814-26.

32. Cordeiro L, Ballinger E, Hagerman R,Hessl D. Clinical assessment of DSM-IVanxiety disorders in fragile X syndrome:prevalence and characterization. Journalof Neurodevelopmental Disorders 2011;3(1): 57-67.

33. Kaufmann WE, Capone G, Clarke M, Bu-dimirovic DB. Autism in genetic intellectualdisability: Insights into idiopathic autism.In: Aimmerman AW,editor. Autism: Currenttheories and evidence. Totowa, NJ: TheHumana Press Inc; 2008. p. 81-108.

34. Bassell GJ, Warren ST. Fragile X syn-drome: loss of local mRNA regulation al-ters synaptic development and function.Neuron 2008; 60(2): 201-14.

35. Budimirovic D, Haas-Givler B, Blitz R, etal. Consensus of the Fragile X Clinicaland Research Consortium on ClinicalPractices Autism Spectrum Disorder InFragile X Syndrome. National Fragile XFoundation Website, p. 1-15, 2014.

36. Santoro MR, Bray SM, Warren ST. Mole-cular mechanisms of fragile X syndrome:a twenty-year perspective. Annual Reviewof Pathology: Mechanisms of Disease2012; 7: 219-45.

37. Darnell JC, Van Driesche SJ, Zhang C, etal. FMRP stalls ribosomal translocationon mRNAs linked to synaptic function andautism. Cell 2011; 146(2): 247-61.

38. Bagni C, Tassone F, Neri G, HagermanR. Fragile X syndrome: causes, diagnosis,mechanisms, and therapeutics. The Jour-nal of clinical investigation 2012; 122(12):4314-22.

39. Loesch DZ, Huggins RM, Hagerman RJ.Phenotypic variation and FMRP levels infragile X. Ment Retard Dev Disabil ResRev 2004; 10(1): 31-41.

40. Ascano M, Mukherjee N, Bandaru P, etal. FMRP targets distinct mRNA sequenceelements to regulate protein expression.Nature 2012; 492(7429): 382-6.

41. Iossifov I, Ronemus M, Levy D, et al. Denovo gene disruptions in children on theautistic spectrum. Neuron 2012; 74(2):285-99.

22

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

42. De Rubeis S, Xin H, Goldberg AP et al.Homozygosity Mapping Collaborative. Na-ture 2014; 515(7526): 209.

43. Sidorov MS, Auerbach BD, Bear MF. Fra-gile X mental retardation protein and sy-naptic plasticity. Molecular brain 2013;6(1): 1.

44. Bear MF, Huber KM, Warren ST. ThemGluR theory of fragile X mental retar-dation. Trends in neurosciences 2004;27(7): 370-7.

45. Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, et al.Dysregulation of mTOR signaling in fragileX syndrome. The Journal of Neuroscience2010; 30(2): 694-702.

46. Wang H, Dictenberg JB, Ku L, Li W, Bas-sell GJ, Feng Y. Dynamic association ofthe fragile X mental retardation protein asa messenger ribonucleoprotein betweenmicrotubules and polyribosomes. Mole-cular biology of the cell 2008; 19(1): 105-14.

47. Schaefer TL, Davenport MH, Erickson CA.Emerging pharmacologic treatment op-tions for fragile X syndrome. The applica-tion of clinical genetics 2015; 8: 75.

48. Gantois I, Pop AS, de Esch CE, et al.Chronic administration of AFQ056/Mavo-glurant restores social behaviour in Fmr1knockout mice. Behavioural brain research2013; 239: 72-9.

49. Pop AS, Levenga J, de Esch CE, et al.Rescue of dendritic spine phenotype inFmr1 KO mice with the mGluR5 antago-nist AFQ056/Mavoglurant. Psychophar-macology 2014; 231(6): 1227-35.

50. Henderson C, Wijetunge L, Kinoshita MN,et al. Reversal of disease-related patho-logies in the fragile X mouse model byselective activation of GABAB receptorswith arbaclofen. Science translational me-dicine 2012; 4(152): 128.

51. Michalon A, Sidorov M, Ballard TM, et al.Chronic pharmacological mGlu5 inhibitioncorrects fragile X in adult mice. Neuron2012; 74(1): 49-56.

52. Ludwig AL, Espinal GM, Pretto DI, et al.CNS expression of murine fragile X pro-tein (FMRP) as a function of CGG-repeatsize. Human molecular genetics 2014; 32.

53. Primerano B, Tassone F, Hagerman RJ,Hagerman P, Amaldi F, Bagni C. (2002).

Reduced FMR1 mRNA translation effi-ciency in fragile X patients with premuta-tions. Rna 2002; 8(12): 1482-88.

54. Castren ML. Cortical neurogenesis in fra-gile X syndrome. Front Biosci (Schol Ed).2016; 8:160-8.

55. Chen E, Sharma MR, Shi X, Agrawal RK,Joseph S. Fragile X mental retardationprotein regulates translation by bindingdirectly to the ribosome. Molecular cell2014; 54(3): 407-17.

56. Weiler IJ, Irwin SA, Klintsova AY, et al. Fra-gile X mental retardation protein is tran-slated near synapses in response to ne-urotransmitter activation. Proceedings ofthe National Academy of Sciences 1997;94(10), 5395-400.

57. Sethna F, Moon C, Wang H. From FMRPfunction to potential therapies for fragileX syndrome. Neurochemical research2014; 39(6); 1016-31.

58. Eberhart DE, Malter HE, Feng Y, WarrenST. The fragile X mental retardation pro-tein is a ribonucleoprotein containing bothnuclear localization and nuclear export si-gnals. Human molecular genetics 1996;5(8): 1083-91.

59. Gholizadeh S, Halder SK, Hampson DR.Expression of fragile X mental retardationprotein in neurons and glia of the develo-ping and adult mouse brain. Brain re-search 2015; 1596: 22-30.

60. Feng Y, Absher D, Eberhart DE, Brown V,Malter HE, Warren ST. FMRP associateswith polyribosomes as an mRNP, and theI304N mutation of severe fragile X syn-drome abolishes this association. Mole-cular cell 1997; 1(1): 109-18.

61. Napoli I, Mercaldo V, Boyl PP, et al. Thefragile X syndrome protein represses ac-tivity-dependent translation through CY-FIP1, a new 4E-BP. Cell 2008; 134(6);1042-54.

62. Oberle I, Rousseau F, Heitz D, Kretz C.Instability of a 550-base pair DNA seg-ment and abnormal methylation in fragileX syndrome. Science 1991; 252(5009):1097–102.

63. Kaufmann WE, Moser HW. Dendritic ano-malies in disorders associated with mentalretardation. Cerebral cortex 2000; 10(10):981-91.

23

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

64. Darnell JC, Fraser CE, Mostovetsky O, etal. Kissing complex RNAs mediate inte-raction between the Fragile-X mental re-tardation protein KH2 domain and brainpolyribosomes. Genes & development2005; 19(8): 903-18.

65. McKinney BC, Grossman AW, ElisseouNM, Greenough WT. Dendritic spine ab-normalities in the occipital cortex ofC57BL/6 Fmr1 knockout mice. AmericanJournal of Medical Genetics Part B: Ne-uropsychiatric Genetics 2005; 136(1): 98-102.

66. Uutela M, Lindholm J, Rantamäki T, et al.Distinctive behavioral and cellular respon-ses to fluoxetine in the mouse model forFragile X syndrome. Front Neurosci 2014;8: 150.

67. Sultana R, Perluigi M, Butterfield DA. Pro-tein oxidation and lipid peroxidation inbrain of subjects with Alzheimer's disease:insights into mechanism of neurodege-neration from redox proteomics. Antioxi-dants & redox signaling 2006; 8(11-12):2021-37.

68. de Diego-Otero Y, Romero-Zerbo Y, el Be-kay R, et al. �-tocopherol protects againstoxidative stress in the fragile X knockoutmouse: an experimental therapeutic ap-proach for the Fmr1 deficiency. Neurop-sychopharmacology 2009; 34(4): 1011-26.

69. Lauterborn JC, Rex CS, Kramár E, et al.Brain-derived neurotrophic factor rescuessynaptic plasticity in a mouse model offragile X syndrome. The Journal of Ne-uroscience 2007; 27(40): 10685-94.

70. Erickson CA, Ray B, Maloney B, et al. Im-pact of acamprosate on plasma amyloid-� precursor protein in youth: A pilot analy-sis in fragile X syndrome-associated andidiopathic autism spectrum disorder sug-gests a pharmacodynamic protein marker.Journal of psychiatric research 2014; 59:220-8.

71. Castrén M, Lampinen KE, Miettinen R, etal. BDNF regulates the expression of fra-gile X mental retardation protein mRNAin the hippocampus. Neurobiology of di-sease 2002; 11(1): 221-9.

72. Lee EK, Kim HH, Kuwano Y, et al. hnRNPC promotes APP translation by competing

with FMRP for APP mRNA recruitment toP bodies. Nature structural & molecularbiology 2010; 17(6): 732-9.

73. Westmark CJ, Malter JS. FMRP mediatesmGluR 5-dependent translation of amy-loid precursor protein. PLoS Biol 2007;5(3): 52.

74. Shattuck PT, Durkin M, Maenner M, et al.Timing of identification among childrenwith an autism spectrum disorder: findingsfrom a population-based surveillancestudy. Journal of the American Academyof Child & Adolescent Psychiatry; 2009:48(5): 474-83.

75. Fatemi SH, Kneeland RE, Liesch SB, Fol-som TD. Fragile X mental retardation pro-tein levels are decreased in major psyc-hiatric disorders. Schizophrenia research2010; 124(1-3), 246.

76. Kovács T, Kelemen O, Kéri S. Decreasedfragile X mental retardation protein(FMRP) is associated with lower IQ andearlier illness onset in patients with schi-zophrenia. Psychiatry research 2013;210(3): 690-3.

77. Fatemi S, Folsom TD, Kneeland RE, You-sefi MK, Liesch SB, Thuras PD. Impair-ment of fragile X mental retardation pro-tein-metabotropic glutamate receptor 5signaling and its downstream cognatesras-related C3 botulinum toxin substrate1, amyloid beta A4 precursor protein, stria-tal-enriched protein tyrosine phosphatase,and homer 1, in autism: a postmortemstudy in cerebellar vermis and superiorfrontal cortex. Molecular autism 2013; 4(1):1.

78. Folsom TD, Thuras PD, Fatemi SH. Pro-tein expression of targets of the FMRPregulon is altered in brains of subjectswith schizophrenia and mood disorders.Schizophrenia research 2015; 165(2):201-11.

79. Dölen G, Bear MF. Courting a cure for fra-gile X. Neuron 2005; 45(5): 642-4.

80. Yang JC, Niu YQ, Simon C, et al. Meman-tine Effects on verbal memory in fragileX-associated tremor/ataxia syndrome(FXTAS): A double-blind brain potentialstudy. Neuropsychopharmacology 2014;39(12): 2760-8.

24

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

81. Scharf SH, Jaeschke G, Wettstein JG,Lindemann L. Metabotropic glutamate re-ceptor 5 as drug target for Fragile X syn-drome. Current opinion in pharmacology2015; 20: 124-34.

82. Jacquemont S, Curie A, Des Portes V, etal. Epigenetic modification of the FMR1gene in fragile X syndrome is associatedwith differential response to the mGluR5antagonist AFQ056. Science translationalmedicine 2011; 3(64).

83. Berry-Kravis E, Hessl D, Abbeduto L, etal. Outcome measures for clinical trials infragile X syndrome. Journal of develop-mental and behavioral pediatrics: JDBP2013; 34(7): 508.

84. Jacquemont S, Berry-Kravis E, HagermanR, et al. The challenges of clinical trials infragile X syndrome. Psychopharmacology2014; 231(6): 1237-50.

85. Berry-Kravis E, Des Portes V, HagermanR, et al. Mavoglurant in fragile X syn-drome: Results of two randomized, dou-ble-blind, placebo-controlled trials. Sciencetranslational medicine 2016; 8(321): 321-5.

86. Berry-Kravis E, Hessl D, Coffey S, et al. Apilot open label, single dose trial of feno-bam in adults with fragile X syndrome.Journal of medical genetics 2009; 46(4):266-71.

87. Jacquemont S, Berry-Kravis E, HagermanR, et al. The challenges of clinical trials infragile X syndrome. Psychopharmacology2014; 231(6): 1237-50.

88. Berry-Kravis EM, Hessl D, Rathmell B, etal. Effects of STX209 (arbaclofen) on ne-urobehavioral function in children andadults with fragile X syndrome: a rando-mized, controlled, phase 2 trial. Sciencetranslational medicine 2012; 4(152):152ra127.

89. Berry-Kravis E, Visootsak J, HagermanR, et al. Arbaclofen in fragile X syndrome:Results of phase 3 trials. Annals of ne-urology 2014; 76: 174.

90. Berry-Kravis E, Krause SE, Block SS, etal. Effect of CX516, an AMPA-ModulatingCompound, on Cognition and Behaviorin Fragile X Syndrome: A Controlled Trial.Journal of Child & Adolescent Psychop-harmacology 2006; 16(5): 525-40.

91. De Sonia A, Visootsak J, Smith M, et al.FXCRC analysis of arbaclofen responsesin fragile X syndrome. In: Proceedings ofthe 14th International Fragile X Confe-rence. Orange County, CA; 2004.

92. Leigh MJS, Nguyen DV, Mu Y, et al. A ran-domized double-blind, placebo-controlledtrial of minocycline in children and adole-scents with Fragile X Syndrome. Journalof developmental and behavioral pedia-trics: JDBP 2013; 34(3): 147.

93. Dziembowska M, Pretto DI, Janusz A, etal. High MMP�9 activity levels in fragile Xsyndrome are lowered by minocycline.American Journal of Medical GeneticsPart A 2013; 161(8): 1897-903.

94. Gkogkas CG, Khoutorsky A, Cao R, et al.Pharmacogenetic inhibition of eIF4E-de-pendent Mmp9 mRNA translation rever-ses fragile X syndrome-like phenotypes.Cell reports 2014; 9(5): 1742-55.

95. Erickson CA, Wink LK, Ray B, et al. Impactof acamprosate on behavior and brain-derived neurotrophic factor: an open-labelstudy in youth with fragile X syndrome.Psychopharmacology 2013; 228(1): 75-84.

96. Kesler SR, Lightbody AA, Reiss AL. Cho-linergic dysfunction in fragile X syndromeand potential intervention: a preliminary1H MRS study. American Journal of Me-dical Genetics Part A 2009; 149(3): 403-7.

97. Sahu JK, Gulati S, Sapra S, et al. Effecti-veness and Safety of Donepezil in BoysWith Fragile X Syndrome A Double-Blind,Randomized, Controlled Pilot Study. Jour-nal of child neurology 2013; 28(5): 570-5.

98. Berry-Kravis E, Rubin J, Harary E, DanielyY. A 6-week, DBPC, Randomized studyof MDX (Metadoxine ER) compared toplacebo in Adolescents and Adults withFragule X). In: Poster at the 62nd AACAPmeeting. San Antonio, TX; 2015.

99. Effects of Sertraline Treatment for YoungChildren with Fragile X Syndrome: Exa-mination of Developmental Outcomes andFamily Contexts” By LAURA GREISSHESS B.S., M.S. DISSERTATION; 2014.p.101-3.

25

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

100. Erickson CA, Weng N, Weiler IJ, et al.Open-label riluzole in fragile X syndrome.Brain research 2011; 1380: 264-70.

101. Berry-Kravis E, Sumis A, Hervey C, et al.Open-label treatment trial of lithium to tar-get the underlying defect in fragile X syn-drome. Journal of Developmental & Be-havioral Pediatrics 2008; 29(4): 293-302.

102. Çaku A, Pellerin D, Bouvier P, Riou E, Cor-bin F. Effect of lovastatin on behavior inchildren and adults with fragile X syn-drome: An open�label study. AmericanJournal of Medical Genetics Part A 2014;164(11): 2834-42.

103. Cao Z, Hulsizer S, Tassone F, et al. Clu-stered burst firing in FMR1 premutationhippocampal neurons: amelioration withallopregnanolone. Human molecular ge-netics 2012; 21(13): 2923-35.

104. Jeste SS, Geschwind DH. Clinical trialsfor neurodevelopmental disorders: At atherapeutic frontier. Science translationalmedicine 2016; 8(321): 321fs1.

105. Wenger TL, Kao C, McDonald-McGinnDM, et al. The Role of mGluR Copy Num-ber Variation in Genetic and Environmen-tal Forms of Syndromic Autism SpectrumDisorder. Scientific reports 2016; 6: 19372.

106. Qin M, Huang T, Kader M, et al. R-baclofenreverses a social behavior deficit and ele-vated protein synthesis in a mouse modelof fragile X syndrome. International Jour-nal of Neuropsychopharmacology 2015;18(9): 34.

107. Zhang W, Xu C, Tu H, et al. GABAB re-ceptor upregulates fragile X mental retar-dation protein expression in neurons.Scientific reports 2015; 5.

108. Klaiman C, Quintin EM, Jo B, et al. Longi-tudinal profiles of adaptive behavior in fra-gile X syndrome. Pediatrics 2014;

109. Chen L, Hadd A, Sah S, et al. An infor-mation-rich CGG repeat primed PCR thatdetects the full range of fragile X expandedalleles and minimizes the need for sout-hern blot analysis. The Journal of Mole-cular Diagnostics 2010; 12(5): 589-600.

110. Chen L, Hadd AG, Sah S, et al. High-re-solution methylation polymerase chainreaction for fragile X analysis: evidencefor novel FMR1 methylation patterns un-detected in Southern blot analyses. Ge-netics in Medicine 2011; 13(6): 528-38.

111. Schenck A, Bardoni B, Langmann C, Har-den N, Mandel JL, Giangrande A. CY-FIP/Sra-1 controls neuronal connectivityin Drosophila and links the Rac1 GTPasepathway to the fragile X protein. Neuron2003; 38(6): 887-98.

112. Abekhoukh S, Bardoni B. CYFIP familyproteins between autism and intellectualdisability: links with Fragile X syndrome.Neural and Synaptic Defects in AutismSpectrum Disorders 2007; 73.

113. Nishimura Y, Martin CL, Vazquez-LopezA, et al. Genome-wide expression profilingof lymphoblastoid cell lines distinguishesdifferent forms of autism and reveals sha-red pathways. Human molecular genetics2007; 16(14): 1682-98.

114. Oguro-Ando A, Rosensweig C, HermanE, et al. Increased CYFIP1 dosage alterscellular and dendritic morphology and dys-regulates mTOR. Molecular psychiatry2014;

Dejan B. Budimirovic, Fragile X Clinic Clinical Research Center,Kennedy Krieger Institute, the JohnsHopkins Medical Institutions 716 N.Broadway, Rm 246, Baltimore, Maryland, USAEmail: dbudimi1@jhu.edu

26

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

UVOD

Stanje delirijuma imalo tokom istorijemnogo izmena i opisa. Termin ,,akutnokonfuzno stanje“ je generalno prihvatljivou skoro svim definicijama koje su vezane

za delirijum. Organska etoiopatogenezanastanka delirijuma je vezana za akutninastanak i uticaj spoljašnjih faktora. Poredmnogih mogućih uzročnika delirijuma,uticaj lekova na njegov razvoj je poznat.Veliki obim primene lekova, uz postojanje

27

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

DELIRIJUM – FOKUS NALEKOVE

Miroslav Mitrović1

Svetlana Stojkov2

Vesela Radonjić3

Tatjana Voskresenski4Jovanka Petrović5

Dušan Đurić3

UDK: 616.89-008.452-085

1 PharmaS d.o.o. Beograd, Srbija

2 Farmaceutska komora Srbije, Beograd, Srbija

3 Fakultet medicinskih nauka, Univerzitet u Kragujevcu, Kragujevac, Srbija

4 Specijalna bolnica za psihijatrijske bolesti "Dr Slavoljub Bakalović", Vršac, Srbija

5 Specijalna bolnica za psihijatrijske bolesti "Sveti Vračevi", Novi Kneževac,Srbija

Kratak sadržaj

Delirijum je kompleksna pojava sa širokomlepezom simptoma i znaka od strane centralnognervnog sistema. Osnovna karakteristika de-lirijuma je pomućenje svesti. Češće se javljakod starijih osoba na hospitalnom lečenju.Ključne karakteristike delirijumskih stanja jenjihov brz i agresivan početak, uzročnici sudominantno egzogeni, sa jasno izmenjenimstanjem svesti i pažnje, prisustvom halucinacijauz najčešće izraženo pogrešno predstavljanjeopažanja. Epidemiološki podaci jasno ukazujuda vulnerabilni deo populacije čine stariji ho-spitalizovani pacijenti, posebno oni koji suizloženi ortopedskim operacijama kuka ilioperacijama na srcu. Ovaj deo populacije,shodno godinama, uobičajeno koristi različitemedikamente, od kojih pojedini mogu imatipotencijala za razvoj delirijuma. Različitilekovi imaju različite potencijale za nastanakdelirijumskog stanja, pa je zato bitno dobropoznavati one koji imaju jasno definisane iopisane delirijumske potencijale (antiholine-rgički lekovi, hipnotici, antidepresivi, analgetici).Poznavanje ovog potencijala može dati zna-čajnu prednost lekaru prilikom donošenjaodluke za primenu određene grupe lekova,posebno u hospitalnim uslovima, a takođe iu bržem prepoznavanju simptomatologije de-lirijumskih stanja kod pacijenata koji sutokom hospitalizacije ili posle hiruških intre-vencija upali u delirijumsko stanje. Postojanjeprotokola za dijagnostikovanje delirijuma,kao i dobro obučenog zdravstvenog osobljaza prepoznavanje i lečenje delirijumskih stanja,je važan preduslov kako za efikasnu borbuprotiv nastanka delirijuma, tako i za saniranjenjegovih posledica.

Ključne reči: delirijum, lekovi, etiologija,patofiziologija, terapija

stanja koja iziskuju primenu više različitihlekova odjednom, ukazuje na potrebudeterminisanja stepena i vrsti uticaja kojelekovi mogu da imaju na razvoj deliri-jumskih stanja.

Epidemiologija

Epidemiologija delirijuma ukazuje daje pojava ovog sindroma u opštoj populacijiizmedju 1-2%, ali da se procenat pojavedramatično povećava kod starijih pacije-nata koji se leče u bolnicama ili su deonekog hiruškog tretmana. Postoperativnidelirijum se dešava kod 15 do 53% paci-jenata, dok je kod starijih pacijanata naintezivnim negama ovaj procenat veći ikreće se od 70-81%. Dužina boravka ubolnicu uvezana sa rastom procenta pojavesindroma sa 6 do 56% [1]. Procenjuje seda lekovi doprinose pojavi delirijuma u22 do 39% svih slučajeva.

Definicija delirijuma

Prema DSM-IV-TR (Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders,2000) Američkog udruženja psihijatara(APA- American Psychiatric Association),delirijum predstavlja akutno konfuznostanje, tj. akutni, prolazni, neuropsihija-trijski sindrom sa organskom etiologijom,sa karakterističnim poremećajem pažnjei kognitivne funkcije koji se javlja vremenskirazličito (od nekoliko sati ili dana) i imapromenljiv tok izmena ponašanja tokomdana, sa ili bez pormećaja spavanja(ciklusu budnost-spavanje) [2].

MKB-10 klasifikuje delirijum u grupiF 05 ("Delirijum, koji nije izazvan alko-holom i psihoaktivnim supstancama"),ali i u grupi F 10-19 kada se obeležava sa4 i 5 cifrom (za specifikovanje kliničkogstanja) i to: F 1x.03 ("Akutna intoksikacija

sa delirijumom") odnosno F 1x.4 ("Ap-stinencijalni sindom sa delirijumom").Delirantna stanja izazvana prepisanimmedikamentima se kodiraju u grupi F10-19, ali se dodaje oznaka za medikamentkoji se smatra uzročnim faktorom pomoćudodatnog T koda iz poglavlja XIX MKB-10 [3]. Supstancama indukovani delirijum(uključujući delirijum nastao kao posledicaupotrebe lekova), se definiše kao delirijummultiple etiologije. Ako je nemoguće utvr-diti specifičnu etiologiju postavlja se di-jagnoza nespecifičnog delirijuma.

Organski psihijatrijski poremećaji suvezani za status disfunkcije mozga. Onmože biti uzrokovan organskom patolo-gijom nastalom unutar mozga ili delova-njem faktora van njega. U zavisnosti dali je poremećaj nastao akutnim ili hronič-nim delovanjem nekih prouzrokovača,možemo delirijum svrstati u grupu pore-mećaja sa akutnim generalizovanim po-remećejem funkcije mozga, u kojem jenajvažnija promena vezana za poremećajsvesti. Funkcija mozga je generalizovanonarušena, dok je primarni uzročnik stanja,najčešće van mozga [4].

Kliničke karakteristike delirijuma

Osnovna karakteristika delirijuma jepomućenje svesti. Njega često prati telesnooboljenje (5-15%) kod hospitalizovanihpacijenata, dok je veći deo, 20-30% loci-rano na hiruškim odeljenjima intenzivnenege, češće kod starijih osoba [5]. Karak-teristika ovog oboljenja je da se pacijentimogu brzo oporaviti (blaze forme), kao ida se specifično leče. Tok same bolesti jepromenjiv sa mogućim pogoršanjem uveče.

Na osnovu poremećaja psihomotornogponašanja mogu se razlikovati tri tipadelirijuma: a. hiperaktivni-hiperbudni b.hipoaktivni-hipobudni i c. mešani [6, 7].

28

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Hiperbudni-hiperaktivni pacijent je kon-fuzan i agitiran, često doživljava haluci-nacije, strah, ljutnju, kao i hiperaktivnostsimpatičkog nervnog sistema. Nasuprottome, hipobudan-hipoaktivan pacijentpokazuje malo spontane aktivnosti, sporje u odgovoru na stimuluse, letargičan iizgleda apatično, uz potencijalno postojanjepsihotičnih karakteristika (iluzije i pore-mećaj percepcije). Kod mešanog tipa, kojije i najčešći, simptomi hiperaktivnog i hi-poaktivnog delirijuma su udruženi. Maliprocenat pacijenata koji su u delirijumu,nema psihomotorne poremećaje.

Etiologija delirijuma

Delirijum prouzrokuju različiti faktori.On je shodno etiologiji veoma kompleksnapojava, pa su i uzročnici mnogostruki:autoimuni, kardio i cerebrovaskularni,lekovi, intoksikacije, endokrinološki, me-tabolički, intrakranijalne infekcije, ne-oplazme, sistemske infekcije, traumatskastanja, serotoniski sindrom, maligni ne-uroleptički sindrom [8, 9].

Razvoj delirijuma može dovesti doporasta smrtnosti obolelih i kreće se od10 do 75%. Manje od polovine deliri-jumskih starijih pacijenata je pokazivalopromenu ponašanja, halucinacije i zablude,a od somatskih funkcija dominirala jeinkontinencija urina [10]. Kod starijihpacijenata je i upornost simptoma bilamanifestna i znala da perzistira kao rezi-dualni simptom i do 6 meseci nakon ot-pusta. 55% pacijenata sa delirijumommože imati trajnije kongnitivne smetnje irazviti predispoziciju za pojavu demencija,tako da pojava delirijuma može biti pre-diktor razvoja budućih kognitivnih i funk-cionalnih smetnji [11].

Domaća istraživanja ukazuju da sukod 65% somatskih pacijenata na sta-

cionarnom tretmanu prisutni psihički po-remećaji [12, 13].

Farmakoterapija spada u grupu češćihrazloga za pojavu reverzibilnih delirijuma.Procenjuje se da lekovi doprinose pojaviovog stanja u 22% do 39% svih slučajeva[14].

Patofiziologija delirijuma

Multifaktorijalnost nastanka ovog sin-droma je vezana za inicijaciju procesakroz spoljne uzročnike u kombinaciji saopštim stanjem i starošću pacijenta kao itežine bolesti. Studije su dokumentovalebrojne varijacije pojave simptoma deliri-juma u vezi sa promenom raspoloženja iponašanja, kognitivnim promenama, saizmenjenim vrednostima zapaljenskih me-dijatora. Sistemske zapaljenske bolestimogu imati značajnu ulogu u nastankudelirijuma [14]. Delirijum definiše i dis-funkcija različitih neurotransmiterskih si-stema. Treba izdvojiti značaj dopamine-rgičkih i serotonergičnih sistema, saopisima nedovoljne funkcionalnosti ne-urotransmitera, kao što je gama-amino-buterna kiselina (GABA) ili hiperaktivnostglutamata. Opioidni narkotici i njima pomehanizmu delovanja slični lekovi, dovodedo delirijuma zahvaljujući postojanjuopoidnih i antiholinergičkih svojstavaovih lekova ili nekom drugom modifika-cijom neurotransmiterskih sistema (GABA,glutamat, jonski kanali).

Lekovi i nastanak delirijuma

Lekovi su značajan faktor za razvojreverzibilnog delirijuma (22% do 39%),a u opštoj primeni mogu da ga prouzrukujuu 12 do 39% svih slučajeva [15], [16].Relativni rizik za nastanak delirijumakod hospitalizovanih pacijenata je tri

29

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

puta veći ukoliko se koriste tri ili višerazličita leka [17]. Observacione studijeukazuju da treba biti dodatno obazrivkod primene antiholinergičkih lekova,nekih sedativa i benzodiazepina, opijatnihi NSAIL analgetika, antihistaminika, an-tiparkinsonika. Ostali lekovi izazivajudelirijumska stanja uglavnom usled to-ksičnih efekata.

Antiholinergički lekovi

Lekovi sa antiholinergičkom aktivno-šću, predstavljaju grupu lekova sa jasnimpotencijalom za razvoj delirijumskihstanja. U grupu lekova sa povećanim an-tiholinergičkim potencijalom se svrstavajuamitriptilin, klidinium, emepronium, hy-droxyzin, levomepromazin, orphenadrin,oxybutynin, periciazine , dok je brojlekova sa detektabilnim, potencijalnimantiholinergičkim potencijalom mnogoveći i češće se koriste u svakodnevnoj kli-ničkoj praksi (alprazolam, prohlorperazin,biperidin, kvinidin, kaptopril, ranitidine,hlorpromazin, teofilin, klomipramin, tio-ridazin, kodein, tolterodin, kortikosteroidi,triamteren, diazepam, tramadol, digoxin,trimipramin, doksepin, warfarin, dipiri-damol, disopyramid, flupentiksol, furo-semid, ipratropium bromide, isosorbidemono-/dinitrat, metoclopramid, nifedipin,olanzapine, pilokarpin [18]. Od svihlekova sa povećanim antiholinergičkimpotencijalom u Srbiji je registrovan jedinoamitriptilin, dok broj sa detektabilnimdelovanjem mnogo veći. U slučajevimakorišćenja više različitih lekova sa detek-tabilnim antiholinergičkim potencijalom,nastaje realna mogućnost dodatnog anti-holinergičkog delovanja, jer se antiholi-nergičko opterećenje u mozgu povećava.

U terapiji demencija se mogu koristitilekovi različitih potencijala i mehanizama

delovanja. Ovi lekovi, usled smanjenjaintegriteta krvno moždane barijere, do-datno će pomoći u razvoju delirijuma.Kad god je moguće, treba izbegavati pri-menu lekova sa izraženim antiholinergi-čkim delovanjem kod starijih pacijenata,posebno kod onih obolelih od demencije.

Kao dobar primer ovih lekova trebapomenuti lekove koje starija populacijakoristi u terapiji urinarne inkontinencije(oxybutynin, flavoxate) i gde su mogućnostiza razvoj delirijuma u specifičnim situa-cijama realna. Izbor u terapiji trebaju dabudu lekovi sa manjim antiholinergičkimpotencijalom, kao što su tolterodin ili so-lifenacin. Striktni nadzor nad primenomantiholinergika kod starijih i predisponi-ranih pacijenata u rizičnim situacijama jeveoma važna napomena, jer se time jasnoprevenira nastanak delirijumskih stanja,ali i sprečava potencijalno ubrzanje na-stanka dementnih procesa [19].

Antiinfektivni lekovi

Antimikrobni lekovi su karakterističnipo svojoj masovnosti u primeni, posebnou hospitalnim uslovima. Primenjuju sepre, tokom ili posle hiruških intervencija,u intenzivnim negama. Težina bolesti,starost obolelog, visina primljene doze inačin primene leka, status hematoencefalnebarijere, status bubrega i jetre, su bitničinioci koji dovode do rizika za nastanakreakcija od strane CNS-a. Posebno rizičnegrupe lekova su antivirusni lekovi aciklovir,amantadin, zidovudin, makrolidni anti-biotici eritromicin, klaritromicin, neki le-kovi iz grupe fluorhinolona (ciprofloksacin)i antigljivičnih lekova kao što suketoko-nazol, amfotericin B [20].

Primena beta laktamskih antibiotika,kao što su penicilini ili cefalosporini jedosta rasprostranjena. Ovi antibiotici

30

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

imaju jasan prokonvulzivni potencijal nanervni sistem. Klinički izveštaji o epilep-togeničkim delovanjima beta-laktamskihantibiotika potvrđeni su mnogim ekspe-rimentalnim podacima [21]. Današnjeobjašnjenje mehanizma ovog epileptoge-ničkog dejstva je u tome da beta-laktamskiprsten blokira GABA receptore u mozgui na taj način oslabljuje centralne inhibi-torne mehanizme. Cefalosproinski anti-biotici mogu proizrokovati delirijum ineurotoksičnost [22]. Literaturni radoviukazuju na indukovanu encefalopatijukod nekih pacijenata koji su koristili ce-fixim i cefepim [23]. U slučajevima po-stojanja dodatnih komplikacija, kao štosu bubrežna disfunkcija, istorija postojanjaCNS bolesti, mala telesna masa, primenalekova kod starijih, ove antibiotike bitrebalo pažljivo koristiti.

Uz cefalosporine pažljivo koristiti ikarbapenamske antibiotike kao što jeimipenam, usled postojanja mogućnostineurotoksičnosti [24]. Fluorhinolonskiantibitik, levofloxacin ima izveštaje o iza-zivanju akutnog delirijuma [25]. Sličninavodi postoje i kod olfoksacina [26].

CNS lekovi

Benzodiazepini se koriste u terapijidelirijuma, pa je samim tim interesantanpodatak o njihovom potencijalnom rizikuza izazivanje delirijuma. Ovakav podatakje vezan za korišćenje ovih lekova u većimdozama i kod primene onih sa dugotraj-nijim delovanjem, pa bi realni zaključaktrebao da se svodi na potrebu korišćenjaovih lekova sa povečanom opreznošćukod pacijanta sa jasnim riziko faktorimaza nastajanje delirijuma [27]. Hiruškaintervencija podrazumeva anesteziju, abarbiturati i benzodiazepini se uobičajenokoriste u premedikaciji pacijenata. Sam

tip anestezije (opšta u odnosu na regio-nalnu) izgleda da nema uticaja na razvojdelirijuma [28]. Ranije dosta korišćeniketamin je povezivan sa eksitacijom, ko-šmarnim snovima i psihotičkim ponaša-njem. Inhalacioni anaestetici se mogu po-vezati sa slučajevima delirijumskog po-našanja. Treba izdvojiti primenu opioidnihanalgetika i benzodiazepina jer su poten-cijalni uzroci delirijuma kod hospitaliziranihmedicinsko-hirurških pacijenata. Opioidnianalgetici izazivaju halucinacije, agitiranost,euforiju, poremećaje sna, delirijum [29].Međutim, treba praviti razliku kod ulogeopioida i njihovu vezu sa nastankom deli-rijumskih stanja tokom terapije bolnihstanja. Bol je sam po sebi povezan sa deli-rijumom, pa bi upotreba opiodinih ana-lgetika za smanjenje bola dobra terapijskaopcija za smanjenje rizika od nastankadelirijuma. Metadon je lek koji ima najmanjipotencijal za nastanak delirijumskih stanja,s obzirom da je njegov mehanizam delovanjapovezan sa antagonističkim delovanjemna N-metil-D-aspartat receptor [30].

Benzodiazepini su generalno veomaliposolubilni i u kombinaciji sa produženimpoluvremenom eliminacije, može doći doakumulacije u lipidnim tkivima. Usledpovećane senzitivnosti i dužine trajanja,benzodiazepini imaju delirijumski poten-cijal [31]. Primena benzodiazepina sakraćim poluživotom delovanja trebajuda imaju prednost nad onim sa dugimdelovanjem i nose srednji rizik za nastanakpromena od strane CNS-a. Jasno je po-stojanje dozno zavisnih efekata. Ekspozicijapacijenata sa dugo delujućim benzodia-zepinima je značajno povezana sa razvojemdelirijuma i nose tri puta veći rizik kodpacijenta starijih od 50 godina [32]. Uo-bičajena simptomatologija je povezanasa vizulenim i verbalnim ispadima, pore-mećajima memorisanja i psihomotrnim

31

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

nemirom. Interesantan je rad koji povezujesedaciju sa lorazepamom i gde se rizikod nastanka deliriujuma opisuje sa 20%[33]. Sedacija prouzrokovana barbitura-tima smanjuje prag tolerancije za razvojdelirijuma ili demencije kod starijih osoba.

Antidepresivni lekovi mogu imati de-lirijumski potencijal. Triciklični antide-presivi (posebno amitriptilin, nortriptilin)i SSRI lekovi (paroksetin) su oni kojetreba koristiti sa velikom obazrivošćukod starijih pacijenata u bolničkim uslo-vima. Amitriptilin je lek sa dokazanimantiholinergičkim potencijalom.

Analgetici

Primena analgetika je široko raspro-stranjena. Potrebno je obratiti pažnju nalekove kao što su fentanil, hydromorfon,morfin, koji svojim GABA antagonističkimdelovanjem mogu dovesti do uvećanjarizika od nastanka delirijumskih stanja.Nesteroidni antireumatici mogu da imajupotencijalni antiholinergički efekat u si-tuacijama kada se doze povećavaju ilivremenski češće koriste od propisanih.Delijum može nastati kao posledica sali-cilatne toksičnosti, usled primena većihdoza ovog leka [34]. Ukoliko uporedjujemogradaciju delirijumskog potencijala ovihlekova, indometacin i suldinak imaju sre-dnji potencijal uz jasan uticaj na kognitivnefunkcije i promenu koncentracije, doknaproksen i ibuprofen spadaju u lekovesa nižim rizikom [35]. Iako postoje izveštajio pojavi deliriujma nastalog usled naglogprekida opioidnih narkotika (metadon),ovi lekovi obično ne dovode do njegovognastanka, te je logična pretpostavka dasu opšte stanje organizma i komorbiditetpacijenata pridruženi faktori rizika zanastanak delirijumskih stanja.

Akutne intoksikacije

Akutne intoksikacije sa odredjenim le-kovima ili narkotičkim sredstvima izazivajurazličite i veoma slikovite forme delirijumskihstanja. Alkoholom indukovani delirijumkarakteriše fluktuacija mentalnog statusa,konfuzija, dezorijentacija, a dugotrajnaprimena alkohola definitivno vodi u razvojalkoholom indukovane demencije i trajnogoštećenja mozga. Smrtnost kod alkokolnogdelirijuma nije mala. Delirijumska stanjanastala posle upotrebe sedativno hipnotičkihlekova (benzodijazepinski lekovi, barbiturati,različite vrste narkotika), samih ili sa upo-trebom alkohola ili upotreba samog alko-hola, delovanjem preko GABA- nergičkihmehanizama u CNS-u, uvode pacijenete utežak obllik encefalopatskog delirijumskogsindroma poznatog pod imenom ,,delirijumtremens“.

KVS lekovi

Antihipertenzivni lekovi sa potencijalnimantihilinergičkim delovanjem se koriste re-lativno često. Dobar primer za to su alfablokatori, koji se pored lečenja hipertenzije,mogu koristiti i u lečenju urinarne inkon-tinencije. Od antihipertenziva koji se po-vezuju sa značajnom pojavom neželjenihdejstava od strane CNS-a, posebno seizdvaja metildopa, koji produkuje kogni-tivnu disfunkciju i vizulene smetnje [36].Slične efekte prave i ostali antihipertenzivisa centralnim delovanjem kao što je klonidinili ranije mnogo korišćeni rezerpin. Digoksinje lek poznat po izazivanju toksičnih ma-nifestacija od strane CNS-a, tako da sunastanak delirijuma ili demencije, pouzdaniznaci predikcije trovanja digoksinom [37].Od ostalih kardioloških lekova treba imatipovećani oprez kod korišćenja beta blo-katora propranolola i antiaritmika amio-darona.

32

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Antiparkinsonici

Lekovi za lečenje parkinsonizma imajurazličiti potencijal shodno njihovom an-tiholinergičkom potencijalu. Triheksifenidilje lek sa najjačim potencijalom i logičnoje zameniti ga sa nekim koji ima manjipotencijal za izazivanje delirijuma (selegilin,levodopa).

Ostali lekovi

Od ostalih lekova, treba izdvojiti de-lirijumski potencijal nekih antikonvulzivnihlekova, H1 i H2 antagonista (diphenhy-dramine i cimetidin, famotidin) [38]. Opi-sani su slučajevi pojave delirijuma sa fa-motidinom (intravenska primena) uslednjegoveog olakšanog prolaska kroz he-matoencefalnu barijeru i lakšeg iritiranjaCNS struktura. Treba pomenuti i antine-oplastične lekove kao što su (5-fluorouracil,metotreksat, prokarbazin, vinkristin, in-terferon alfa i ifosfamide). Kortikosteroidisu lekovi za koje se zna da mogu daizazovu promenu ponašanja pacijenata,sa mogučnošću razvoja delirijuma. CNSpromene su vezane za dugotrajnu primenuovih lekova kao i korišćenjem visokihdoze sintetičkih kortikosteroida. Obja-šnjenja su različita, počev od inbalansaizmedju egzogeno unetog kortikosteroid-nog leka i njegovog uticaja na status en-dogenih steroida, preko uticaja na granjanjeneuronskih dendrita i oporavak oštećenihneurona, jasnog uticaja na faktore zapa-ljenja, inbalansa raspoloživosti glukozeu hipokapmusu [39].

Prevencija delirijuma i terapija

Delirijumska stanja nisu ni retka ninaivna. Dobra stvar je i to da su relevantneklinike, posebno one koje se bave urgetnimstanjima, prepoznale značaj pravilnog di-

jagnosticiranja delirijumskih stanja iobučile svoje medicinsko osoblje da pre-poznaju simptome nastanka na prijemimau urgentne centre. Postojanje terapijskihprotokola, kao što su ,,American Collegeof Critical Care Medicine“ vodiči za kli-ničku praksu za kontrolu bola, uznemi-renosti i delirijuma u odraslih pacijenatai/ ili korišćenje test listi za brzu evaluacijumentalnog statusa (The Mini-MentalStatus Examination (MMSE), omoguća-vaju da se kod teško bolesnih pacijenataradi rutinski skrining/testiranje [40]. Jednaod često korišćenih skala/kriterijuma zapostavljanje dijagnoze delirijuma je CAMmetod (Confusion Assessement Method)[41]. Prema ovoj skali dijagnozu delirijumamožemo postaviti ukoliko pacijent imapozitivna prva tri i jedan od poslednjadva kriterijuma: 1. akutni početak promenamentalnog statusa 2. fluktuirajući tok 3.poremećaj pažnje 4. dezorganizovano mi-šljenje 5. izmenjeno stanje svesti. Skala jedobar alat za rad, kako lekarima sa isku-stvom, tako i onima koji nisu obučeni daje korsite. Ovakav način definisanja deli-rijuma ima visoku senzitivnost i specifič-nost.

Potrebno je stalno unapređivati po-stojeću kliničku praksu i pristup obolelima,raditi stalno na kontinuiranoj edukciji,obezbediti mogućnosti daljeg naučnogusavršavanja i omogućiti kvalitetnije po-vezivanje zdravstvenih radnika koji sebave ovom oblašću [42].

Terapija delirijuma

Terapija delirijuma se mora sprovoditibrzo, racionalno i analitično. Ona sesprovodi u jedinicama intezivne nege iliu urgentnim centrima. Ishodi ove bolestidosta zavise od brzine i ispravnosti delo-vanja. Kod hospitalnih pacijenata sa de-

33

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

lirijumom moguć je i smrtni ishod. Re-zultati meta analize 14 studija i analizomishoda lečenja delirijuma kod pacijenatana intezivnoj nezi (uključujući i mortalitet),pokazali su da je delirijum povezan sasmrtnošću [43]. Porast mortaliteta jevezan za težinu bolesti i broj godinaživota obolelih. Veza između delirijuma istepena smrtnosti u jedinicama intezivnenege je dokazana i definiše delirijum kaonezavisni riziko faktor za mogući smrtniishod obolelog [44].

Uz dijagnostičke procedure i protokolelečenja delirijuma, pacijentima se odmahuključuju sredstva koja pomažu u bržemoporavku (primena kiseonika, adekvtanahidratacija, primena fizioloških rastvoraglukoze i natrijum hlorida, vitaminskikokteli). Primena opijatnih antagonistakao što je nalokson ili primena benzodi-jazepinskih antagonista kao što je fluma-zenil, predstavljaju lekove izbora u stanjimakada su poznati uzročnici. Na ovaj načinse mogu sprečiti i veoma kvalitetno saniratistanja kao što su hipoksemija, hipovole-mija, hipoglikemija, opioidna intoksikacijaili određeni oblici encefalopatija.

CT (kompjuterizovana tomografijamozga) ili MRI (magnentna rezonanca)su značajna dijagnostička sredstvo kojase koriste u evaluaciji medicinske anamnezeza moždana krvaranja ili neku moždanufokalnu leziju.

Farmakoterapijski delirijum se saniraobustavom leka koji je izazvao stanje ilizamenom sa nekim koji ima manji po-tencijal za izazivanje delirijuma. Sa drugestrane, primena opštih mera (oksigenacija,hidratacija, adekvatna kontrola glikemije,zamračivanje sobe, smirivanje pacijentau posebnoj sobi), jasno dovode do po-boljšanja stanja. Kada je primena posebnihlekova u pitanju treba biti oprezan i ne

sprovoditi terapiju rutinski već individualnoshodno statusu i stanju pacijenta.

Terapija delirijuma treba da limitira iindividualizuje upotrebu lekova za smirenje.Ovi lekovi povećavaju zbunjenost, sma-njuju pažnju i poremećaj orijentacije,čime se pogoršava delirijum. Važnostizbora leka i individualizacija terapije istanja obolelog su prikazana kroz pozitivnaiskustva sa primenom midazoloama uterapiji postoperativnog delirijuma (sajakom agitacijom i uznemirenošću), gdeje dolazilo do poboljšanja u 69, 9% [45].

Antipsihotički lekovi imaju važnuulogu u terapiji delirijuma. Primena ha-loperidola ili nekih atipičnih antipsihotikakao što su olanzapin, risperidon ili kve-tiapin ukazuju na slične pozitivne efekteu terapiji delirijuma [46]. Izbor nekog odnjih treba da bude predmet individualizacijeterapije, shodno stanju pacijenta i očeki-vanom profilu neželjenih efekata. Ekstra-piramidalna neželjena dejstva se moguočekivati kod upotrebe haloperidola, doksu sedativni efekti karakteristični za pri-menu olanzapine [47]. Haloperidol sekoristi u dozama od 1,5 do 3 mg (dvaputa dnevno) oralno ili ukoliko je potrebno2-10 mg injekciono intramuskularno (na4-8 sati, maksimalno do 18 mg dnevno)[48, 49]. Iako je moguća i intravenskaprimena, prednost treba dati intramu-skularnoj primeni lekova iz razloga dužegtrajanja.

Antiholinergički delirijum predstavljajedinu formu delirijuma gde treba raz-motriti specifičnu farmakoterapiju. Tadase obično koristi fiziostigmin (holinesterazniinhibitor). On može popraviti delirijumskistatus za sat vremana posle primene leka,primenom 1 do 2 mg leka intravenskimputem. Negativni efekti intravenske infuzijesu kardiotoksičnost i holinergički znaci,kao što su konvulzije, mučnina, povraćanje.

34

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Kratko trajanje akcije i potencijal za oz-biljna holinergička neželjena dejstva uzobavezu konstantnog praćenja pacijentaprilikom primene leka, su manjkavostove terapije. Holinesterazni inhibitor do-nepezil je efikasan izbor u upravljanjuantiholinergičkih delirijumskih efekataizazvanih drogama [50]. Donepezil sepokazao korisnim i kod pojave delirijumakod starijih onkoloških pacijenata, posebnokod terapije sa morfinom, kada je korisnaalterantiva i zamena morfina sa oksiko-donom ili fentanilom.

ZAKLJUČAK

Delirijum je kompleksna pojava sa ši-rokom lepezom simptoma i znaka odstrane centralnog nervnog sistema. Osno-vna karakteristika delirijuma je pomućenjesvesti. Češće se javlja kod starijih osobana hospitalnom lečenju. Ključne karak-teristike delirijumskih stanja je njihov brzi agresivan početak, uzročnici su domi-nantno egzogeni, sa jasno izmenjenimstanjem svesti i pažnje. Prisustvo haluci-nacija se najčešće dešava sa izraženimpogrešnim predstavljanjem opažanja. Epi-

demiološki podaci ukazuju da posebnovulnerabilni deo populacije čine starijihospitalizovani pacijenti, posebno onikoji su izloženi ortopedskim operacijamakuka ili operacijama na srcu. Ovaj deopopulacije, uobičajno koristi različite le-kove, od kojih su neki značajnog poten-cijala za razvoj delirijuma. Poznavanjeovog potencijala može dati bitnu prednostlekaru prilikom donošenja odluke za pri-menu neophodne terapije. Ovakav stavje bitan u hospitalnim uslovima, a takođei u bržem prepoznavanju simptomatologijedelirijumskih stanja kod pacijenata kojisu tokom hospitalizacije ili posle hiruškihintrevencija upali u njega. Različiti lekoviimaju različite potencijale za nastanakdelirijumskog stanja. Zato je važno dobropoznavati one lekove koji imaju jasnodefinisane delirijumske potencijale (anti-holinergički lekovi, hipnotici, benzodia-zepini, analgetici (narkotici). Postojanjeprotokola za dijagnosticiranje delirijuma,kao i dobro obučenog zdravstvenogosoblja za prepoznavanje i lečenje deliri-jumskih stanja je važan preduslov za efi-kasnu borbu protiv nastanka delirijumatako i za saniranje njegovih posledica.

35

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

36

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

DELIRIUM – FOCUS ON THE DRUGS

Miroslav Mitrović1

Svetlana Stojkov2

Vesela Radonjić3

Tatjana Voskresenski4Jovanka Petrović5

Dušan Đurić3

1 PharmaS Ltd. Belgrade

2 Pharmaceutical Chamber of Serbia,Belgrade, Serbia

3 Faculty of Medical Science, University of Kragujevc, Kragujevac, Serbia

4 Special Hospital for Psychiatric Diseases bolnica za psihijatrijske bolesti "Dr Slavoljub Bakalović", Vršac

5 Special Hospital for Psychiatric Diseases "Sveti Vračevi", Novi Kneževac

Summary

Delirium is a complex phenomenon with awide range of signs and symptoms comingfrom the central nervous system. The maincharacteristic of delirium is the clouding ofconsciousness. It is more common for olderpeople under hospital treatment. Key deliriumfeatures state their fast and aggressive onset;the agents are predominantly exogenous,with clearly altered states of consciousnessand attention, with the presence of halluci-nations usually expressing misrepresentatedobservations. Epidemiological data clearlyindicate that a particularly vulnerable part ofthe population are older hospitalized patients,particularly those who are exposed to ortho-pedic hip or heart surgery. This part of thepopulation, according to age, commonly usesdifferent medications, some of which havesignificant potential for the development ofdelirium. Different drugs have different po-tentials for delirium conditions development.Therefore, it is important to be familiar withthose drugs for which there is a clearly definedand described delirious potential (anticholi-nergic drugs, hypnotics, antidepresives, ana-lgesics… Knowing the potential, gives a si-gnificant advantage to the medical staff whenthey make decisions on the administration ofcertain classes of drugs, especially in thehospital setting. Additionally, the rapid reco-gnition of delirium symptoms and patient’sstatus during hospitalization or after surgicalimplantations are of importance. The existenceof protocols for the diagnosis of delirium, aswell as well-trained health personnel is animportant prerequisite to recognize and treatdelirium conditions for an effective fightagainst the emergence of delirium and toredress its consequences.

Key words: delirium, drugs, etilogy, pa-tophysiology, therapy

1. Tamara G. Fong et all. Delirium in elderlyadults: diagnosis, prevention and treatment.Nat Rev Neurol. 2009 April ; 5(4): 210–220. doi:10.1038/nrneurol.2009.24.

2. Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders (DSM-IV-TR). 4th ed. Washington,DC: American Psychiatric Association;2000

3. MKB-10. Međunarodna statistička klasifi-kacija bolesti i srodnih zdravstvenih pro-blema. Deseta revizija. Izdanje 2010. Institutza javno zdravlje Srbije „Dr Milan JovanovićBatut“. Dostupno nahttp://www.batut.org.rs/download/MKB102010Knjiga1.pdf

4. Michael Galder et all. Delirijum, demncija iostali saznajni poremećaji. Poglavlje 10.Psihijatrija. Treća edicija (137-147). Oksford-ska medicinska izdanja. Data status. Beo-grad 2009

5. Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders (DSM-IV-TR). 4th ed. Washington,DC: American Psychiatric Association;2000

6. Meagher DJ, Moran M, Raju B, GibbonsD, Donnelly S, Saunders J, et al. Motorsymptoms in 100 patients with deliriumversus control subjects: comparison ofsubtyping methods. Psychosomatic, 2008;49, 300-8

7. Cole MG. Delirium in elderly patients. Ame-rican Journal of Geriatric Psychiatry 2004;12, 7-21.

8. Inouye SK. The dilemma of delirium: clinicaland research controversies regarding dia-gnosis and evaluation of delirium in hospi-talized elderly medical patients. Am J Med.1994;97:278-288.

9. Lipowski ZJ. Update on delirium. PsychiatrClin North Am. 1992;15:335-346.

10. Francis J, Martin D, Kapoor WN. A pro-spective study of delirium in hospitalizedelderly. JAMA. 1990;263:1097-1101.

11. Rumman TA, Evans JM, Krahn LE, FlemingKC. Delirium in elderly patients: evaluationand management. Mayo Clin Proc.1995;70:989-998.

12. Žana Stanković, Saša Branković, VeronikaBojić, Borjanka Batinić. Konsultativna psi-hijatrija. Prikaz jednogodišnjeg praćenja.ENGRAMI, 25 (2003) 3

13. Žana Stanković, Ivan Ilić, Srđan Milovanović.Specifičnosti psihijatrijskih konsultacija kodhospiatlnih gerijatrijskih pacijenata-prikazdevetomesečnog retropsepktivnog praćenja.Engrami. Vol.28.Jul/decembar 2006. Br 3-4

14. Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L,et al. Neuropsychiatric effects of interfe-ron-alpha: recognition and management.CNS Drugs. 2005;19(2):105-123.

15. Rudberg MA, Pompei P, Foreman MD,Ross RE, Cassel CK. The natural historyof delirium in older hospitalized patients: asyndrome of heterogeneity. Age Aging.1997;26:169-174.

16. Alagiakrishnan K, Wiens CA. An approachto drug induced delirium in the elderly.Postgrad Med J 2004; 80: 388–93.

17. Inouye SK, Charpentier PA. Precipitatingfactors for delirium in hospitalized elderlypersons--predictive model and interrela-tionship with baseline vulnerability. JAMA.1996;275:852-857

18. M.J. Luukkanen, J. Uusvaara , J.V. Laurila,T.E. Strandberg, M.M. Raivio, R.S. Tilvis,K.H. Pitkälä. Anticholinergic Drugs andTheir Effects on Delirium and Mortality inthe Elderly. Dement Geriatr Cogn DisordExtra 2011;1:43–50.

19. Jessen F et all. Anticholinergic drug useand risk for dementia: target for dementiaprevention. Eur Arch Psychiatry Clin Ne-urosci. 2010 Nov;260 Suppl 2:S111-5. doi:10.1007/s00406-010-0156-4. Epub 2010Oct 20.

20. Bowen JD, Larson ER. Drug-induced co-gnitive impairment--defining the problemand finding solutions. Drugs Aging.1993;3:349-357

21. Kolb R, Gogolak G, Huck S, Jaschek I,Stumpf C. Neurotoxicity and CSF level ofthree penicillins. Arch Int PharmacodynTher 1976; 222: 149–56

37

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Reference

22. Grill ME, Maganti RK. Neurotoxic effectsassociated with antibiotic use: managementconsiderations. Br J Clin Pharmacol.2011;72:381-393

23. Capparelli FJ1, Diaz MF, Hlavnika A,Wainsztein NA, Leiguarda R, Del CastilloME. Cefepime- and cefixime-induced en-cephalopathy in a patient with normalrenal function. Neurology. 2005 Dec13;65(11):1840.

24. Koppel BS, Hauser WA, Politis C, vanDuin D, Daras M.Seizures in the criticallyill: the role of imipenem. Epilepsia 2001;42: 1590–3.

25. Fernandez-Torre JL. Levofloxacin-induceddelirium: diagnostic considerations (letter).Clin Neurol Neurosurg 2006; 108: 614–8

26. Blomer R, Bruch K, Krauss H, WacheckW. Safety of ofloxacin– adverse drug reac-tions reported during phase-II studies inEurope and Japan. Infection 1986; 14:S332–S33

27. Andrew Clegg, Jonn B Young. Which me-dications to avoid in people at risk of deli-rium: a systematic review. Age and Ageing2011; 40: 23–29

28. Flacker JM, Marcantonio ER. Delirium inthe elderly--optimal management. DrugsAging. 1998;13:119-130.

29. Gaudreau JD, Gagnon P, Roy MA, et al.Opioid medications and longitudinal riskof delirium in hospitalized cancer patients.Cancer. 2007;109:2365-2373.

30. Devlin JW, Roberts RJ. Pharmacology ofcommonly used analgesics and sedativesin the ICU: benzodiazepines, propofol, andopioids. Crit Care Clin. 2009;25:431-449

31. Foy A, O’Connell D, Henry D, et al. Benzo-diazepine use as a cause of cognitive im-pairment in elder hospitalized patients.Journal of Gerontology 1995;50:M99–M106.

32. Marcantonio ER, Juarez G, Goldman L,et al. The relationship of postoperative de-lirium with psychoactive medications. JAMA.1994;272:1518-1522.

33. Pandharipande, Shintani A, Peterson J,Pun BT, Wilkinson GR, Dittus RS, BernardGR, Ely EW.. Lorazepam is an independentrisk factor. Anesthes. 2006. 21:104

34. Muhammad Waseem, MD, MS; ChiefEditor: Timothy E Corden, MD et all. Sali-cylate Toxicity.Internet. Medscape 2016.Availabile on:http://emedicine.medscape.com/article/1009987-overview

35. Moore AR, O'Keeffe TO. Drug-induced co-gnitive impairment in the elderly. DrugsAging. 1999;15:15-28.

36. Francis J, Martin D, Kapoor WN. A pro-spective study of delirium in hospitalizedelderly. JAMA. 1990;263:1097-1101.

37. Lely AH, Van Enter JC. Non-cardiac symp-toms of digitalis intoxication. Am Heart J.1972;83:149-152.

38. Yuan RY1, Kao CR, Sheu JJ, Chen CH,Ho CS. Delirium following a switch fromcimetidine to famotidine. Ann Pharmacother.2001 Sep;35(9):1045-8.

39. Lewis L. Judd, M.D., Pamela J. Schettler,Ph.D., E. Sherwood Brown, M.D., Ph.D.Owen M. Wolkowitz, M.D., Esther M. Stern-berg, M.D. et all. Adverse Consequencesof Glucocorticoid Medication: Psychological,Cognitive, and Behavioral Effects. Am JPsychiatry 2014; 00:1–7

40. Bruce G. Bender, Ph.D.Martin J, HeymannA, Bäsell K, et al. Evidence and consen-sus-based German guidelines for the ma-nagement of analgesia, sedation and de-lirium in intensive care-short version. GerMed Sci. 2010;2;8:Doc 02.

41. Inouye SK. The Short Confusion Asses-sment Method (Short CAM): Training Manualand Coding Guide. 2014; Boston: HospitalElder Life Program. Dostupno na:http://www.hospitalelderlifeprogram.org/uploads/disclaimers/Short_CAM_Training_Ma-nual_10-9-14.pdf

42. James L. Rudolph, MD, SM,* Malaz Bou-stani, MD, MPH,† Barbara Kamholz, MD,‡Marianne, Shaughnessey, RN, PhD,§ andKenneth Shay. Delirium: A Strategic Planto Bring an Ancient Disease into the 21stCentury. JAGS 59:S237–S240, 2011

43. Zhang MMZ, Pan MBL, Ni MMH. Impactof delirium on clinical outcome in criticallyill patients: a meta- analysis. General Ho-spital Psychiatry 2013; 35: 105-111.

38

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

44. Mariz J, Santos CN, Afonso H, RodriguesP, Faria A, et al. Risk and clinical-outcomeindicators of delirium in anemergency de-partment intermediate care unit(EDIMCU):an observational prospective study. BMCEmergency Medicine 2013; 13:2

45. Dušan Đurić. Doktorska teza.Učestalostdelirijumskih stanja u post hiruškom periodui njihova sanacija benzodiazenima. Medi-cinski fakultet Beograd. 1996

46. Rea RS, Battistone S, Fong JJ, DevlinJW. Atypical antipsychotics versus halo-peridol for treatment of delirium in acutelyill patients. Pharmacotherapy. 2007 Apr;27(4):588-94..

47. Soenke Boettger, Josef Jenewein, WilliamBreitbart, ENEWEIN, M.D.,1. Haloperidol,risperidone, olanzapine and aripiprazolein the management of delirium: A compa-rison of efficacy, safety, and side effects.Palliative and Supportive Care, page 1 of7, 2014

48. Schrijver EJ, de Graaf K2, de Vries OJ3,Maier AB4, Nanayakkara PW5. Efficacyand safety of haloperidol for in-hospitaldelirium prevention and treatment: A sy-stematic review of current evidence. Eur JIntern Med. 2016 Jan;27:14-23. doi:10.1016/j.ejim.2015.10.012. Epub 2015Nov 6

49. Janković S. Hitna stanja u radu lekaraopšte medicine: lekovi za lekarsku torbu.Racionalna terapija 2014, Vol. VI, No. 2,ńňđ. 27-33, UDK: 616-089.93; 615.035.9DOI: 10.5937/racter6-6196

50. K K Jain MD. Drug-induced delirium.Internet.Medline. Dostupno na: http://www.med-merits. com/index.php/article/drug_indu-ced_delirium/P10

Miroslav Mitrović PharmaS doo, BeogradBulevar Mihaila Pupina 10LBeograd, Srbijatel: 011-3559437email: micha.mitrovic@gmail.com

39

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

41

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

EARLY SCREENING FORAUTISM SPECTRUM DISORDER IN SERBIA:A PILOT STUDY OF SCREENING INSTRUMENTS FOR PARENTS AND CHILDCARE WORKERS

Duško Stupar1

Aneta Lakić1

Jasna Jančić1

Tijana Antin-Pavlović2

Jasmina Marković3

Miroslava Joksimović3

Dubravka Kobac3

Tanja Matić3

Petar Cvetković3

Lidija Hutović3

Nataša Srećković4

Dejan Stevanović1*

UDK: 616.89-008.434.5-07

1 Clinic for Neurology and Psychiatry forChildren and Youth, Belgrade, Serbia

2 Child Psychiatry Office “Dr Selaković”,Belgrade, Serbia

3 Day care center „Čika Jova Zmaj“,Voždovac, Belgrade, Serbia

4 Society for mental health improvement,Belgrade, Serbia

Summary

Introduction: Early diagnosis of autism spec-trum disorder (ASD) can lead to early inter-ventions, which may improve developmentaland academic outcomes in children withASD. Early screening is thus of significantimportance.

Aims: This study had two aims. First, itwas aimed to translate into Serbian five scree-ning instruments for ASD: Modified Checklistfor Autism in Toddlers – Revised, (M-CHAT-R), Quantitative Checklist for Autism in Tod-dlers (Q-CHAT), Infant–Toddler Checklist(ITC), and Early Screening Autistic TraitsQuestionnaire (ESAT) for parents and theChecklist for Early Signs of DevelopmentalDisorders (CESDD) for child care workers.Second, it was aimed to test the feasibility ofthe included data from parents and childcare workers in early ASD screening.

Methods: The translation and culturaladaptation process included standardized for-ward and backward translation with pilottesting. For screening within a childcaresetting, one day-care center was selected.Data from at least one parent and a childcare worker were collected for 47 childrenaged 28.94 months on average (SD = 8.39).

Results: The face and content validity ofeach version of the instruments is satisfactory.The correlations among the scores showedthat the ESET, M-CHAT-R, Q-CHAT, andITC evaluate slightly different aspects of ASD.The M-CHAT covers similar aspects to theCESDD. Eight (17%) children were positivelyscreened for ASD with at least one instrument.All positively screened with the ESAT, Q-CHAT, or ITC were also positive with theCESDD, while not all positively screenedwith M-CHAT-R were detected with theCESDD. All five instruments were able todetect the child with confirmed ASD in thefinal stage – clinical assessment.

Conclusions: All five screening instrumentsare targeting ASD symptoms at early stage oflife in our population. It is feasible to includereports from parents and child care workersin early ASD screening and there is an addedvalue of combining data from the two.

Key words: toddlers, autism, screening,instruments, daycare.

INTRODUCTION

Autism spectrum disorder (ASD) is aneurodevelopmental disorder characterizedby persistent deficits in social communi-cation and social interaction across multiplecontexts, accompanied by restricted, re-petitive patterns of behavior, interests, oractivities [1]. The hallmark symptoms ofASD are deficits in social-emotional reci-procity, deficits in nonverbal communi-cative behaviors, and deficits in developing,maintaining, and understanding relations-hips, with restricted, repetitive patternsof behavior, interests, or activities, withor without accompanying intellectual im-pairment and language impairment. Se-verity levels for ASD could range from“requiring support” to “requiring verysubstantial support” [1]. However, deve-lopmental, academic, and socioeconomicoutcomes of ASD could vary substantially[1, 2].

It is now widely accepted that earlydiagnosis of ASD can lead to early inter-vention, which may improve develop-mental and academic outcomes in childrenwith ASD [2, 3]. Early diagnosis impliesthat a child with ASD is detected inearlier years of life, even during the first,and he/she is placed on an appropriateintervention. In this regard, screening forASD is of significant importance andpast research showed that detecting chil-dren at risk for ASD is possible throughthe use of screening instruments at earlystages of life [4,5]. For this purpose,various instruments were developed [4,6,7],which measures to various degrees of de-velopmentally relevant traits and behaviorsrelated to ASD, including joint attention,pretend play, social communication, ste-reotyped behaviors, sensory interests, andlanguage development.

In Serbia, there is no screening instru-ment developed for children at the earliestage. The Children’s Communication Che-cklist-2(CCC-2), which may be used forASD screening, is only available in Serbian,but for children aged 4 years and above[8]. This study had two aims. First, itwas aimed to translate and culturallyadapt into Serbian five screening instru-ments for ASD: Modified Checklist forAutism in Toddlers − Revised, (M-CHAT-R) [9], Quantitative Checklist for Autismin Toddlers (Q-CHAT) [10], Infant–Toddler Checklist (ITC) [11], Early Scree-ning Autistic Traits Questionnaire (ESAT)[12], and Checklist for Early Signs ofDevelopmental Disorders (CESDD) [13].Second, it was aimed to test the feasibilityof including data from parents and childcare workers in early ASD screening.

METHODS

The study had two phases: translationand cultural adaptation and screeningwithin a childcare setting. The EthicsCommittee of Clinic for Neurology andPsychiatry for Children and Youth Belgradeapproved the study.

Instruments

Modified Checklist for Autism in Tod-dlers − Revised (M-CHAT-R). The M-CHAT-R is the first part of a two-stepASD screener with 20 items scored asYes/No [9]. The total score of ≥2 positiveitems might indicate a child at high riskof developing ASD, although there areseveral scoring options. For the childwith ≥2 score, it is suggested to completethe second part, the follow-up scale.

Quantitative Checklist for Autism inToddlers (Q-CHAT). The Q-CHAT is an

42

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

ASD screener with 25 items scored usinga 5-point scale of frequency, with scoresranging from 0 to 4 [10]. Half the itemswere reverse-scored. The scores from allitems are summed to obtain a total Q-CHAT score, higher scores indicative ofmore autistic traits. There are some dataindicating that the Q-CHAT total scoreof ≥37 is indicative that that child is athigh risk of developing ASD.

Infant–Toddler Checklist (ITC). TheITC is an ASD screener with 24 itemswith three to five choices about develop-mental milestones of social communication.The ITC is a standardized tool that, inaddition to screening cutoffs, has standardscores at monthly intervals for from 6 to24 months [11].

Early Screening Autistic Traits Que-stionnaire (ESAT). The ESAT is an ASDscreener with 14 items are scored as Yes/No[12]. Children with negative answers on atleast 3 of the 14 items be screen-positiveand thus at high risk of developing ASD.

Checklist for Early Signs of Develop-mental Disorders (CESDD).The CESDDis an ASD screener intended for use bychild care workers [13]. It has 25 core,plus 4 items. A preliminary cut-off scorefor ASD was set on 2 or more for childrenyounger than 12 months and 4 or moreitems for children older than 12 months.

Translation and cultural adaptation.All instruments were translated and cul-turally adapted for the Serbian languagefollowing the same procedures in orderto develop versions equivalent to the ori-ginals but culturally sensitive, too. Speci-fically, the instruments and permissionsfor use were obtained from the developersand copyright holders. The team for tran-slation consisted of researchers familiarwith psychological constructs and tran-slators. Two members independently tran-slated the instruments from English into

Serbian. From these two versions, a singleform of each instrument was developed(Reconciliation I), which was then translatedback into English by two independentEnglish–Serbian translators. A single backtranslation was developed for every in-strument (Reconciliation II) that was com-pared with the originals (Harmonization)by the principal author and two membersnot previously included. The entire processresulted in the pre-final versions that werepretested in semi-structured interviewswith a group of 7 parents of childrenwith ASD. Afterwards, an expert panelmet to evaluate the content and facevalidity of the versions, the results of thepretesting, and the equivalence with theoriginals.

Procedures

For screening within a childcare setting,a one day-care center was selected. It wasdecided to use reports from parents andchild care workers who regularly care forchildren aged 12−48 months. Several mee-tings were held with parents, child careworkers, and language/speech/occupationaltherapists prior to the testing in order toinform all parties about the screening.Only children with parental consent ob-tained were included.

Parents completed the M-CHAT-R,ESAT, ITC, and Q-CHAT, while childcare workers completed only the CESDD.The parents completed their set of the in-struments at home. For all child care wor-kers, a short educational course aboutASD was first organized and how to com-plete the CESDD was instructed. It wasarranged that all the children positivelyscreened by at least one instrument shouldbe included in a detailed psychiatric as-sessment.

43

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

RESULTS

For the Serbian versions of the in-struments, all the items were felt to becomprehensive, precise, and relevant forassessing ASD in young children, sothey were unchanged and no items wereadded, replaced or omitted in the versionsdeveloped.

In the second phase, out of 70 familiesinvited to participate, data from at leastone parent and a child care worker werecollected for 47 children (67.1% responserate). The children were aged 28.94months on the average (SD = 8.39,53.2% boys). Total scores for all instru-ments and given in Table 1.

Except for the M-CHAT-R Total andCESDD Total (r = 0.73), all correlationsbetween the scores were low to moderate,although statistically significant (p <0.05; Table 2). Negative correlationswith the ITC Total were due to differentscaling options.

Considering cut-off values for the in-struments, 8 (17%) children were posi-tively screened for ASD with at leastone instrument. The percentages of po-sitively screened children with each in-strument are provided in Table 3.

The absolute agreement in screeningbetween parents and child care workersbased on cut-off values was assessed bythe intraclass correlation coefficient (ICC;Table 4). It was observed that the CESDD

44

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Table 1 Total scores for all instruments Instrument/score N Min Max M SD CESDD Total 47 0 23 1.45 4.17 ESET Total 47 0 3 0.57 0.68 M-CHAT-R Total 47 0 11 1.06 1.82 Q-CHAT Total 47 10 58 25.57 9.22 ITC Total 46 37 57 50.43 5.23 Social composite 46 13 26 22.09 3.07 Speech composite 46 5 14 12.24 2.46 Symbolic composite 46 12 19 16.11 1.46

Table 2 Pearson’s correlations among the scores Instrument 1 2 3 4 5 1. CESDD Total / 2. ESET Total 0.39 / 3. M-CHAT-R Total 0.73 0.46 / 4. Q-CHAT Total 0.53 0.29 0.59 / 5. ITC Total -0.61 -0.29 -0.52 -0.38 /

Table 3 Positive screening for ASD Instrument N (%) CESDD Total 5 (10.6) ESET Total 1 (3.1) M-CHAT-R Total 6 (12.8) Q-CHAT Total 2 (4.3) ITC Total 3 (6.5)

and ITC have the highest absolute agree-ment (ICC = 0.73) for positive ASD scree-ning, which implies that a majority of po-sitively screened with the CESDD wouldbe rather detected with the ITC than withthe ESET, M-CHAT-R, or Q-CHAT.

All 8 children positively screenedwith at least one instrument were sentfor a detailed clinical assessment. Ho-wever, there was a report provided foronly one male child in whom ASD wasconfirmed. All five instruments had thetotal score positive for ASD screening inthat case. For all other children, parentsrejected to take part in the final step,the clinical assessments, and provide uswith information whether a clinical as-sessment was performed elsewhere, eventhough they had agreed to have a fol-low-up of their children.

DISCUSSION

In this study, five ASD screening in-struments were translated and culturallyadapted for early ASD screening amongSerbian children.

The results of the pretesting phaseshowed that the face and content validityof each version of the instruments is sa-tisfactory and that all the items are tar-geting ASD symptoms at an early stageof life in our population. However, ana-

lyzing the correlations among the scoresit is indicative that the ESET, M-CHAT-R, Q-CHAT, and ITC evaluate slightlydifferent aspects of ASD, what was alsoobserved before [14,15]. The M-CHAT-R covers similar aspects to the CESDD.

Further analyses indicated that diffe-rent numbers of children were foundpositive for ASD with the instruments.Eight (17%) children were positivelyscreened for ASD with at least one in-strument. All positively screened withthe ESAT, Q-CHAT, or ITC were alsopositive with the CESDD, while not allpositively screened with M-CHAT-Rwere detected with the CESDD. TheCESDD and ITC had the highest absoluteagreement in detecting positively screenedindividuals and all five instruments wereable to detect the child with confirmedASD in the final stage. Taken together,these findings might indicate that eachof the instruments have false positiveresults, as already reported [14−16], andno instrument shows satisfying powerin discriminating ASD from non-ASD.However, when combining the CESDDand ITC chances are possibly minimizedthat false positive children would be se-lected. On the other hand, it is also pos-sible that when combined the M-CHAT-R and the CESDD more cases would bedetected. Nevertheless, these and similar

45

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Table 4 Absolute agreement in screening between parents and child care workers

ICC* CESDD vs. ESET 0.31 CESDD vs. M-CHAT-R 0.49 CESDD vs. Q-CHAT 0.55 CESDD vs. ITC 0.73

* Intraclass correlation coefficient

assumptions should be further testedwhen specificity and sensitivity was de-veloped for each instrument.

Finally, the present study showedthat it is feasible to include reports fromparents and child care workers whenearly screening for ASD and there is anadded value of combining reports fromthe two [13]. However, there are severalchallenges that should be considered.First, the response rates could be lowfor screening, thus additional measuresshould be taken to include more parents.The same applies for the steps after thescreening, because the greatest majorityof parents of the children with positiveASD screening failed to participate or

provide information about detailed clinicalassessments. Third, there is a high riskof false positive results, thus combiningtwo or more instruments or using fol-low-up measures would be necessary.

Future work should consider testingthe psychometric properties of the in-struments, especially specificity and sen-sitivity, in larger samples of young chil-dren, considering different settings (e.g.,pediatricians) and including differentgroups of children (e.g., age groups orchildren at high risk for ASD). In addition,specific age and gender norms for theSerbian versions should be developed inorder to minimize false results of earlyASD screening.

46

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

47

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

RANI SKRININGAUTISTIČNOG SPEKTRAPOREMEĆAJA U SRBIJI:PILOT STUDIJA SKRININGINSTRUMENATA ZARODITELJE I VASPITAČE

Duško Stupar1

Aneta Lakić1

Jasna Jančić1

Tijana Antin-Pavlović2

Jasmina Marković3

Miroslava Joksimović3

Dubravka Kobac3

Tanja Matić3

Petar Cvetković3

Lidija Hutović3

Nataša Srećković4

Dejan Stevanović1*

1 Klinika za neurologiju i psihijatriju zadecu i mlade, Beograd, Srbija

2 Ambulanta za dečiju psihijatriju “DrSelaković”, Beograd, Srbija

3 Vrtić „Čika Jova Zmaj“, Voždovac,Beograd, Srbija

4 Udruženje za napredak mentalnogzdravlja, Beograd, Srbija

Kratak sadržaj

Uvod: Rana dijagnoza poremećaja autističnogspektra obezbeđuje započinjanje ranih inter-vencija kojim se mogu unaprediti razvoj iakademska postignuća ove dece. U tom smisluje rani skrining od velikog značaja.

Cilj: Ova studija imala je dva cilja. Prvicilj bio je da se prevedu na srpski jezik petskrining upitnika za poremećaj autističnogspektra i to: Modifikovani test za autizamkod male dece – Revidirana verzija, (M-CHAT-R), Kvantitativni test za autizam kodmale dece (Q-CHAT), Test za malu decu(ITC) i Upitnik ranog skrininga na autističneosobine (ESAT) za roditelje i Lista ranih zna-kova razvojnih poremećaja (CESDD) za va-spitače. Drugi cilj bio je da se testira izvodljivostranog skrininga upotrebom podataka od va-spitača koji brinu u vrtićima o maloj deci (ja-slena grupa).

Metode: Proces prevoda i kulturološkeadaptacije uključivao je standardizovan prevodsa Engleskog na Srpski i obrnuto, uz pilot te-stiranje svih verzija. Jedan vrtić je bio uključenu process skrininga. Podaci od najmanjejednog roditelja i vaspitača su prikupljeni za47 deteta uzrasta 28.94 meseci u proseku(SD = 8.39).

Rezultati: Pregledna i sadržajna validnostsvih prevoda upitnika su zadovoljavajuće.Povezanost između skorova pokazala je daESET, M-CHAT-R, Q-CHAT, i ITC procenjujudelimično različite aspekte poremećaja auti-stičnog spectra. M-CHAT meri slične aspektekao CESDD. Osam (17%) deteta imalo jepozitivne skorove za poremećaj na najmanjejednom upitniku. Svi koji su imali pozitivneskorove na ESAT, Q-CHAT ili ITC takođe suimali pozitivne skorove i na CESDD, doknisu svi oni sa pozitivnim skorom na M-CHAT-R imali pozitivne skorove na CESDD.Sva pet upitnika mogla su da detektuju detekoje je imalo potvrđenu dijagnozu poremećajau poslednjoj fazi - klinička procena.

Zaključci: U našoj populaciji, sva petupitnika mere simptome poremećaja autističnogspektra u ranoj fazi. Pokazana je visoka iz-vodljivost ranog skrininga upotrebom podatakaod vaspitača koji brinu u vrtićima o malojdeci i postoji dodata vrednost kada se kom-binuju podaci od obe grupe.

Ključne reči: mala deca; autizam; skrining;upitnici; vrtić.

1. American Psychiatric Association. Dia-gnostic and statistical manual of mentaldisorders (DSM-5®). American PsychiatricPub; 2013.

2. Eldevik S, Hastings RP, Hughes JC, JahrE, Eikeseth S, Cross S. Meta-analysis ofearly intensive behavioral intervention forchildren with autism. Journal of ClinicalChild & Adolescent Psychology. 2009 May19;38(3):439-50.

3. Salomone E, Beranová Š, Bonnet-BrilhaultF, Lauritsen MB, Budisteanu M, BuitelaarJ, Canal-Bedia R, Felhosi G, Fletcher-Watson S, Freitag C, Fuentes J. Use ofearly intervention for young children withautism spectrum disorder across Europe.Autism 2016;20(2):233-49.

4. Zwaigenbaum L, Bauman ML, Stone WL,Yirmiya N, Estes A, Hansen RL, McPartlandJC, Natowicz MR, Choueiri R, Fein D,Kasari C. Early identification of autismspectrum disorder: recommendations forpractice and research. Pediatrics. 2015Oct 1;136(S1):S10-40.

5. Zwaigenbaum L, Bauman ML, ChoueiriR, Kasari C, Carter A, Granpeesheh D,Mailloux Z, Roley SS, Wagner S, Fein D,Pierce K. Early intervention for childrenwith autism spectrum disorder under 3years of age: recommendations for practiceand research. Pediatrics. 2015 Oct1;136(Supplement 1):S60-81.

6. García-Primo P, Hellendoorn A, CharmanT, Roeyers H, Dereu M, Roge B, BaduelS, Muratori F, Narzisi A, Van Daalen E,Moilanen I. Screening for autism spectrumdisorders: state of the art in Europe. Euro-pean child & adolescent psychiatry. 2014,1;23(11):1005-21.

7. McConachie H, Parr JR, Glod M, HanrattyJ, Livingstone N, Oono IP, et al. Systematicreview of tools to measure outcomes foryoung children with autism spectrum di-sorder. Health Technology Assessment.2015;19. doi: 10.3310/hta19410.

8. Glumbić N1, Brojčin B. Factor structure ofthe Serbian version of the Children's Com-munication Checklist-2. Res Dev Disabil.2012;33(5):1352-9.

9. Robins DL, Fein D, Barton M. Modifiedchecklist for autism in toddlers, revised,with follow-up (M-CHAT-R/F) TM.

10. Allison C, Baron-Cohen S, WheelwrightS, Charman T, Richler J. The QuantitativeChecklist for Autism in Toddlers (Q-CHAT):Psychometric Properties. Journal of Autismand Developmental Disorders. 2008;38:1414-1425.

11. Wetherby AM, Allen L, Cleary J, Kublin K,Goldstein H. Validity and reliability of thecommunication and symbolic behaviorscales developmental profile with veryyoung children. Journal of Speech, Lan-guage, and Hearing Research. 2002 Dec1;45(6):1202-18.

12. Swinkels SH, Dietz C, van Daalen E,Kerkhof IH, van Engeland H, Buitelaar JK.Screening for autistic spectrum in childrenaged 14 to 15 months. I: the developmentof the Early Screening of Autistic TraitsQuestionnaire (ESAT). Journal of autismand developmental disorders. 2006 Aug1;36(6):723-32.

13. Dereu M, Warreyn P, Raymaekers R, Meirs-schaut M, Pattyn G, Schietecatte I, RoeyersH. Screening for autism spectrum disordersin Flemish day-care centres with thechecklist for early signs of developmentaldisorders. Journal of autism and develop-mental disorders. 2010 Oct 1;40(10):1247-58.

14. Oosterling IJ, Swinkels SH, van der GaagRJ, Visser JC, Dietz C, Buitelaar JK. Com-parative analysis of three screening in-struments for autism spectrum disorder intoddlers at high risk. Journal of autismand developmental disorders. 2009 Jun1;39(6):897-909.

48

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

References

15. Beuker KT, Schjřlberg S, Lie KK, SwinkelsS, Rommelse NN, Buitelaar JK. ESAT andM-CHAT as screening instruments forautism spectrum disorders at 18 monthsin the general population: issues of overlapand association with clinical referrals. Eu-ropean child & adolescent psychiatry. 2014Nov 1;23(11):1081-91.

16. Dereu M, Roeyers H, Raymaekers R,Meirsschaut M, Warreyn P. How usefulare screening instruments for toddlers topredict outcome at age 4? General deve-lopment, language skills, and symptomseverity in children with a false positivescreen for autism spectrum disorder. Eu-ropean child & adolescent psychiatry. 2012Oct 1;21(10):541-51.

Disclosure and contactDejan Stevanovic received permissions to usethe instruments. None of the authors hadconflict of interest.

Dejan Stevanovic, Clinic for Neurology and Psychiatry for Children and Youth, Dr. Subotic 6a, 11000 Belgrade, Serbia, Email: dejanstevanovic@eunet.rs Mob: +381 62 55 1979

49

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

51

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

THE SERBIAN VERSIONOF THE GERIATRICDEPRESSION SCALE:RELIABILITY, VALIDITYAND PSYCHOMETRICFEATURES AMONG THEDEPRESSED AND NON-DEPRESSEDELDERLY

Dragan Stolić1

Jelena Jović2

Zoran Bukumirić3

Nemanja Rančić4

Marina Stolić1

Dragana Ignjatović-Ristić1,5

UDK: 616.89.454-053.9

1 University of Kragujevac, Faculty ofMedical Sciences, Kragujevac, Serbia;

2 University of Prishtina – KosovskaMitrovica, School of Medicine,Department of Preventive Medicine,Kosovska Mitrovica, Serbia;

3 University of Belgrade, School ofMedicine, Institute of Medical Statisticsand Informatics, Belgrade, Serbia;

4 University of Defense, Medical Faculty,Centre for Clinical Pharmacology, Military Medical Academy, Belgrade,Serbia

5 Univeristy of Kragujevac, Faculty ofMedical Sciences, Clinical CenterKragujevac, Kragujevac, Serbia

Summary

Introduction: The symptoms of depressionwhich are clinically significant are presentamong 8 to 16% of older adult population.More than 20 years ago the 30-item GeriatricDepression Scale (GDS-30) was developed.The 15-item GDS-15 is derived from the 30-item GDS and it is one of the most widelyused instruments for screening for depressionamong older adults.

Objective: The aim of the study was toevaluate reliability, validity and the factorstructure of the GDS-15 among Serbianelderly population.

Method: Two hundred and forty ninesubjects aged 65 and over participated in thestudy.

Results: The GDS-15 scale was found tohave high internal consistency with Cronbach’salpha=0.935, which means that the reliabilityof the scale is good. The coefficient of test-retest reliability was 0.95. Principal Compo-nents Analysis produced 4 factors within thedepressed group. The first factor accountedfor 36.7% of the variance, the second, third,and fourth accounted for additional variabilityof 7.8, 7.0, and 6.7%, respectively, accountedfor the explanation of 58.2% of the total va-riance. The score level 3 was found to be thebest cut-off point for GDS-15 with sensitivity87.6 and specificity 87.5. Ranging from 4 to7, the cut-off scale was also well discriminative.Taking our results and data from the previousresearch into consideration, our suggestionfor the optimal cut-off value is 4.

Conclusion: We can conclude that ourresults are very similar to the research thathas been conducted in other countries so far,and that the results satisfy all the criteria ofsuccessful validation. The Serbian version ofthe GDS will be helpful for screening andtreating depressive disorders among this po-pulation.

Keywords: Geriatric Depression Scale(GDS-15); Geriatric Depression; validation;elderly population

INTRODUCTION

The major depressive disorder occursamong up to 5% of community-dwellingolder adults. The symptoms of depressionwhich are clinically significant as aftercritical care hospitalizations where therates are 37% [3−6].

People aged over 60 years, who areoften unable to contact their doctorbecause of co-existing diseases, live aloneand in social isolation, therefore there isno one who can recognize symptoms oftheir depression. The symptoms of theco-existing medical illness, cognitive dys-function or both may conceal the firstsymptoms of depression. These thingsmake depression among older peopleoften unrecognized. It is especially im-portant to emphasize that depressed olderadults are at an increased risk of suicide.[4,5,7].

More than 20 years ago the 30-itemGeriatric Depression Scale (GDS-30) wasdeveloped as a self-report instrument forscreening for clinical depression amongthe elderly population. As the GDS wascreated for the elderly, the items wereparticularly created to reflect and detectthe characteristics of depression amongthe elderly. The 15-item GDS-15 is derivedfrom the 30-item GDS [8−9] and is oneof the most widely used instruments forscreening for depression among olderadults [10]. The authors of the originalstudies did not recommend a clear cut-off value for the 15- and the 30-item ver-sions of the GDS. The GDS may be usedwith healthy, medically ill and mild tomoderately cognitively impaired olderadults. [11]. The GDS-15 has been tran-slated into 11 languages and validated inBrazil [4], China [12], the UK [13], the

Netherlands [14], Malaysia [15], etc. Inthese studies of the GDS-15, the cut-offvalue of 5 (six studies) or 6 (seven studies)was most frequently used. The lowestcut-off value of 3 was reported amongprimary care patients [16], and the highestcut-off value of 10 was reported for theslightly modified Mandarin version [17]among primary care patients, and thenfour studies reported a cut-off value of 7[18−19]. This is the first validation studyof the Geriatric Depression Scale in Serbianlanguage.

AIM

The aim of the study was to evaluatereliability, validity and factor structure ofthe GDS-15 among Serbian elderly po-pulation.

METHOD

The study was conducted at the Psyc-hiatric Ward of the Clinical Centre “Kra-gujevac” in Serbia. The Clinical Centrein Kragujevac accommodates the need ofthe population of approximately 2 millionpeople. There are 1.300 beds in this uni-versity hospital where 50,000 inpatientsare annually admitted, and 400.000 areexamined. All patients were of Serbianorigin from the same “region of Šumadi-ja”. This region was chosen because onethird of the population of Serbia’s inha-bitants includes 23.68% of people overthe age of 60 [20].

The first step was to translate theGDS-15 into Serbian. In the translationfrom English to Serbian, the person whotranslated the GDS was a native Serbianspeaker, whereas the person who translatedfrom Serbian to English was a native En-

52

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

glish speaker. All GDS-15 items provedto be easily translatable and no problemsemerged during the translation procedure.Both versions of the GDS-15 scale (theoriginal English and the new Serbian ver-sion) are shown in the appendix.

After that, two groups were formed:depressed and non-depressed subjects.The diagnosis of depression was reachedby the consensus of two psychiatristswith experience in the field of the old agepsychiatry. Depressed patients fulfilledMDD criteria according to ICD 10 [21],for at least 2 weeks. The control groupconsisted of individuals who did not meetcriteria for major depressive disorder. Pa-tients from the control group were recruitedfrom the general population. Healthysubjects of the control group were recruitedfrom the sub–population of the retiredand employed individuals, with differentvocations, residing in urban or rural areasthat fulfilled the inclusion criteria. Allsubjects of the control group live in theregion of Šumadija and they were directlyinvited to participate in the study accordingto their characteristics that could be matc-hed with the study group.

The ethical approval was obtainedfrom the local ethics committee. Thewritten informed consent was obtainedfrom all participants.

As previously mentioned, the longerversion GDS-30 was shortened to GDS -15 for easier use and better acceptability[22,23,24], and shows the strongest cor-relation with depressive symptoms. Re-spondents were asked to indicate whetherthey have experienced the symptoms des-cribed during the past week using theyes/no format (rated 1 or 0). Out of 15items, 10 indicated the presence of de-pression when their answers were positive,

while the rest (question number 1, 5, 7,11, 13) indicated depression when theiranswers were negative. [25].

The subjects completed the social-de-mographic query (gender, age, maritalstatus). All of them went through adetailed neuropsychological and psycho-metric assessment which included theMini-Mental State Examination (MMSE).Earlier researches showed that the invol-vement of subjects with cognitive deffi-ciency had considerable gaps as well asthe fact that the precision of GDS scale isin this case lower. Thus, subjects withMini-Mental State score lower than 14were excluded from the study sample.[26,27,28,29].

Participants also completed the Ha-milton Depression Rating Scale (HDRS)[30] as well as the Beck Depression In-ventory version I (BDI-I) [31,32].

The complete statistical analysis wasperformed using the computer programIBM SPSS Statistics 19.0. All continuousvariables (age, scores of scales) are shownin the form of the mean ± standard de-viation, while the categorical variables(gender, marital status) are shown withthe percentage of certain category fre-quency. The correlation between the twocontinuous variables was examined byPearson linear correlation or Spearmanrank correlation.

Cronbach’s alpha, split-half and test-retest methods of reliability were used.For the evaluation of the validity of thisscale, the Varimax Normalized Rotationwas applied and the criterion for thenumber of the extracted components wasEigenvalue > 1. The factor loading of 0.4or greater was considered.

To assess the GDS-15 measure cha-racteristics, the scale’s sensitivity, specificity

53

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

and discrimination capacity were deter-mined by the use of the Receiver OperatorCharacteristic Curve 12 (ROC). ROCwas generated to visualize the sensitivityand specificity of depression scores.

RESULTS

The study sample was composed of249 aged 65 and over, who signed theconsent. Out of those subjects, one hundredand two were depressed (63 females and29 males) and one hundred and fortyseven were non-depressed (86 femalesand 61 males).

The difference of average age and fre-quency of marital status and gender bet-ween both groups was not statistically si-gnificant (Table 1).

The GDS-15 scale was found to havehigh internal consistency with Cronbach’salpha=0.935, which means that the re-liability of the scale is good. The coefficientof test-retest reliability was 0.95.

Principal Components Analysis pro-duced 4 factors within the depressedgroup. The first factor accounted for36,7% of the variance, the second, third,and fourth accounted for additional va-riability of 7,8, 7,0, and 6,7%, respectively,accounted for the explanation of 58.2%of the total variance (Table 2). The valuesof Cronbach’s alpha for these four factorswere 0.871. The first factor could bedescribed as a depressive thought contentfactor (cognitive factor) and was the bestfactor out of the analyses of four factors.The second factor could be described asa depressed mood factor, the third onewas concerned with social isolation andfunctioning and the fourth one was con-

cerned with feelings of helplessness andfear of the future (Table 2).

Considering criterion validity, GDSmean scores were compared between thedepressed (9.63±4.22) and the non-de-pressed (1.50±1.44) groups, and therewas a statistically significant difference(p<0.001) (Table 3). There is also a signi-ficant statistical difference among all que-stions on the GDS between the subjectgroups. There is a significant statisticaldifference among total scores on theMMSE, BDI and HAMD between thesubject groups.

We have found the Pearson correlationcoefficient between GDS-15 and the scoresof other instruments (BDI and HAMD)in the total sample. Moreover, we founda very strong positive correlation betweenGDS-15 and BDI (r=0.86; p<0.05) andHAMD (r=0.86; p<0.05).

The score level 3 was found to be thebest cut-off point for GDS-15 with Sen-sitivity 87.6 and Specificity 87.5 (Table 4and Graph 1). Ranging from 4 to 7, thecut-off scale was also discriminative.

DISCUSSION

Using different statistical methods toevaluate reliability and validity, the resultsof previous researches showed that theGDS has excellent properties as an in-strument to screen and measure depressionamong the elderly.

Using the factor analysis, we havefound a 4-factor solution that explains58.2% of the total variance. The firstfactor had the highest correlation withdepression and accounted for nearly 50%of the variance in the model (Eigenvalue>1). The main factorial weight of the

54

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

component 1, is given by items 2, 3, 4, 5,12 and 14, and this component can bedescribed as a factor of depressive mood.This result is similar to the results fromother studies, i.e. to those conducted inGreece [26]. However, a five-factor solutionis also reported (depressed mood, lack ofenergy, euthymic mood, agitation andsocial isolation), explaining 42.9% of thetotal variance [22]. This finding is alsosimilar to the one which is the result ofthe current study. However, this sort ofanalysis differs greatly from the resultsgained from the research conducted amongthe elderly in China [33]. These resultsare not surprising considering the culturaland social differences between the coun-tries.

The component of depressive moodgains most factorial weight from the que-stions 4, 2 and 14, and then from questions12, 3 and 5. These results coincide withthe fact that pension and worsening ofone’s health are followed by the lack ofgeneral activity, the loss of will for everydayactivities, difficulties in making new friendsthat lead to greater social isolation andthe loss of the quality of life. That leadsto depressive symptoms.

Cronbach’s alpha obtained in the pre-sent study is compatible with a largenumber of depression rating scales currentlyavailable for the use in clinical and researchsettings. Also, the high value of the coef-ficient test-retest reliability (0.95) is con-sistent with previous studies [34].

Our results showed a strong positivecorrelation between BDI and GDS-15mean scores and between HAMD andGDS-15 mean scores within the wholesample [35]. HAMD and BDI scales werepreviously standardized in Serbia. Follo-

wing the trends of the recent research, allthe participants answered the questionsof both scales and our results show astrong positive correlation between theresults of these scales and the GDS-15scale. That confirms that GDS-15 is agood instrument for measurement.

We found intriguing results duringthe evaluation of the optimal cut-offscore. The best discriminative value whichis determined within the whole sample isthe cut-off value over 3. In regard tothose values, the added values of sensitivity(Sn=87.6) and specificity (Sp=87.5) arethe highest ones and equal 175.1. However,the cut-off scale was also very discriminativefor values ranging from 4 to 7. If ourresults and data from the previous researchare taken into consideration, our suggestionfor the optimal cut-off value is 4. Thiscut-off score separates depressed fromnon-depressed patients. Patients with scoresabove 4 are depressed.

Similar results were obtained in theresearch conducted among primary carepatients where an optimal cut-off of 3was found [16], suggesting an optimalcut-off score for GDS-15 of 2/3, and theirresults were similar to those found in ourstudy. The German version manifests bothSn and Sp approximately 70% and itsuse is recommended by German ‘GeriatricAssessment Working Group’ [36]. In theGreek study, the score of 6/7 on the GDS-15 was found to be the optimal cut-offpoint for diagnosing depression amongelderly Greek population with a sensitivityof 92.23 and specificity of 95.24. Kostaset al. suggest that the main reason is thedifference between Greek population andAnglo-Saxon populations in symptoma-tology [25]. According to some Greek

55

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

psychiatrist these populations have highertendency to express inner feelings so thismay lead to a necessity for a higher cut-off level when depression is diagnosed[37,38]. In our research we did not usespecific instruments that could scientificallyconfirm our assertion that the differencein the optimal cut-off point is a consequenceof cultural and social differences, i.e. thisassertion is not just an assumption, whichin any case should be proved by additionalresearches.

Our results should be interpreted withinthe context of some possible limitationsas well as benefits. Firstly, in comparisonto some studies [39], the number of re-spondents is small. The scale itself has itsshortcomings. The GDS cannot be a re-placement for the diagnostic interviewperformed by mental health professionals.It does not evaluate suicidal affinities.However, one of the major advantages ofthe present study was the use of a well-balanced, naturalistic, clinical sample. Italso met the limitations of some previousstudies [14,16] and included a controlgroup consisted of healthy individuals.

CONCLUSION

In the end, our study showed similarresults to the studies conducted in othercountries. In addition, it is important tonote that GDS satisfies all the criteria ofsuccessful validation among Serbian po-pulation. The Serbian version of theGDS will be helpful for screening andtreating depressive disorders within thispopulation. Moreover, the practical useof GDS goes beyond the psychiatric set-ting. We hope that in the future thisscale may help early diagnosis of latentdepression among elderly patients espe-cially within primary care settings sincemany avoid seeing psychiatrists eitherbecause of a perceived stigma or due tofailure to recognize the type of the neededhelp. Since GDS is an easily applicable,short and reliable instrument, which isdefined particularly for geriatric popu-lation, it also enables physicians withspecialties other than psychiatry to assesdepressive symptoms among particularlyvulnerable population in inpatient settings(orthopedia, cardiology, etc.), in targetedand precise manner.

56

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

57

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

SRPSKA VERZIJA GERIJATRIJSKE SKALE ZA PROCENU DEPRESIJE:POUZDANOST, VALIDNOSTI PSIHOMETRIJSKA SVOJSTVA KOD DEPRESIVNIH I NEDEPRESIVNIH STARIH

Dragan Stolić1

Jelena Jović2

Zoran Bukumirić3

Nemanja Rančić4

Marina Stolić1

Dragana Ignjatović-Ristić1,5

1 Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka, Kragujevac, Srbija;

2 Univerzitet u Prištini – Kosovska Mitrovica, Medicinski fakultet, Katedra za preventivnu medicine, KosovskaMitrovica, Srbija;

3 Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Institut za medicinsku statistiku i informatiku, Beograd, Srbija;

4 Univerzitet odbrane, Medicinski fakultet,Centar za kliničku farmakologiju,Vojnomedicinska akademija, Beograd,Srbija;

5 Klinika za psihijatriju, Klinički centar“Kragujevac“, Kragujevac, Srbija;

Kratak sadržaj

Uvod: U populaciji starih 8-16 % ima simp-tome depresije. Skala za procenu depresijekod starih, verzija od 30 pitanja (GDS–30) jekonstruisana pre više od 20 godina. Verzijaod 15 pitanja (GDS–15) izvedena je iz verzijeod 30 pitanja, i jedan je od najčešćce korišćenihinstrumenata za skrining depresije kod sta-rih.

Cilj: Cilj studije je bio da se utvrdi pouz-danost, validnost i faktorska struktura GDS-15 sklale.

Metod rada: Dve stotine četrdeset ispitanikastarosti 65 i više godine je učestvovalo u stu-diji.

Rezultati: GDS-15 skala ima visoku unu-trasnju konzistenciju sa Kronbah alfa =0,935,što znači da je pouzdanost skale dobra. Test -retest koeficijent je bio 0,95. Višefaktorskaanaliza pokazala je 4 faktora u grupi depre-sivnih. Prvi faktor objašnjava 36,7% varijanse,drugi, treći i četvrti objašnjavaju 7,8, 7,0, i6,7%, što ukupno čini objašnjenje 58,2%ukupne varijanse. Skor 3 se pokazao kaonajbolja cut-off tačka za GDS-15 sa senzitiv-nošću 87.6 i specifičnošću 87.5. Međutim iskorovi od 4 do 7, kao cut-off tačke su se po-kazali dobro diskriminativnim. Ako uzmemou obzir naše rezultate I rezultate dosadašnjihistraživanja naš je predlog da cut-off tačkabude na 4.

Zaključak: Naši rezultati u skladu su sarezultatima dosadašnjih sličnih istraživanja,sprovedenih u drugim državama. Kao takvizadovoljavaju sve kriterijume uspešne validacije.Smatramo da će srpska verzija GDS-15 skalebiti od pomoći za skrining i lečenje depresivnihporemećaja u ovoj populaciji.

Ključne reči: Geriatric Depression Scale(GDS-15); depresija kod starih; validacija;stari

Appendix. Geriatric Depression Scale − the original English and the new Serbian version (Answer: Yes = 0; No = 1)

58

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

No. Questions

1 Da li ste zadovoljni svojim životom? Are you basically satisfied with your life?

2 Da li ste odustali od mnogih aktivnosti i interesovanja? Have you dropped many of your activities and interests?

3 Da li ose ate da je vaš život prazan? Do you feel that your life is empty?

4 Da li vam je esto dosadno? Do you often get bored?

5 Da li ste uglavnom dobro raspoloženi? Are you in good spirits most of the time?

6 Da li se plašite da e vam se dogoditi nešto loše? Are you afraid that something bad is going to happen to you?

7 Da li se ose ate sre nim ve inu vremena? Do you feel happy most of the time?

8 Da li se esto ose ate bespomo nim? Do you often feel helpless?

9 Da li više volite da ostanete kod ku e nego da izlazite i radite nove stvari? Do you prefer to stay at home rather than go out and do new things?

10 Da li smatrate da imate više teško a sa pam enjem nego drugi? Do you feel you have more problems with your memory than most?

11 Da li mislite da je divno živeti danas? Do you think it is wonderful to be alive now?

12 Da li se sada ose ate prili no beskorisno? Do you feel pretty worthless the way you are now?

13 Da li se ose ate kao da ste puni energije? Do you feel full of energy?

14 Da li smatrate svoju situaciju beznadežnom? Do you feel that your situation is hopeless?

15 Da li mislite da ve ina ljudi ima više sre e od vas? Do you think that most people are better than you are?

59

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Table 1. Demographic features of the sample (n=249) Number (%)

Demographic features Depressed subjects Control subjects

p

Male 39 (38) 61 (42) Gender Female 63 (62) 86 (58) 0.61

Unmarried 59 (59) 105 (71) Married/partner 2 (2) 2 (1) Single 12(12) 1(1) Marital status

Relict 27 (27) 39 (27)

0.13

Age, M±SD (years) 71.6±5.3 70.4±6.1 0.11 MMSE, x ± sd 24.7 ± 4.6 27.4 ± 3.9 <0.001

Table 2. Principal Components Analysis (Rotated Component Matrix) Component

Factor 1 Factor 2 Factor 3 Factor 4 GDS_01 0.09 0.72 0.24 0.30 GDS_02 0.62 0.45 0.25 -0.02 GDS_03 0.57 0.45 0.03 0.12 GDS_04 0.74 0.01 0.17 -0.01 GDS_05 0.55 0.03 0.45 0.32 GDS_06 -0.07 0.00 0.28 0.68 GDS_07 0.32 0.31 0.51 0.32 GDS_08 0.28 0.22 0.49 0.35 GDS_09 -0.10 0.44 0.70 -0.07 GDS_10 0.28 -0.04 0.66 0.14 GDS_11 0.15 0.57 0.13 0.39 GDS_12 0.58 0.30 0.46 0.02 GDS_13 0.27 0.66 0.09 -0.09 GDS_14 0.62 0.23 0.04 0.30 GDS_15 0.39 0.29 -0.11 0.65 Variance Explained (%) 36.7 7.8 7.0 6.7 Total Variance Explained (%) 58.2

Factor 1 – The first factor could be described as a depressive thought content factor (co-gnitive factor); Factor 2 – The second factor as a depressed mood factor; Factor 3 – Thethird one is concerned with social isolation and functioning; Factor 4 – The fourth oneis concerned with feelings of helplessness and fear of the future

60

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Table 3. Means and standard deviations of all scale scores in two diagnostic groups

Depressed subjects Control subjects Mean SD Mean SD

p values

GDS total score 9.63 4.22 1.50 1.44 <0.001 GDS item 1 0.61 0.49 0.05 0.21 <0.001 GDS item 2 0.72 0.45 0.10 0.30 <0.001 GDS item 3 0.75 0.43 0.02 0.14 <0.001 GDS item 4 0.64 0.48 0.15 0.36 <0.001 GDS item 5 0.71 0.46 0.03 0.18 <0.001 GDS item 6 0.50 0.50 0.01 0.08 <0.001 GDS item 7 0.67 0.47 0.02 0.14 <0.001 GDS item 8 0.71 0.46 0.06 0.24 <0.001 GDS item 9 0.75 0.43 0.48 0.50 <0.001 GDS item 10 0.48 0.50 0.03 0.16 <0.001 GDS item 11 0.61 0.49 0.06 0.24 <0.001 GDS item 12 0.63 0.49 0.03 0.18 <0.001 GDS item 13 0.76 0.43 0.36 0.48 <0.001 GDS item 14 0.44 0.50 0.00 0.00 <0.001 GDS item 15 0.66 0.48 0.09 0.28 <0.001 BDI total score 15.79 7.48 3.44 2.84 <0.001 HAMD 17 total score 12.92 4.96 2.97 2.66 <0.001

Table 4. Sensitivity and Specificity in various score levels of GDS regarding the total sample (the results were showed

from the ROC analyses) Cut-off Sensitivity Specificity

>1 96.6 51.9 >2 92.1 71.3 >3 87.6 87.5 >4 84.3 90.0 >5 79.8 94.4 >6 79.8 95.0 >7 75.3 95.0 >8 70.8 95.0 >9 60.7 95.6

>10 53.9 95.6

61

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Graph 1. ROC Curve for various cut-off levels of GDS-15 scale

1. Blazer DG. Depression in late life: reviewand commentary. J Gerontol A Biol SciMed Sci 2003;58:249-65. PubMedPMID:12634292

2. Lyness JM, Caine ED, King DA, Cox C,Yoediono Z. Psychiatric disorders in olderprimary care patients. J Gen Intern Med1999;14:249-54. PubMed PMID: 10203638

3. Jackson JC, Pandharipande PP, GirardTD, et a l. Depression, post-traumaticstress disorder, and functional disability insurvivors of critical illness in the BRAIN-ICU study: a longitudinal cohort study.Lancet Respir Med 2014;2:369-79. doi:10.1016/S2213-2600(14)70051-7; PubMedPMID: 24815803

4. Taylor WD. Clinical practice. Depression inthe elderly. The New England Journal ofMedicine, 2014;371(13):1228-36. doi:10.1056/NEJMcp1402180. PubMedPMID:25251617

5. Milašinović G, editor. Nacionalni vodičdobre kliničke prakse za dijagnostikovanjelečenje depresije. Beograd: Agencija zaakreditaciju zdravstvenih ustanova Srbije;2011.

6. Almeida, O.P. and Almeida S.A. Short ver-sions of the Geriatric Depression Scale: astudy of their validity for the diagnosis of amajor depressive episode according toICD-10 and DSM-IV. International Journalof Geriatric Psychiatry. 1999 Oct;14(10):858-65. Doi: 10.1002/(SICI)1099-1 1 6 6 ( 1 9 9 9 1 0 ) 1 4 : 1 0 < 8 5 8 : : A I D -GPS35>3.0.CO;2-8. PubMed PMID:10521885.

7. Pouget, R., Yersin, B., Wietlisbach, V., Bu-mand, B. and Büla, C.J.(2000) Depressedmood in a cohort of elderly medical inpa-tients: prevalence, clinical correlates andrecognition rate. Aging (Milano) , 2000Aug;12(4):301-7. PubMed PMID: 11073350.

8. Yesavage, J.A., Brink, T.L., Rose, T.L.,Lum, O., Huang, V., Adey, M. et al. Deve-lopment and validation of a geriatric de-pression screening scale: a preliminaryreport. Journal of Psychiatric Research.1982-1983;17(1):37-49. PubMed PMID:7183759.

9. Brink TL, Yesavage JA, Lum O, HeersemaP, Adey M, Rose TL.Screening tests forgeriatric depression. Clin Gerontologist.1982-1983;17(1):37-49. PubMed PMID:

7183759.10. Sheikh, J.I., Yesavage, J.A., Brooks, J.O.

3d, Friedman L., Gratzinger, P., Hill, R.D.et al. Proposed factor structure of the Ge-riatric Depression Scale. International Psyc-hogeriatrics 1991 Spring;3(1):23-8. doi:http://dx.doi.org.proxy.kobson.nb.rs:2048/10.1017/S1041610291000480. PubMed PMID:1863703.

11. Kurlowicz L. The Geriatric DepressionScale (GDS). Dermatology Nursing, 6, 14http://www.medscape.com/viewarticle/447735.

12. Boey, K.W.The use of GDS-15 among theolder adults in Beijing. Clinical Gerontologist.2000; (21): 49–60.Doi:10.1300/J018v21n02_05.

13. Arthur, A., Jagger, C., Lindesay, J., Graham,C. and Clarke, M. Using an annual over-75 health check to screen for depression:validation of the short Geriatric DepressionScale (GDS15) within general practice. In-terantional Journal of Geriatric Psychiatry.1999; (14): 431–39.

14. De Craen, A.J., Heeren, T.J. and GusseklooJ. (2003). Accuracy of the 15-item geriatricdepression scale (GDS-15) in a communitysample of the oldest old. InterantionalJournal of Geriatric Psychiatry. 2003Jan;18(1):63-6. Doi:10.1002/gps.773. Pub-Med PMID: 12497557.

15. Teh EE. Validation of Malay version of Ge-riatric Depression Scale among elderlyinpatient. 2004; Available from: URL:http://www.priory.com/psych/MalayGDS.htm

16. Van Marwijk, H.W., Wallace, P., De Bock,G.H., Hermans, J., Kaptein, A.A. andMulder, J.D. Evaluation of the feasibility,reliability and diagnostic value of shortenedversions of the geriatric depression scale.British Journal of General Practice. 1995Apr;45(393):195-9. PubMed PMID:7612321.

62

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

References:

17. Lam, C.K., Lim, P.P., Low, B.L, Nq, L.L.,Chiam, P.C. and Sahadevan S. Depressionin dementia: a comparative and validationstudy of four brief scales in the elderlyChinese. Interantional Journal of GeriatricPsychiatry. 2004 May;19(5):422-8.Doi: 10.1002/gps.1098. PubMed PMID:15156543.

18. Cwikel, J. and Ritchie, K. Screening fordepression among the elderly in Israel: anassessment of the Short Geriatric De-pression Scale (S-GDS). Israel Journal ofmedical sciences. 1989 Mar;25(3):131-7.PubMed PMID: 2708013.

19. Tang, W.K., Chan, S.S., Chiu, H.F., Wong,K.S., Kwok, T.C., Mok, V. et al. Can theGeriatric Depression Scale detect poststrokedepression in Chinese elderly? Journal ofAffective Disorder,. 2004 Aug;81(2):153-6.Doi:10.1016/S0165-0327(03)00163-0. Pub-Med PMID: 15306141.

20. Statistical office of the Republic of Serbia.Demographic Yearbook in the Republic ofSerbia, 2011. Belgrade.

21. World Health Organization, The ICD-10Classificationof Mental and BehaviouralDisorders, Diagnosticcriteria for research,Geneva, 1993.

22. Sheikh, J.I. and Yesavage, J.A. (1986). Ge-riatric depression scale (GDS) recent evi-dence and development of a shorter version.In T.L. Brink, (Eds).Clinical gerontology: aguide to assessment and intervention(pp.165–173) New York: Haworth Press.

23. Alden, D, Austin, C, Sturgeon, R. (1989) Acorrelation between the Geriatric DepressionScale long and short forms. Journal ofGerontology. 1989 Jul;44(4):P124-5. Pub-Med PMID: 2738314.

24. D'Ath, P, Katona, P, Mullan, E, Evans, S,Katona, C. Screening, detection and ma-nagement of depression in elderly primarycare attenders I: The acceptability andperformance of the 15 item Geriatric De-pression Scale (GDS15) and the develop-ment of short versions. Family Practice.1994 Sep;11(3):260-6. PubMed PMID:7843514.

25. Available from http://www.casenex.com/ca-senet/pages/cases/aCure/Geriatric_De-pression_Scale.pdf (last visit 21/12/15)

26. Fountoulakis, K.N., Tsolaki, M., Iacovides,A., Yesavage, J., O'Hara, R., Kazis, A. etal. The validation of the short form of theGeriatric Depression Scale (GDS) in Gree-ce. Aging (Milano). 1999 Dec;11(6):367-72. PubMed PMID: 10738851.

27. Folstein, M.F., Folstein, S.E. andMcHugh, P.R. Mini-mental state". A practicalmethod for grading the cognitive state of pa-tients for the clinician. Journal of PsychiatricResearch. 1975; (3):189-98. Doi:h t tp : / / dx .do i .o rg /10 .1016 /0022-3956(75)90026-6.

28. Roth M, Tym E, Mountjoy CQ, (1988) Hup-pert FA. CAMDEX: The Cambridge exa-mination for mental disorders of the elderly.Cambridge University Press, pp. 22.

29. Feher, E. P., Larrabee, G. J., Crook, T. H.,Factors attenuating the validity of a GeriatricDepression Scale in a dementia population.Journal of the American Geriatrics Society.1992; (40): 906-09.

30. Hamilton, M. Development of a ratingscale for primary depressive illness. TheBritish Journal of Social and clinical Psyc-hology. 1967 Dec;6(4):278-96. PubMedPMID: 6080235.

31. Beck, A.T., Ward, C.H., Mendelson, M.,Mock,J. and Erbauh, J. An inventory for measuringdepression. Archives of General Psychiatry.1961;(4):53–63. Doi:10.1001/archpsyc.1961.01710120031004.

32. Ignjatović-Ristić, D., Hinić, D. and Jović, J.(2012). Evaluation of the Beck DepressionInventory in a nonclinical student sample.West Indian Medical Journal. 2012Aug;61(5):489-93. PubMed PMID:23441370.

33. Lai, D., Tong, H., Zeng, Q. and Xu, W. Thefactor structure of a Chinese Geriatric De-pression Scale-SF: use with alone elderlyChinese in Shanghai, China. InternationalJournal of Geriatric Psychiatry. 2010May;25(5):503-10. Doi: 10.1002/gps.2369.PubMed PMID: 19714685.

63

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

34. Malakouti, S.K., Fatollahi, P., Mirabzadeh,A., Salavati, M. and Zandi, T. (2006) Relia-bility, validity and factor structure of theGDS-15 in Iranian elderly. InternationalJournal of Geriatric Psychiatry. 2006Jun;21(6):588-93. Doi:10.1002/gps.1533.PubMed PMID: 16783767.

35. Rapp SR, Parisi SA, Walsh DA, WallaceCE. Detecting depression in elderly medicalinpatients. J Consult Clin Psychol. 1988Aug;56(4):509-13. PubMed PMID: 3198807.

36. Bach, M., Nikolaus, T., Oster, P. and SchlierfG. (1995). Diagnosis of depression in theelderly. The "Geriatric Depression Scale".Zeitschrift fur Gerontologie und Geriatrie.1995 Jan-Feb;28(1):42-6. PubMed PMID:7773831.

37. Iacovides, A., Maurides, T., Pitsavas, A.,Ierodiakonou Ch. Clinical and DemographicCharacteristics of Psychogeriatric Patientsin the General Hospital. Archives of Facultyof Medicine of Aristotle University of Thes-saloniki. 1992;(19):57-66.

38. Ierodiakonou Ch, The Greek Family andits Influence on Mental Ilness, Psychoa-nalytic Psychopathology, Theory and Prac-tice, Mastoridis Publishing House, Thes-saloniki.1988; 99-108 (in Greek).

39. Bass DS, Attix DK, Phillips-Bute B, MonkTG. An efficient screening tool for preope-rative depression: the Geriatric DepressionScale-Short Form. Anesth Analg. 2008Mar;106(3):805-9. doi: 10.1213/ane.0b013e318163fa75.

ACKNOWLEDGMENTS

Hereby the authors would like to express gra-titude to the Grant N°175014 and 175007of the Ministry of Science and TechnologicalDevelopment of The Republic Serbia, out ofwhich this study was partially financed.

The knowledge acquired in the projectResearch Ethics Education in the Balkans andBlack Sea Countries, Fogarty InternationalProgram helped in preparation of this article.

Jelena JovićRentgenova 6/1918000 Niš, SrbijaTelephone: +381 63 401 322E-mail: jovic.jelena@gmail.com

64

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

65

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

KARAKTERISTIKEUPOTREBE PSIHOLEPTIKA I PSIHOANALEPTIKA KODOPŠTE POPULACIJE USUBOTICI U PERIODU OD 2009. DO 2012.

Svetlana Stojkov1

Dušan Đurić2

Srđan Milovanović3,4

Miroslav Mitrović5

Vesela Radonjić6

UDK: 615.214.2.07:613.83 (497.11) "2009/2012"

1 Farmaceutska komora Srbije, Beograd,Srbija

2 Fakultet medicinskih nauka, Univerzitet u Kragujevcu, Kragujevac, Srbija

3 Klinika za psihijatriju, Klinički centarSrbije, Beograd, Srbija

4 Medicinski fakultet, Univerzitet uBeogradu, Beograd, Srbija

5. PharmaS d.o.o. Beograd, Srbija

6 Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije, Beograd, Srbija

Kratak sadržaj

Uvod: Poremećaji raspoloženja od velikog sumedicinskog, socijalnog i ekonomskog značaja.Ove bolesti se smatraju jednim od najvećihjavnozdravstvenih problema, jer značajnoutiču na kvalitet života pacijenata i njihovosvakodnevno funkcionisanje. Prema istraži-vanjima, u faktore rizika ovih obolenja spadajui demografski faktori. Regionalna neujedna-čenost u stopi morbiditeta i mortaliteta uočenaje i u Srbiji.

Cilj: Cilj ovog istraživanja je analiza fina-nsijskih i kvantitativnih parametara upotrebepsiholeptika i psihoanaleptika u periodu 2009-12. na recept, realizovanih u Apoteci Suboticai poređenje sa potrošnjom ovih grupa lekovau Republici Srbiji.

Metod: Istraživanje je sprovedeno na te-ritoriji Grada Subotice, i obuhvatilo je podatkeo izdatim lekovima na recept u Apoteci Su-botica, u periodu 2009-12. Korišćena jeATC/DDD metodologija.

Rezultati: Trend upotrebe psiholeptika zaposmatrani period, izraženo u DDD/1000sta-novnika/dan je negativan i u Republici i uSubotici. Prema podacima Apoteke Subotica,uočava se da je trend potrošnje posmatranegrupe lekova neujednačen, gde je najvišavrednost zabeležena 2009 godine, (95,75),potom naglo pada (2012/48,32). Oscilacijesu prisutne i na nivou Srbije, s tim da nakonpada iz 2009 (119,77) u 2010 godini (77,26),vrednosti u narednim godinama rastu, a ma-ksimum je zabeležen 2012. godine (104,51).Vrednost koeficijenta korelacije je 0,4947. Ustrukturi upotrebe dominiraju anksiolitici.Potrošnja psihoanaleptika je u Srbiji bilanajviša tokom 2012., kada je zabeleženavrednost DDD/1000 stanovnika/dan bila31,42, a u Subotici 12,27. Vrednost koeficijentakorelacije u upotrebi psihoanaleptika u Srbijii Subotici je 0,884. U strukturi upotrebe psi-hoanaleptika, antidepresivi i u Srbiji i uSubotici predstavljaju podgrupu sa najvišimučešćem u intenzitetu upotrebe.

Zaključak: Upotreba psiholeptika i psi-hoanaleptika u Subotici i Srbiji nije najdirektnijekorelisana. Može se pretpostaviti da do razlikadolazi usled različitosti u demografskim obe-ležjima, zdravstvenim tretmanima i propisi-vačkim navikama, nasleđa i drugih faktora.

Ključne reči: psiholeptici, psihoanaleptici,DDD, ATC, potrošnja lekova

UVOD

Kao bolesti savremenog doba, pore-mećaji raspoloženja od velikog su medi-cinskog, socijalnog i ekonomskog značaja.Ove bolesti se smatraju jednim od najvećihjavnozdravstvenih problema, jer značajnoutiču na kvalitet života pacijenata i njihovosvakodnevno funkcionisanje.

Prema proceni Svetske zdravstveneorganizacije [1,2], poremećaji raspoloženjasu četvrti uzrok morbiditeta i smrtnostisa tendencijom da do 2020. zauzmudrugo mesto. Predviđanje da će u buduć-nosti doći do rasta obolelih polazi od či-njenica da su faktori rizika, poput stresa,u stalnom porastu, da dolazi do povećanjaprosečne starosti stanovništva, što utičena porast komorboditeta ovih bolesti sahroničnim obolenjima starije populacijeali i drugih specifičnih grupa [3-4]. Kaojedan od brojnih faktora rizika obolevanjaod ovih bolesti, navode se i drugi demo-grafski faktori [5,6]. Prateći globalnesmernice, mnoge zemlje, uključujući iSrbiju [7], razvile su nacinalne strategijeza razvoj zaštite mentalnog zdravlja krozzakonsku regulativu, edukaciju, među-sektorsku saradnju, razvoj procedura ismernica za prevenciju i lečenje [8].

Grad Subotica nalazi se na krajnjemseveru Republike Srbije. Obuhvata povr-šinu od 1.007km2 i ima 19 naselja, zau-zimajući oko 1,14% teritorije Republike.

U ukupnom stanovništvu Republike, Su-botica učestvuje sa oko 1,96%. Gustinastanovništva nešto je viša nego za Repu-bliku Srbiju kao celinu. Kao jedan odosnovnih demografskih pokazatelja, poredbroja stanovnika, posmatramo i očekivanotrajanje života. U smislu ovog statističkogpokazatelja Subotica je neznatno ispodrepubličkog proseka. Podaci o broju sta-novnika i očekivanom trajanju životadati su u narednoj tabeli, za Suboticu iRepubliku, uporedno [9].

U posmatranom periodu i Srbija i Su-botica beleže negativan trend rasta sta-novništva. Subotica je od 2009 do 2012godine izgubila 3.693 stanovnika, ili2,62% stanovnika iz 2012 godine. Srbijaje izgubila 121.730 stanovnika, ili 1,69%stanovnika iz 2012 godine. Na osnovudatih podataka primećujemo da je ovajnegativan trend izraženiji u Subotici, negou Republici.

Tokom posmatranog perioda (2009-2012), lekovi koji su izdavani na teretRepubličkog fonda za zdravstveno osi-guranje (RFZO) su bili realizovani u dr-žavnim apotekama, gde spada i ApotekaSubotica. Kriterijumi za izdavanje lekovana teret RFZO definisani su zakonskim ipodzakonskim aktima [10-12].

U strukturi posmatranih grupa lekovaprema ATC klasifikaciji (anatomsko-te-rapijsko-hemijska klasifikacija), uočavaju

66

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Tabela 1/Table 1: Osnovni demografski pokazatelji / Basic demographic indicators.

2009 2010 2011 2012 SRBIJA Broj stanovnika 7.320.807 7.291.436 7.258.753 7.199.077 O ekivano trajanje života 73.73 74.01 74.22 74.74 SUBOTICA Broj stanovnika 144.540 143.919 143.179 140.847 O ekivano trajanje života 71.85 71.98 72.20 72.82

se podgrupe lekova: u grupi psiholeptika(N05) nalaze se: antipsihotici, anksiolitici,hipnotici i sedativi; u grupi psihoanaleptika(N06) nalaze se antidepresivi, psihosti-mulansi i lekovi za lečenje demencije. In-tenzitet u potrošnji svake podgrupe i po-jedinačnih predstavnika se razlikuje ivarira iz godine u godinu.

Visoka prevalencija i incidenca de-presivnih i anksioznih poremećaja , zah-tevaju analizu o uzrocima, uticaju demo-grafskih faktora, prevenciji i lečenju, ko-morbiditetu, interakcijama kao i praćenjepotrošnje lekova za saniranje simptomaovih obolenja, na šta apeluje i Svetskazdravstvena organizacija, pružajući pre-poruke i smernice [13].

CILJ RADA

U ovom radu biće prikazana analizafinansijskih i kvantitativnih parametarakao i upotrebe psiholeptika i psihoana-leptika u periodu 2009-12. izdatih na le-karski recept, i realizovanih u ApoteciSubotica. Takođe, u radu će se ukazatina karakteristike potrošnje ovih lekovana teritoriji Subotice, odnosno specifičnostiu odnosu na Srbiju.

METOD RADA

Statističko praćenje izbora i upotrebelekova u jednoj populaciji moguće je pri-menom više različitih načina merenja. Uradu će se analizirati finansijski podacifokusirani na učešće posmatranih grupalekova u ukupnoj potrošnji (u RSD iEUR).

Takođe, u radu će biti primenjenaATC/DDD metodologija preporučena odSvetske zdravstvene organizacije (SZO).

Korišćenje jedinstvene klasifikacije(ATC) i jedinstvene kvantitativne jedinicemere (DDD-definisana dnevna doza) omo-gućava komparaciju upotrebe lekova izrazličitih farmakoterapijskih grupa i uokviru iste farmakoterapijske grupe, uvremenu i u različitim geografskim celi-nama, predložena je posebna statističkajedinica praćenja - definisana dnevnadoza. Prednost primene ovakve statističkemere je očigledna. DDD se izuzetno retkomenjanju, a promena je najčešće posledicaizmene u terapijskim protokolima. Ovastatistička jedinica nezavisna je od cene,veličine pakovanja, zaštićenog imena ilifarmaceutskog oblika, te je prihvaćenakao najpouzdaniji i nejjednostavniji načinizračunavanja potrošnje lekova u odre-đenom vremenskom periodu.

Definisana dnevna doza je dogovornoutvrđena količina leka u upotrebi za naj-češću indikaciju.

Intenzivnost upotrebe lekova u okviruneke populacije izražave se korišćenjemizvedene mere - DDD na 1000 stanovnikaza jedan dan.

Kako je predmet ovog rada upotrebapsiholeptika i psihoanaleptika na defini-sanom geografskom području (Subotica)u određenom vremenskom periodu (od2009 do 2012 godine) i identifikacija ka-rakteristika upotrebe ovih lekova u odnosuna širu geografsku celinu (Republika Srbija)u strogo kvantitativnom smislu, to ćemose i u smislu definisanih dnevnih doza fo-kusirati samo na navedene grupe lekova.

Prilikom preračunavanja DDD u de-finisane dnevne doze na 1000 stanovnikaza dan, koristiće se sledeća formula:

67

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

REZULTATI

Vrednost i učešće prometa psiholeptikai psihoanaleptika u Republici Srbiji govorio njihovom javnozdravstvenom ali i far-makoekonomskom značaju za analizu.U pregledu finansijskih pokazatelja (RSD,EUR) u tabelama 2 i 3 prezentovani surezulati koji se odnose na opis tržišta psi-hoanaleptika i psiholeptika u Srbiji i Su-botici, gde je dat vrednosni okvir analize.

Kretanje vrednosti tržišta lekova kaoi tržišnog segmenta ispitivanih grupalekova prikazani su u grafikonu 1 i 2.

Obradom i analizom podataka izApoteke Subotica, promet psiholeptikai psihoanaleptika u periodu 2009-12.dat je prikaz o prometu na grafičkomprikazu 3.

Prosečna vrednost prometa posma-tranih grupa lekova u Subotici se kretala

oko 55 miliona (RSD), dok su podaciza Republiku Srbiju prezentovani u gra-fikonu 4:

U ovom istraživanju pažnja je fokusi-rana na praćenje obrazaca upotrebe po-smatranih grupa lekova, u smislu prepo-ruka Svetske zdravstvene organizacije -prema definisanim dnevnim dozama(DDD) na 1000 stanovnika na dan, čimese postiže znatno viši nivo uporedivostipodataka, mogućnosti tačnosti analize ina njoj baziranih projekcija.

U tabeli 4 dat je tabelarni prikaz upo-trebe lekova iz grupe psiholeptika, zaperiod od 2009 do 2012 godine, u Srbijii Subotici uporedno.

U kojoj meri su upotreba psiholeptikau Srbiji i Subotici korelativno zavisne,ukazuje vrednost statističkog pokazatelja– koeficijenta korelacije.

68

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Tabela 2/Table 2: Vrednost ukupnog tržišta lekova i tržišnog segmenta psiholeptika i psi-hoanaleptika u Srbiji 2009-12 u RSD / The value of the total pharmaceutical market andmarket segment of psycholeptics and psihoanaleptics in Serbia in 2009-12 in RSD.

Tabela 3/Table 3: Vrednost ukupnog tržišta lekova i tržišnog segmenta psiholeptika i psi-hoanaleptika u Srbiji 2009-12. u EUR / The value of the total pharmaceutical market andmarket segment of psycholeptics and psihoanaleptics in Serbia 2009-12. in EUR.

69

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Grafikon 1/Figure 1: Kretanje vrednosti tržišta lekova i tržišnog segmenta N05 i N06 uRSD za posmatrani period u Srbiji / Movements in the value of the drug market andmarket segment N05 and N06 in RSD for the observed period in Serbia.

Grafikon 2/Figure2: Kretanje vrednosti tržišta lekova i tržišnog segmenta N05 i N06 uEUR za posmatrani period u Srbiji / Movements in the value of the drug market andmarket segment N05 and N06 in EUR for the observed period in Serbia.

70

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Grafikon 3/Figure 3: Kretanje vrednosti prodaje lekova iz grupa N05 i N06 u posmatranomperiodu u Apoteci Subotica - u RSD i EUR / Movements in the value of sales of drugsfrom the group N05 and N06 in the observed period at the pharmacy Subotica - in RSDand EUR.

Tabela 4/Table 4: Upotreba psiholeptika u Srbiji i Subotici, za period 2009 – 2012, uDDD/1000stan/dan / Use of psycholeptics in Serbia and Subotica, for the period 2009 -2012, in DDD /1000 persons/day

Ovaj statistički pokazatelj izračunavase uz pomoć sledeće formule:

,

odnosno

,

gde je

.

Primenom navedenih formula, dobijamovrednost koeficijenta korelacije 0,4947.Trend upotrebe je negativan i u Republicii u Subotici, s tom razlikom što je uSubotici ovaj negativan trend znatno izra-ženiji, što je uočljivo iz grafikona 5.

U strukturi upotrebe ovih grupa lekova,tokom posmatranog perioda dominirajuanksiolitici, i u Subotici i na teritoriji Re-publike Srbije.

U tabeli 5 dat je prikaz upotrebe psi-hoanaleptika u Srbiji i Subotici za po-smatrani period.

71

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Grafikon 4/Figure 4: Vrednosna struktura tržišnog segmenta N05 i N06 u RSD i EUR uposmatranom periodu u Srbiji / Value structure of the market segment N05 and N06 inRSD and EUR in the observed period in Serbia.

Za razliku od šireg geografskog po-dručja – Srbije, u Subotici, psihoanalepticiimaju konstantan pozitivan trend, koji seuočava na grafikonu br. 6.

Izračunata vrednost koeficijenta ko-relacije za seriju podataka o upotrebi psi-hoanaleptika u Srbiji i Subotici je 0,884.

Antidepresivi (ATC N06A) i u Srbiji(77,60%) i u Subotici ( 97,87%) pred-

stavljaju podgrupu grupe N06 sa najvišimučešćem u intenzitetu upotrebe, prosečnotokom posmatranog perioda.

DISKUSIJA

Prema podacima Agencija za lekove imedicinska sredstva Republike Srbije [14-17], prosečna vrednost ukupnog tržišta

72

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Grafikon 5/Figure 5: Kretanje upotrebe psiholeptika u Srbiji i Subotici – DDD/1000stan/dan– za period 2009 – 2012. / Movements of use of psycholeptics in Serbia and Subotica -DDD / 1000persons/day - for the period 2009 - 2012

Tabela 5/Table 5: Upotreba psihoanaleptika u Srbiji i Subotici, za period 2009–2012, uDDD/1000stan/dan / Use of psihoanaleptics in Serbia and Subotica, for the period 2009-2012, in DDD /1000persons/day

lekova u Republici Srbiji za jednu godinuu periodu od 2009 do 2012 godine jeoko 729 miliona EUR. U ovom periodudošlo do ukupnog rasta od oko 0,13%.Vrednost tržišta lekova na globalnomnivou je u stalnom porastu [18 ].

Vrednost potrošnje psiholeptika i psi-hoanaleptika u Apoteci Subotica ne prativrednosni trend potrošnje ove grupelekova u Republici Srbijii. Razlika u kre-tanju uočljiva je ne samo za ceo period,već i po pojedinačnim godinama. Dok jeu Srbiji prisutan trend rasta vrednostiprometa ovih lekova, u Apoteci Suboticatokom posmatranog perioda dolazi doznačajnog pada, što se može tumačiti de-mografskim faktorima, različitošću me-dicinskih tretmana (od dijagnostike dofarmakoterapije), ali i blizini granice saRepublikom Mađarskom gde su se nekipredstavnici ovih grupa lekova mogli na-

baviti i bez lekarskog recepta. Pored toga,podaci o prometu bez recepta u privatnimapotekama na teritoriji Subotice, nisu bilidostupni. Posmatrajući isti tržišni segmentu Republici Hrvatskoj, N grupa lekova uistom periodu ima konstantan rast, pro-sečno oko 6% godišnje u DDD/1000/dan,pri čemu je trend rasta potrošnje psiho-leptika 5,6% godišnje, a psihoanaleptika6 8%. Zanimljivo je da i u Hrvatskoj,kao i u Srbiji, postoji različitost izmeđuteritorijalnih jedinica-županija, i da se zaneke predstavnike ove grupe razlika međunjima kreće i preko 100% [19].

Potrošnja psiholeptika je u Srbiji bilanajviša tokom 2009 godine, kada je za-beležena vrednost DDD/1000stanovnika/dan bila 119,17. U istoj godiniu Subotici ovaj pokazatelj je na nivou od95,76, što je niže nego u Srbiji, iako kaoi u Srbiji, u Subotici 2009. godina pred-

73

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Grafikon 6/Figure 6: Kretanje upotrebe psihoanaleptika u Srbiji i Subotici – DDD/1000stan/dan– za period 2009 – 2012. / Movements of use of psihoanaleptics in Serbia and Subotica -DDD / 1000 persons / day - for the period 2009 - 2012

stavlja godinu u kojoj je upotreba ovegrupe lekova najizraženija, da bi u narednihtri godine došlo do pada korišćenja. Uposlednjoj posmatranoj godini, 2012, nanivou Srbije dolazi do povećanja upotrebepsiholeptika i približavanja nivou iz 2009.godine.

I dok u Srbiji nakon 2009 godine inaglog pada u 2010 godini, upotrebaove grupe lekova raste po uravnoteženojgodišnjoj stopi, do nivoa koji je u poslednjojposmatranoj godini niži nego u 2009, uSubotici je situacija nešto drugačija: 2009godina je godina najintenzivnije upotrebepsiholeptika, a zatim iz godine u godinudolazi do pada. U 2010 godini upotrebaopada za oko 33%, zatim dolazi doblagog rasta (3,7%) u 2011 godini, nakončega, u 2012 godini dolazi do novogpada, tek nešto nižeg od pada iz prve go-dine posmatranja (27%).

Izračunata vrednost r statistike za po-smatrane serije podataka (0,4947) pokazujeda najverovatnije postoji niska pozitivnakorelacija između upotrebe psiholeptikau Srbiji i Subotici. Kako je uzorak mali,statistička značajnost ovakvog rezultatane može biti visoka.

Oscilacije i neujednačenost upotrebeove grupe lekova u Subotici i Srbiji možese vezati za mere racionalne upotrebe le-kova u skladu sa zdravstvenom politikomMinistarstva zdravlja [7] i drugih rele-vantnih institucija - edukacija zdravstvenogkadra, smernice za prevenciju i lečenjeporemećaja raspoloženja, pooštreni režimizdavanja na teret RFZO-a, inspekcijskinadzor u izdavanju lekova na Listi lekovakoji se izdaju na teret sredstava RFZO-a,i druge aktivnosti. Tokom posmatranogperioda, određeni lekovi iz N grupe sueliminisani, a smanjen je i obim dijagnozana koje se mogu propisati na teret RFZO-a. Iako su ovi propisi važili na celoj

teritoriji Srbije, treba uzeti u obzir terapijskutradiciju, dinamiku usvajanja novih smer-nica za lečenje, stepen dostupnosti infor-macija, institucionalnu podršku, različitoststavova prema lekovima i bolestima,strukturu građana, kulturološke i drugefaktore.

Oscilacije u potrošnji predstavnikaove grupe lekova prisutne su i u drugimpodručjima, u bližem i daljem okruženju,i uglavnom je prisutan trend rasta [20,21].

Potrošnja psihoanaleptika je u Srbijibila najviša tokom 2012 godine (u odnosuna posmatrani četvorogodišnji period),kada je zabeležena vrednost DDD/1000stanovnika/dan bila 31,44. U istoj godiniu Subotici ovaj pokazatelj je na nivou od12,27, što je znatno niže nego u Srbiji,iako kao i u Srbiji, u Subotici 2012.godina predstavlja godinu u kojoj je upo-treba ove grupe lekova najizraženija. Ne-ujednačenost potrošnje prema teritorijalnimjedinicama-županijama, prisutna je i ususednoj Hrvatskoj, od 17,19 u Brod-sko-posavskoj, do 48,88 u Požeško-sla-vonskoj, iste godine [19].

Izračunata vrednost koeficijenta ko-relacije za serije podataka o upotrebi psi-hoanaleptika u Srbiji i Subotici je 0,884.Ovakva vrednost koeficijenta korelacijesugeriše visoku pozitivnu korelaciju dveserije numeričkih podataka.

Kao i u slučaju psiholeptika, s obziromna mali broj podataka, statistička zna-čajnost rezultata ne može biti visoka, alivizuelnom analizom grafikona 6, linearnazavisnost je uočljiva.Trend upotrebe jepozitivan i u Republici i u Subotici, s tomrazlikom što je u Srbiji ovaj pozitivantrend znatno izraženiji.

Trend rasta upotrebe ove grupe lekovaprisutan je i u drugim zemljama [22-25],sa različitostima prema polu, uzrastu,geografskom području i drugim faktorima.

74

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

ZAKLJUČAK

Promet i upotreba lekova iz grupepsiholeptika i psihoanaleptika sve je zna-čajniji i pobuđuje pažnju stručne i opštejavnosti. Visoka prevalenca i incidencadepresivnih i anksioznih poremećaja idrugih poremećaja raspoloženja, zahtevajuistraživanja o uzrocima, prevenciji, detekciji,lečenju, kao i praćenje potrošnje lekovaza saniranje simptoma ovih obolenja.

Uticaj demografskih faktora na na-stanak ovih obolenja utvrđen je u ranijimstudijama. Analizom podataka ApotekeSubotica o prometu ovih grupa lekovana recept u periodu 2009-12. godine,uvažavajući veliku informacionu ograni-

čenost podataka, može se zaključiti datrendovi kretanja potrošnje psiholeptikai psihoanaleptika na teritoriji Subotice iu Republici Srbiji imaju određenu kore-laciju, ali i regionalne specifičnosti.

Trend upotrebe psiholeptika je nega-tivan (i u Srbiji i u Subotici), ali mnogosnažniji pad upotrebe zabeležen je u Su-botici nego u Srbiji. Pored toga, uočavase povećanje intenziteta upotrebe psihoa-naleptika u Subotici, ali u značajno manjojmeri nego u Srbiji.

Podaci iz ove studije predstavljaju po-lazni osnov za dalja istraživanja, kao ievaluaciju upotrebe psiholeptika i psi-hoanaleptika u cilju racionalne upotrebelekova.

75

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

76

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

CHARACTERISTICS OFPSYCHOLEPTIC AND PSYCHOANALEPTIC MEDICINE USE IN GENERAL POPULATION IN SUBOTICA FOR THEPERIOD 2009/2012

Svetlana Stojkov1

Dušan Đurić2

Srđan Milovanović3,4

Miroslav Mitrović5

Vesela Radonjić6

1 Pharmaceutical Chamber of Serbia,Serbia

2 Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac, Kragujevac,Serbia

3 Clinic of Psychiatry, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia

4 School of Medicine, University ofBelgrade, Belgrade, Serbia

5. PharmaS, Belgrade, Serbia

6 Medicines and Medical Devices

SummaryIntroduction: Mood disorders are of great me-dical, social and economic importance. Thesediseases are considered one of the greatestpublic health problems, because they affect si-gnificantly the quality of life of the patientsand their everyday functioning. According toresearch, the risk factors of these diseasesinclude demographic factors. Regional disparitiesin the rate of morbidity and mortality havebeen observed in Serbia.

Objective: The aim of this study is theanalyze of financial and quantitative parametersof use of psycholeptics and psyhoanalepticsduring the period 2009−2012 prescribed andrecollected at a pharmacy in Subotica in com-parison to the consumption of these drugs inthe Republic of Serbia.

Methods: The survey was conducted inthe City of Subotica, and included data onissued prescription drugs at the pharmacy Su-botica, during the period 2009−2012. Themethodology that was used was ATC / DDD.

Results: The trend of using psycholepticsfor the reference period, expressed in DDD /1000 inhabitants / day was negative in the Re-public and in Subotica. According to the Phar-macy Subotica, the trend that was observedshowed that the group consumption of drugswas uneven, which was the highest value re-corded in 2009 (95.75), then it suddenlydropped (2012 / 48.32). Oscillations werepresent at the level of Serbia, with the provisothat after the fall of 2009 (119.77) in 2010(77.26), the values in the coming years wereto grow, and the maximum was recorded in2012 (104.51). The correlation coefficient was0.4947. The structure was dominated by theuse of anxiolytics. Psyhoanaleptics consumptionin Serbia was the highest in 2012, when it wasrecorded that the value for DDD / 1000 inha-bitants / day was 31.42, and 12.27 in Subotica.The correlation coefficient of use of psyhoa-naleptics in Serbia and Subotica was 0.884.The structure of the use of psyhoanaleptics,antidepressants in Serbia as well as in Suboticarepresents a subgroup with the highest sharein the intensity of use.

Conclusion: The use of psycholeptics andpsyhoanaleptics in Subotica and Serbia wasnot most directly correlated. It can be assumedthat the difference was caused by the differencesin the demographics, health treatments andprescribing habits, inheritance and other fac-tors.

Keywords: psycholeptics, psyhoanaleptics,DDD, ATC, consumption of drugs

1. The World Health Report 2001. MentalHealth: New understanding, new hope.Geneva: WHO, 2001.

2. WHO, World Helath Organization ICD 10Chapter V (F) Mental and behavioral di-sorders, clinical descriptinos and diagnsoticguidelines. Geneva: WHO; 1992.

3. Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, TandonA, Patel V, Ustun B. Depression, chronicdiseases, and decrements in health: resultsfrom the World Health Surveys. Lancet2007;370:851-8.

4. Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Merikan-gas KR, Walters EE. Prevalence, severity,and comorbidity of 12-month DSM-IV di-sorders in the National Comorbidity SurveyReplication. Arch Gen Psychiatry2005;62:617-27.

5. Mayberry LJ, Horowitz JA, Declercq E.Depression symptom prevalence and de-mographic risk factors among U.S. womenduring the first 2 years postpartum. J ObstetGynecol Neonatal Nurs 2007;36(6):542-9.

6. Vaingankar JA, Subramaniam M, Abdin Eet al. Socio-demographic Correlates ofPositive Mental Health and Differences byDepression and Anxiety in an Asian Com-munity Sample. Ann Acad Med Singapore2013;42(10):514-23.

7. Strategija razvoja zaštite mentalnog zdravlja.Službeni glasnik RS br.8/2007.

8. Republička stručna komisijaza izradu i im-plementaciju vodiča dobre kliničke prakse,Ministarstvo zdravlja Republike Srbije. Na-cionalni vodiči dobre kliničke prakse: De-presija; Agencija za akreditaciju zdravstvenihustanova Srbije, Beograd. 2012.

9. Zdravstveno-statistički godišnjak, 2009-12;Institut za javno zdravlje Srbije „Dr MilanJovanović Batut“; 2012.

10. Zakon o lekovima i medicinskim sredstvimaRepublike Srbije, Sl. glasnik RS br.30/2010,107/2012.

11. Zakon o zdravstvenom osiguranju RepublikeSrbije, Sl. glasnik RS br.107/2005,109/2005-ispr., 57/2011, 110/2012- odlukaUS,119/2012,99/2014, 123/2014, 126/2014-US

12. Pravilnik o Listi lekova koji se propisuju iizdaju na teret obaveznog zdravstvenogosiguranja,Sl. glasnik RS, br.123/2014,136/2014, 65/2015.

13. WHO Collaborating Centre for Drug Sta-tistics Methodology; Availiable on:http://www.whocc.no ; [Accessed Sep 10,2015]

14. Radonjić V. Promet i potrošnja lekova zahumanu upotrebu u Republici Srbiji. Beo-grad. Agencija za lekove i medicinska sred-stva Srbije. Grafolik; 2009.

15. Šipetić T, Radonjić V. Promet i potrošnjalekova za humanu upotrebu u RepubliciSrbiji. Beograd: Agencija za lekove I medi-cinska sredstva Srbije; Helicom Publishing,Beograd(2010)

16. Šipetić T., Radonjić V., Promet i potrošnjalekova za humanu upotrebu u RepubliciSrbiji. Beograd: Agencija za lekove I medi-cinska sredstva Srbije; Beograd. HelicomPublishing; 2011.

17. Radonjić V. Promet i potrošnja lekova zahumanu upotrebu u Republici Srbiji. Beo-grad.Agencija za lekove i medicinska sred-stva Srbije; 2012.

18. The statistics portal. Top therapeutic classeson the global pharmaceutical market; Avai-lable from:http://www.statista.com/ stati-stics/266306/top-therapeutic-classes-on-the-global-pharmaceutical-market/; [Acces-sed Aug 20, 2015]

19. Draganić P, Žeželić S, Macolić Šarinić V,Kraljević A. Potrošnja lijekova u Hrvatskoj2007-12. Agencija za lijekove i medicinskeproizvode – HALMED; 2012.

20. Vicente Sánchez MP, Macías Saint-GeronsD, de la Fuente Honrubia C, González Ber-mejo D, Montero Corominas D, Catalá-López F. Trends of use of anxiolytics andhypnotics in Spain from 2000 to 2011. RevEsp Salud Publica 2013; 87(3):247-55.

77

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Literatura

21. Islam MM, Conigrave KM, Day CA, NguyenY, Haber PS. Twenty-year trends in benzo-diazepine dispensing in the Australian po-pulation. Intern Med J 2014;44(1):57-64.

22. Noordam R, Aarts N,Verhamme KM, Stur-kenboom MC, Stricker BH, Visser, L.E.Prescription and indication trends of anti-depressant drugs in the Netherlands bet-ween 1996 and 2012: a dynamic popula-tion-based study. Eur J Clin Pharma-col 2015;71(3):369-75.

23. Arias LH, Lobato CT, Ortega S, VelascoA, Carvajal A. Trends in the consumption ofantidepressants in Castilla y León (Spain).Association betweensuicide rates and an-tidepressant drug consumption. JG Phar-macoepidemiol Drug Saf 2010;19(9):895-900.

24. Viola R, Benko R, Nagy G, Soós G. Natio-nal trend of antidepressant consumptionand its impact on suicide rate in Hungary.Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17(4):401-5.

25. Hoffmann F, Glaeske G, Bachmann CJ.Trends in antidepressant prescriptions forchildren and adolescents in Germany from2005 to 2012. Pharmacoepidemiol DrugSaf 2014;23(12):1268-72.

Svetlana StojkovBeograd, ul. Mutapova 25Telefon: 065 55 44 373e-mail: svetlanastojkov22@gmail.com

78

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

79

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

LJUBAV I DEPRESIVNOSTKOD IZNADPROSEČNOINTELIGENTNIH OSOBA

Marija Lazarević1

Goran Tomin2

Zoran Milivojević3

UDK: 616.89-008.454-02:177.6

Rad je prethodno saopšten na :„Petomkongresu psihoterapeuta Srbije“ održanomu Beogradu, od 23.−25.oktobra 2015.

1 Dom zdravlja „Mali Zvornik“, Zvornik,Srbija

2 “Vazduhoplovna akademija“ Beograd,Srbija

3 “Psihopolis institut“ Novi Sad, Srbija

Kratak sadržajUvod: Depresivni poremećaji (depresije)

smatraju se jednim od najvećih zdravstvenihproblema od javnog značaja zbog: visokeprevalentnosti, težine posledica, narušavanjakvaliteta života, suicidalnih ishoda, uticajana povećanje ukupnog morbiditeta i mortali-teta.

Cilj rada: Određivanje stepena depresivnostikod iznadprosečno inteligentnih osoba; Utvr-đivanje povezanosti između stepena depresi-vnosti i emocionalnog statusa kod iznadpro-sečno inteligentnih osoba.

Metod: Ispitivanje je rađeno sa 266 ispi-tanika koji su članovi Mense Srbije. Prosečnastarost ovih ispitanika je 35 godina. Podeljenisu u dve grupe, gde su prvu grupu činili ispi-tanici koji nisu u braku i emocinalnoj veziduže od godinu dana i njih je bilo 97, odkojih je bilo 53 muškrca i 44 žene prosečnestarosti 26 godina; drugu grupu ispitanikakoji su u braku ili emocionalnoj vezi više odgodinu dana činilo je 169 ispitanika i to 95muškaraca i 74 žene prosečne starosti 38 go-dina. Za postavljanje dijagnoze korišćen jeBekov upitnik za procenu stepena depresi-vnosti.Urađena je elektronska forma upitnikakoja je prosleđena članovima Mense Srbijena mailing listu,gde je dobijeno 266 validnopopunjenih upitnika. Formulisane su istraži-vačke hipoteze: H0: Između nivoa depresivnostii emocionalnog statusa ne postojipovezanost.H1: Između nivoa depresivnosti iemocionalnog statusa postoji povezanost.

Rezultati: Postavljene su istraživačke hi-poteze i urađen je hi kvadrat test, gde je ispi-tivana značajnost razlike između dve varijable,stepena depresivnosti i emocionalnog statusaove grupe ispitanika.Testiran je stepen depre-sivnosti. Istraživanjem je utvrđeno korišćenjemhi kvadrat testa da između stepena depresivnostii emocionalnog statusa kod iznadprosečnointeligentnih žena ne postoji statistički značajnapovezanost. Kod iznadprosečno inteligentnihmuškaraca razlika je statistički značajna uzrizik manji od 10% te se odbacuje nulta iprihvata alternativna hipoteza.

Zaključak: Osećanje usamljenosti je jednavrsta osećanja frustracije, zbog toga što jeonemogućena subjektova želja da bude saonima koji su mu važni. Osećanje usamljenostise može definisati kao tuga zbog samoće.Kao takva spada u jedan od bitnih simptomadepresije, a socijalna povezanost predstavljazaštitni faktor od ove bolesti.

Ključne reči: inteligencija, depresija, osećanjeusamljenosti, emocionalni status

UVOD

Depresivni poremećaji (depresije) sma-traju se jednim od najvećih zdravstvenihproblema od javnog značaja zbog: visokeprevalentnosti, težine posledica, narušavanjakvaliteta života, suicidalnih ishoda, uticajana povećanje ukupnog morbiditeta i mor-taliteta.

Prema SZO, depresija je mentalni po-remećaj koji je predstavljen depresivnimraspoloženjem, gubitakom interesovanjaili zadovoljstva, osećanjem krivice sa niskimsamopoštovanjem, nesanicom ili gubitkomapetita, nedostatkom energije i slabomkoncentracijom. Ovi problemi mogu dovestido suštinskog poremećaja u sposobnostipojedinca da vodi računa o svojim sva-kodnevnim aktivnostima [1,2,3].

SZO predviđa da će do 2020 godine,depresija biti na drugom mestu na ranglisti bolesti koje izazivaju inavaliditet zasve uzraste, oba pola. Danas je depresijaveć drugi uzrok invaliditeta u starosnojkategoriji 15-44 godina za oba pola zaje-dno.

U terapiji depresije adekvatan izborkoji dovodi do povoljnog ishoda predstavljakombinovanje farmakoterapije i psihote-rapije. Psihoterapija je naročito značajna ipokazala se korisnom u situacijama gdepsihosocijalni stresori i psihološki faktoribitno utiču na razvoj depresivnih simptoma.Psihoterapija kao monoterapija je efikasnakod blage i umerene depresije pri čemu sekoriste različite psihoterapijske tehnikekoje dovode do povoljnog toka i ishodabolesti.

Inteligencija je sposobnost snalaženjau novim situacijama ili situacijama ukojima za rešenje nije dovoljno staro isku-stvo; do rešenja dolazi uviđanjem bitnihodnosa i veza u datoj situaciji i konstrui-

sanjem sredstava rešenja. Ovo određenjeje samo pokušaj da se iz brojnih

definicija inteligencije izdvoji ono štoim je zajedničko.

Tarner prikazuje različite pristupe uodređivanju pojma inteligencije i autoregrupiše po kriterijumu kako definišu pojaminteligencije. Po tome osnovu ona izdvajačetiri shvatanja koja inteligenciju određujukao:

•produkt ili postignuće: testiranja, mi-šljenja, intelektualnih procesa;

•svojstvo intelekta koje poseduje poje-dinac: koje određuje njegov način mentalnogfunkcionisanja;

•proces: koji posreduje između organ-izma i sredine; dispozicija;

•evaluativnu dimenziju: suđenje. [4]Ivići saradnici ukazuju da od početka

ovoga veka postoje dve osnovne linijeistraživanja inteligencije:

•eksperimentalna: teorijski pristup kojipokušava da odredi šta je inteligencija,koji su procesi i oblici njenog funkcionisanja;

•psihometrijska: merenje inteligencije,proučavanje individualnih razlika i testiranje,izrada i usavršavanje mernih instrumenata.[5]

Još od Bineovog doba otvorene sudileme o inteligenciji, kao što su: jednaopšta ili više nezavisnih sposobnosti; proste(čulne, motorne) i složene (više mentalne)funkcije kao pokazatelji sposobnosti; ver-balna i neverbalna priroda inteligencije;odnos između pamćenja (znanja) i inteli-gencije; pitanje stečenosti i urođenosti in-teligencije.

I savremeni pristupi izučavanju inteli-gencije još uvek pokušavaju da, uz nove,razreše ove stare dileme. Najveći brojautora savremenih istraživanja inteligencijemože se svrstati u psihometrijski, eksperi-mentalni, kognitivni, razvojni ili biološkipristup. Međutim, jedan broj autora vidi

80

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

perspektivu u kombinovanim pristupima:eksperimentalno-kognitivnom, kognitiv-no-razvojnom, kognitivno-informacionompristupu.

Početkom dvadesetog veka sa pojavomprvih testova (nastanak testova inteligencijei testološkog pokreta vezuje se za imefrancuskog psihologa A. Binea koji je1905. godine na zahtev francuskog mini-starstva prosvete konstruisao test za ade-kvatnu klasifikaciju dece koja kreću uosnovnu školu), dobijena mera inteligencijeizražena IQ skorom smatrana je najvećimdostignućem psihološke nauke. Od togpočetničkog entuzijazma kada se misliloda se mentalni kvaliteti mogu meriti sapristojnim stepenom preciznosti, relijabilnostii validnosti pa do savremenih shvatanjaprotekao je ceo jedan vek ispunjen sum-njama u postojanje inteligencije, mogućnostnjenog merenja i smisao podataka o IQ-u.

Iako postoji mišljenje da je razlika iz-među tuge i depresije kvantitativna, odnosnoda je depresija neka vrata neograničenetuge, danas se smatra da između tuge i de-presije postoji kvalitativna razlika.Situacijagubitka i osećanja tuge mogu biti samoprvi čin u razvoju depresivnogosećanja.Upravo razlika između autonomijei zavisnosti jeste ono što deli osećanje tugeod osećanja depresije zbog gubitka voljeneosobe.

Osećanje usamljenosti je jedna vrstaosećanja frustracije, zbog toga što je one-mogućena subjektova želja da bude saonima koji su mu važni.Postoje dve vrsteusamljenosti:situaciona i strukturalna usam-ljenost. Situacionu usamljenost osoba osećakada se nalazi u situaciji u kojoj nisuprisutni njoj važni ljudi,s kojima bi htelada bude u društvu.Strukturalna usamljenostje osećanje osobe koja nema drugih bliskihosoba s kojima bi se osetila povezano[6,7].

Iako odrasla i zdrava ljudska bića mogupreživeti bez ljubavi, ipak je u tom slučajukvalitet života prilično nizak.Ovde podljubavlju ne podrazumevamo samo part-nersku,već ljubav u najširem smislu: sub-jektovo vezivanje za druge ljude, životinje,predmete, situacije, predele itd.[8]

CILJ RADA

Određivanje stepena depresivnosti kodiznadprosečno inteligentnih osoba; Utvr-đivanje povezanosti između stepena de-presivnosti i emocionalnog statusa kod iz-nadprosečno inteligentnih osoba. Ispitanicisu podeljeni u dve grupe, gde su prvugrupu činili ispitanici koji nisu u braku iemocinalnoj vezi duže od godinu dana, adrugu grupu ispitanici koji jesu u braku iliemocionalnoj vezi više od godinu dana.Na osnovu proučene literature i empirijskihistraživanja imamo osnova da pretpostavimoda postoji povezanost između stepena de-presivnosti intelektualno nadarenih osobai emocionalnog statusa.

METOD

Ispitivanje je rađeno sa grupom ispitanikačlanova Mense Srbije. Instrument koji jekorišćen je Bekov upitnik za procenustepena depresivnosti [9]. Istraživanju jeprethodilo njegovo odobrenje od stranepredsedništva Mense Srbije. Nakon dobi-janja odobrenja urađena je elektronskaforma Bekovog upitnika koja je upućenapredsedništvu, a predsedništvo je zatimistu prosledilo, sa uputstvom i osnovniminformacijama o cilju istraživanja, namailing listu svim članovima Mense Srbije,koji su samostalno odlučivali da li će uče-stvovati u istraživanju. Formulisane suistraživačke hipoteze: H0: Između nivoadepresivnosti i emocionalnog statusa ne

81

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

postoji povezanost.H1: Između nivoa de-presivnosti i emocionalnog statusa postojipovezanost. Ukupno je ispitano 266 ispi-tanika koji su članovi Mense Srbije. Prosečnastarost ovih ispitanika je 35 godina. Podeljenisu u dve grupe, gde su prva grupu činiliispitanici koji nisu u braku I emocinalnojvezi duže od godinu dana i njih je bilo 97,od kojih je bilo 53 muškrca i 44 žene pro-sečne starosti 26 godina; drugu grupu ispi-tanika koji su u braku ili emocionalnojvezi više od godinu dana činilo je 169 ispi-tanika i to 95 muškaraca i 74 žene prosečnestarosti 38 godina.

Postavljene su istraživačke hipoteze iurađen je hi kvadrat test, gde je ispitivanaznačajnost razlika između dve varijable,stepena depresivnosti i emocionalnog statusaove grupe ispitanika.

REZULTATI

Statističko istraživanje je sprovedenona uzorku od 266 ispitanika članovaMense Srbije. Testiran je stepen depre-sivnosti. Formulisane su istraživačke hi-poteze: H0: Između nivoa depresivnostii emocionalnog statusa ne postoji po-vezanost. H1: Između nivoa depresivnostii emocionalnog statusa postoji poveza-nost. Istraživanjem je utvrđeno da izmeđuove dve varijable u ukupnom uzorkuispitanika kao i kod iznadprosečno in-teligentnih žena ne postoji statističkiznačajna povezanost. Kod iznadprosečnointeligentnih muškaraca razlika je stati-stički značajna uz rizik manji od 10%te se odbacuje nulta i prihvata alterna-tivna hipoteza.

Na grafikonu 1. prikazan stepen de-presivnosti kod muškaraca u odnosu naemocionalni status. U istraživanju je uče-

82

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Grafikon 1: Prikaz stepena depresivnosti kod muškaracaGraph 1. Degree of depression in men

stvovalo ukupno 148 muškaraca.Prvugrupu su činili ispitanici koji nisu u brakuili emocionalnoj vezi duže od godinudana i njih je bilo 53 odnosno 35,81%od kojih je 67,92 % bez depresije, 26,41% sa blagim do umerenim stepenom de-presije, a 5,66 % sa umerenom do izra-ženom depresijom.U drugoj grupi kojusu sačinjavali oni koji jesu u braku iliemocionalnoj vezi duže od godinu danabilo je 95 ispitanika što predstavlja 64%od ukupnog broja ispitanika. 81,05 % uovoj grupi je bez depresije, 12,63 % sablagim do umerim stepenom depresije, a6,32 % je sa umerenom do izraženomdepresijom.

Na grafikonu 2. prikazan je stependepresivnosti kod žena u odnosu na emo-cionalni status. U istraživanju je uče-stvovalo ukupno 118 žena od kojih je

74 odnosno 62,71 % u braku ili emo-cionalnoj vezi duže od godinu dana, odkojih je 63,51 % bez depresije, 25,68 %sa blagim do umerenim stepenom depresijei 10,81 % sa umerenom do izraženomdepresijom. Drugu grupu činilo je 44odnosno 37,29 % žena koje imaju nerešenemocionalni status, od kojih je 63,64 %bez depresije, 22,73 % sa blagim doumerenim stepenom depresije i 13,64 %sa umerenim do izraženim stepenom de-presije.

U tabelama 1. i 2. dat je numeričkiprikaz stepena depresivnosti kod izndpro-sečno inteligentnih muškaraca i žena. Uovim tabelama su navedeni podaci obroju ispitanika, prema polu i emocio-nalnom status, kao i procenat ispitanikau svakoj od ovih podgrupa.

83

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Grafikon 2.Prikaz stepena depresivnosti kod ženaGraph 2. Degree of depression in women

DISKUSIJA

Osećanje usamljenosti se može definisatikao tuga zbog samoće. Kao takva spada ujedan od bitnih simptoma depresije, a so-cijalna povezanost predstavlja zaštitnifaktor od ove bolesti. Posmatranjem re-zultata ovog istraživanja u kojem se utvrđujekako emocionalni status utiče na raspolo-ženje kod datih ispitanika, može se pret-postaviti da iznadprosečno inteligentneosobe, u izvesnom stepenu više ženskogpola, imaju dobro razvijene mentalne i bi-hejvioralne strategije koje im omogućavajuda izdrže samoću i usamljenost, pa i dapronađu načine da se u samoći dobro ose-ćaju.

U ovom istraživanju pokazalo se daemocionalni status, odnosno bračni statusutiče u izvesnom stepenu, uglavnom umuškoj populaciji, na raspoloženje ispita-nika. U obe grupe muških ispitanika većije procenat onih koji nisu depresivni odonih koji jesu depresivni. Međutim, utabeli 1. gde je numerički prikazan stependepresivnosti kod muškaraca vidi se da jeveći procenat nedepresevnih muškaraca uodnosu na depresivne kod onih koji su ubraku nego kod onih koji nemaju rešenemocionalni status, što nas dovodi do za-ključka da brak povoljno utiče na raspo-loženje kod iznadprosečno inteligentnihmuškaraca, dok je kod žena ova razlikamanja što je navedenio u tabeli 2. gde je

84

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Tabela 2. Numeri ki prikaz stepena depresivnosti kod ženaTable 2. Numeric display for depression in women

ŽENE: Women:118

bez depresije: Without depression:

blaga do umerena depresija: Mild – moderate depression:

umerena do izražena depresija: Mild to severe depression:

Nije u braku/vezi: Single: 44(37,29%)

28(63,64%) 10 (22,73%) 6 (13,64%)

U braku /vezi: Married/in relationship: 74(62,71%)

47 (63,51%) 19 (25,68%) 8 (10,81%)

ispitanika, može se pretpostaviti da iznadprose

da je

Table 1. Demographic features of the sample (n=249) Number (%)

Demographic features Depressed subjects Control subjects

p

Male 39 (38) 61 (42) Gender Female 63 (62) 86 (58) 0.61

Unmarried 59 (59) 105 (71) Married/partner 2 (2) 2 (1) Single 12(12) 1(1) Marital status

Relict 27 (27) 39 (27)

0.13

Age, M±SD (years) 71.6±5.3 70.4±6.1 0.11 MMSE, x ± sd 24.7 ± 4.6 27.4 ± 3.9 <0.001

numerički prikazan stepen depresivnostikod iznadprosečno inteligentnih žena.Ta-kođe u nekim istraživanjima došlo se dočinjenice da raspoloženje utiče na brak, ito uglavnom vezano za žensku percepcijukvaliteta bračnog odnosa.U istraživanjukoje je rađeno 2014. god. sa 2049 žena,starosti od 19 do 75 godina, zaključeno jeda je značajan prediktor bračne (ne)sta-bilnosti ženina percepcija kvaliteta bračnogodnosa. Dakle, možemo zaključiti da ženeu većoj meri razmišljaju, planiraju i razgo-varaju sa drugima (pa i suprugom) o raz-vodu, kada su u manjoj meri zadovoljnesopstvenim brakom, a uz to doživljavajuda su u većoj meri neusaglašene sa bračnimpartnerom po pitanju seksualnih odnosa iispoljavanja emocija i primećuju izostanakzajedničkih aktivnosti, bliskosti i komuni-kacije među partnerima[10].

Možemo pretpostaviti i da će kod naj-većeg broja žena, nakon dobijanja deteta,rasti nezadovoljstvo bračnim odnosom,ali da će istovremeno sve manje razmatratirazvod, jer će s jedne strane pažnju sbračnog preusmeriti na roditeljski odnos,a s druge strane alternativa jednoroditeljskogporodičnog funkcionisanja se ne čini priv-lačnijom od nezadovoljavajućeg braka; iverovatno će o razvodu nastaviti da raz-mišljaju (i eventualno da ga realizuju)samo one žene koje bračni kvalitet proce-njuju izuzetno lošim (za njih "nepodno-šljivim") [11].

U istraživanjima o korelaciji bračnogstatusa i sreće, zadovoljstva i depresije uzpomoć nuklearne magnetne resonancedošlo se do zaključka da je veće bračnozadovoljstvo u pozitivnoj korelaciji s akti-vacijom u nekoliko neuronskih regija,uključujući ventralni tegmentum (odgovoranza nagradu i motivaciju); zatim orbito-frontalnog korteksa (povezan s procenomnagrade); insula anterior (povezana s em-patijom); čeona vijuga (povezan sa sistemom

ogledalo), i prefrontalni korteks (povezans afektivnim regulacija). Veće bračno za-dovoljstvo je takođe povezano sa smanjenimaktiviranjem gyrusa cinguli, područja čijaje velika aktivnost povezana sa teškomdepresijom. Ovi rezultati naglašavajuključne neuronske veze koje mogu regulisatikvalitetan odnos psihičkog i fizičkog bla-gostanja i zdravlja [12,13,14,15].

Depresija jeste bolest savremenog doba,ali je bila prisutna u svim razdobljimaistorije, u različitim civilizacijama i kultu-rama. Emocije danas u odnosu na razumzauzimaju pijedestal u većini referentnihokvira savremenog čoveka koji nije spremanna žrtvu i odricanje, a moderno društvomu ne pruža mogućnost da zadovolji svesvoje želje. Zbog toga lakše pada u depresijunego što je to bio slučaj pre kad su se sub-jektivna i iracionalna očekivanja stavljalau drugi plan.

Pretpostavljamo da ljubav spada uosnovne ljudske potrebe. Ona funkcionišedrugačije nego ostale emocije i mnogo jeintenzivnija. Zbog toga ljubav može dadovede do osećaja sreće, ali i do sasvimsuprotnih veoma intenzivnih emocija: lju-bomore, mržnje, zavisti, tuge, a takođe idepresije. Ljubav, sreća i depresija su veomapovezana osećanja, a najbolja prevencijaprotiv depresije je nesebična ljubav premabližnjemu.

ZAKLJUČAK

Ovim istraživanjem je utvrđeno kori-šćenjem hi kvadrat testa da između stepenadepresivnosti i emocionalnog statusa kodiznadprosečno inteligentnih žena ne postojistatistički značajna povezanost. Kod izna-dprosečno inteligentnih muškaraca razlikaje statistički značajna uz rizik manji od10% te se odbacuje nulta i prihvata alter-nativna hipoteza.

85

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

86

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

LOVE AND DEPRESSIONIN HIGHLY INTELLIGENTINDIVIDUALS

Marija Lazarević1

Goran Tomin2

Zoran Milivojević3

1 Medical Center “Mali Zvornik“, Zvornik, Serbia

2 Aviation academy“, Belgrade, Serbia

3 Psychopolis, Novi Sad, Serbia

SummaryIntroduction: Depressive disorders ( depression)are considered to be one of the biggest healthproblems of public concern due to: large preva-lence, the seriousness of its consequences, dete-rioration in the health-related quality of life,suicidal outcomes, the impact of the increase inthe morbidity and mortality.

Objectives: Determining the degree of de-pression in highly intelligent individuals; Deter-mining the relationship between the degree ofdepression and emotional status in highly intel-ligent individuals

Methods: The research was conductedamong 266 respondents who were members ofSerbian Mensa. The average age of the respon-dents was 35 years. They were divided into twogroups. The first group consisted of those whowere not married or who were not in a rela-tionship longer than a year. There were 97 ofthem- 53 men and 44 women. Their averageage was 26. The other group of respondentswere married or in a relationship longer than ayear. There were 169 of them- 95 men and 74women. Their average age was 38. The BeckDepression Inventory was used to evaluate thedegree of depression. The electronic form ofthe questionnaire was forwarded to the SerbianMensa members. There were 266 valid completedquestionnaires. The research hypothesis wasformulated. H0: There was no connection bet-ween levels of depression and emotional status.H1: There was a connection between levels ofdepression and emotional status.

Results: The research hypothesis was setand the chi square test was made for the purposeof determining a significance of differencebetween the two variables, the degree of de-pression and emotional status of this group ofrespondents. The degree of depression wastested. The research of using chi-square statistichas proven that there is no statistically significantrelationship between depression and emotionalstatus in highly intelligent women. As for thehighly intelligent men, there is a significant re-lationship at the level of 10%, therefore Nullhypothesis is rejected and Alternative hypothesisis accepted.

Conclusion: The feeling of loneliness is akind of feeling of frustration because of the im-possibility of the subject’s desire to be withthose who are important to him. Feelings of lo-neliness can be defined as sadness because ofloneliness. As such it falls within one of themain symptoms of depression, and socialcohesion is the protection factor of this disease.

Keywords: intelligence, depression, the feelingof loneliness, emotional status

1. Lečić Toševski D. Depresija, Nacionalnivodič dobre kliničke prakse, Beograd Mi-nistarstvo zdravlja Republike srbije 2012.

2. Marić J.Klinička psihijatrija,Beograd Barex1998.p.126-9.

3. Klasifikacija mentalnih poremećaja i pore-mećaja ponašanja: Klinički opisi i dijagno-stička uputstva. Beograd. Zavod za izdavanjeudžbenika;1992.p.107-4

4. Brković A,Razvojna psihologija 2011. p.188-16

5. Ivić I, Milinković M, Rosandić R, Razvoj imerenje inteligencije,Beograd, Zavod zaudžbenike 1976.

6. Milivojević Z. Emocije, Materijali za edukacijuu transakcionoj analizi, Novi Sad, TA centar2006.

7. Milivojević Z.Emocije,Novi Sad,Psihopolisinstitut 2008.p.342-2.

8. Goleman D. Emocionalna inteligencija.Beo-grad. Geopoetika; 1995

9. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Manual forthe Beck Depression Inventory-II. San An-tonio,TX: Psychological Corporation;1996.

10. Šakotić-Kurbalija, J., Kurbalija, D., Mihić, I.Predikcija potencijala za razvod na osnovuženine percepcije kvaliteta bračnog odnosa.Godišnjak za psihologiju 2014; 10(13),273-290

11. Šakotić-Kurbalija, J. Kvalitet i stabilnostbračnog odnosa u različitim fazama braka.Godišnjak Filozofskog fakulteta, Novi Sad2013; 38 (2), 129-148.

12. O'Connor R..Undoing Depression: WhatTherapy Doesn't Teach You and MedicationCan't Give You, Brown and Company2010;3:235-245

13. Acevedo B, Aron A, Fisher H. Neral corre-lates of marital satisfaction and well-being:reward, empathy and affect. Clinical Ne-uropsychiatry 2012;9:20-31.

14. Acevedo, B., Aron, A., Fisher, H. Neuralcorrelates of long-term intense romanticlove. Social, Cognitive and Affective Ne-uroscience 2012 Feb;7(2):145-59.

15. Helen E. Fisher, Lucy L. Brown, ArthurA.Addiction, and Emotional RegulationSystems associated with Rejection in Love.Journal of Neurophysiology 2010;104:51-60.

Marija LazarevićKralja Petra I br 50/a5300 Loznicatel: 063-371-168;mail:marijalazarevicsil@gmail.com

87

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Literatura

89

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

ISTORIJAT SPECIJALNEBOLNICE ZA PSIHIJATRIJSKE BOLESTI,,KOVIN” U KOVINU

Željko Rodić1

Srđan Milovanović2,3

UDK: 614.2 ((091) 497.11)

1. Specijalna Bolnica za PsihijatrijskeBolesti “Kovin” u Kovinu

2. Medicinski fakultet, Univerzitet uBeogradu, Beograd, Srbija

3. Klinika za psihijatriju, Klinički centarSrbije, Beograd, Srbija

Kratak sadržaj

Psihijatrijska Bolnica “Kovin” u Kovinu,osnovana 1924. godine spada u najstarijeosnovane Bolnice, zavode ili azile, kako sukroz davno vreme bili nazivani, a samimtim i smatrani. U današnjoj Republici Srbijisa pet ovakvih specijalnih bolnica, posle,Klinike za psihijatrijske bolesti “Laza K.Lazarević” i Bolnice “Gornja Toponica“kod Niša, kovinska bolnica je počela ubrzosa radom kao trećeosnovana. Očigledno jeda je postojala potreba za stacionarnimkapacitetima za smestaj, lečenje i čuvanjeduševnih bolesnika tj. psihijatrijskih paci-jenata u tadašnjoj Kraljevini Jugoslaviji.Aktuelnost neophodnih promena za lečenjei tretman psihijatrijskih pacijenata, u svihpet ovakvih ustanova tj. sveukupni trendkoji najpre zahteva njihovu destigmatizaciju,redukciju samih ustanova kroz proces dein-stitucionalizacije do ideje o njihovom ko-načnom ukidanju, čine da prikaz istorijatabolnice u Kovinu, doprinosi boljem sagle-davanju jednog, u pravom smislu reci, isto-rijskog toka teorije i životne prakse u psi-hijatriji, čiji nezaobilazni deo čini i 90godina postojanja Psihijatrijske bolnice uKovinu.

Specijalna bolnica za psihijatrijske bolesti“Kovin” u Kovinu, sa svojih devedeset go-dina postojanja čini deo ukupnog zdrav-stvenog sistema zemlje i organizovanja si-stema psihijatrijske zaštite najtežih psihija-trijskih pacijenata. I pored napora da seambijent humanizuje, oronulost redukuje,čine se svi napori da se edukacijom i pri-menom najsavremenijih pristupa u medi-cinskim i psihosociorehabilitacionim teh-nikama. Na najbolji način pacijenti i sadaiz udaljenih teritorija uspešno zaleče i vrateu društvenu zajednicu. Bolnica i njen stručnikadar, kroz kontinuiranu edukaciju, na-stavljaju uspešno praćenje savremenogtrenda i dostignuća u psihijatriji. Aktuelnoto je u prvom redu potpuna implementacijaZakona o zaštiti lica sa mentalnim smet-njama i uključivanje u saradnju sa svim re-levantnim učesnicima u procesu deinstitu-cionalizacije.

Ključne reči: specijalna, bolnica, psihi-jatrija, Kovin, istorijat

OSNIVANJE BOLNICE I PERIODDO DRUGOG SVETSKOG RATA

Nekada je Kovin bio glavno mestoKovinske županije, a sam grad je podi-gnut možda već u XII veku. Kovin ikovinski kraj su nakon Prvog svetskograta, prisajedinjenjem Vojvodine, postalideo Kraljevine Srba, Hrvata i Slovenaca1918. god. Tako je u Kovinu, bivšempograničnom području, ostala novosa-građena velika vojna kasarna, građenaod 1911. god., a useljena i završena1913. god, samo jednu godinu pre za-vršetka rata. Na taj način je izgubilaznačaj i osnovnu svrhu za koju je bilanamenjena. Kako je bila kvalitetno gra-đena, iako kasnije prepuštena nemarui ruiniranju, izdržala je i zub vremena inebrigu [1]. Od toga objekata desetakgodina kasnije (1924.) nastala je Ko-vinska psihijatrijska bolnica. Najvećideo objekata koji se koristi za boravakpacijenata kao i drugih pomoćnih ob-jekata iz tog su vremena i služe svrsiobavljanja osnovne delatnosti Specijalnebolnice za psihijatrijske bolesti. NakonDrugog svetskog rata izgrađeni su idrugi kapaciteti, ali, takođe kao velikipaviljoni, arhitektonski su pratili ine-rtnost kasarnskog jezgra bolnice. Nitada, pa sve do danas, oni nisu prila-gođeni kriterijumima uslova koji biobezbeđivali i štitili pravo na dostajan-stven boravak i tretman pacijenata. Ta-kođe, po udaljenosti mesta boravkapacijenata koji su primani, načina irazloga admisija, osim bolesti, stalnoprisutna opterećenost tretmana najčešćesocijalnom problematikom, tj. upornoodržavanoj praksi da se i sa veomaudaljenih područja pacijenti šalju nalečenje ali, po mnogo čemu, i na življenjeu bolnici, pacijente i ustanovu prati

stigma neizlečivih duševih bolesnika iazilarnosti. Utisak je da i danas, svi na-pori primene uvek najnovijih pomaka idostignuća, koje su brojne generacijeobrazovanih lekara i edukovanog osobljačinili, nisu značajno izmenili ni danasambijent ove bolnice.

Za samo osnivanje bolnice, najza-služnija su dva lekarska imena: dr KostaKnežević i psihijatar Dezider Julijus.Po završetku rata napušteni objekat jetrebalo da bude srušen a od materijalaje planirana izgradnja zgrade opštine uSmederevu. Dr Kosta Knežević, kovinskiopštinski lekar, preokrenuo je ovu idejutako što je ubedio tadašnjeg načelnikaza Banat, Bačku, Srem i Baranju, drLazu Markovića (s čijim ocem je studiraou Pragu) da se umesto rušenja u bivšojkasarni otvori Bolnica za duševne bolesti,kojih u Kraljevini nije bilo dovoljno.Referat, danas bi se reklo projekat, po-drobno je sadržao pojedinosti i detaljeo zgradama bivše austrougarske kasarnekao i kovinskog kraja, pa je vidljivo daga je pisao dr Knežević, a dr Markovićsamo potpisao.

Ministarstvo je prihvatilo inicijativui za dva miliona dinara otkupilo zgradeod Županije Tamiško-torontalske. Okosedam meseci trajala je potraga o prav-nom nasleđu pa su zgrade uknjižene11. marta 1924.god. Zvaničnim počet-kom rada bolnice označen je 16. jul1924. god. Tog dana su pristigli prvibolesnici, tačnije oni su prebačeni izDuševne bolnice u Beogradu, kako jezapisano: ,,50 hroničnih, mirnih za radsposobnih bolesnika (25 muških i 25ženskih)“, nekoliko bolničara i dr AnteMarić, sekundarni lekar (stažista) beo-gradske bolnice.

Zatečeno stanje bilo je do te mereruinirano da su bolesnici i osoblje kuvali

90

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

i jeli pod vedrim nebom, spavali narashodovanim vojničkim krevetima avrata i prozore nije imala ni kancelarija,ujedno i stan, upravnika. Kasarna jeinače, imala svoje duboke bunare, svojvodovod, a Kovin je imao struju1913.god. i oko 7000 stanovnika. Trimeseca kasnije stanje nije bilo značajnobolje jer onih „50 bolesnika za radsposobnih,, nisu mogli da rasčiste pro-storije od gomila đubreta [2]. Za vršiocadužnosti upravnika bolnice dolazi drDezider Julijus, koji je posao u novoo-snovanoj bolnici dobio pre svega štoga niko drugi nije hteo, a sam beleži daje Marić istog dana kada je predaodužnost upravnika „radosno pobegaonazad u Beograd“. Dve godine se višebavio planiranjem i nadzorom radovanego onim što mu je struka, ali se uvekvraćao kliničkom radu - „lečenju naj-bednijih među bednima“ [1].

Ključni događaj u razvoju kovinskebolnice bila je, čini se, činjenica da jemaja 1925. godine likvidirana sreskabolnica u Smederevskoj Palanci i da jeDr Dezider Julius nagovorio tamošnjegdirektora dr Velimira Pazarca da mupreda celokupni inventar. Kapacitet bol-nice je, posle toga, do jeseni, sa 50, po-većan na 375 postelja [2]. Organiza-ciono, bolnicu je podelio po odeljenjima,a prijem novih bolesnika poverio ko-misiji. Na stručnom planu, dr Julijus,je uveo radnu terapiju za koju se možeda je bila njegovo primarno stručnouverenje. Bio je mišljenja da rad pomažeu lečenju duševne bolesti, ali, što jeznačajnije, njemu je veoma bilo stalodo etičke dimenzije takvog pristupa pa-cijentu. Smatrao je da je to način nakoji se dramatično menja stigmatizirajućiarhaično-azilarni pristup, a da je paci-jent-duševni bolesnik, kroz rad, izjed-

načen sa drugim ljudima i potpuno ra-vnopravan, da ga to očovećuje i takovraća njegovo ljudsko dostojanstvo [2].Julius nije zabeležio da je to metod čijije on bio strasni pobornik, i koji jetoliko intenzivno razvio u praksi. Takođeje vidljivo da je upravo on bio najuspešnjiod četvorice upravnika (od 1924. do1928. godine), ali nije zabeležio ni daje u Kovin došao po kazni, kao i da ni-kad nije postavljen za stalnog, negosamo vršioca dužnosti upravnika [1].

Stigma političkog neprijatelja pratilaga je celog života i od sva četiri režimau kojima je živeo. Njegova biografijaje, tako, zanimljiva kako u medicinskomtako i u publicističkom smislu. U prvojdeceniji postojanja kroz bolnicu jeprošlo 16 lekara (imena su zabeleženau Spomenici o desetogodišnjici dr D.Julijusa), a od januara 1930.god. Unjoj su radile i časne sestre kongregacije“Sv. Vinka” iz Zagreba [2].

Deset godina po osnivanju bolesnicisu bili smešteni u tri zgrade od kojih jesvaka imala kuhinju i kupatilo i, za todoba moderan i ugodan nameštaj. Uokviru bolnice postojale su apoteka,zubna i ambulanta za manje hirurškeintervencije. Bolnica je imala ledaru,staklenik za gajenje cveća, perionicu,stolarsku, bravarsku, kovačku i krojačkuradionicu, električnu centralu, sopstvenivodovod i kanalizaciju [2].

Na desetogodišnjicu osnivanja u bol-nici je bilo nešto preko 500 bolesnika.Sve što je postigao i uradio u kovinskojbolnici za dvanaest godina dr DezideraJuliusa načinilo je psihijatra sa velikimprofesionalnim ugledom, te je bio pre-mešten za Upravnika bolnice u Vrapču,a odmah posle rata za upravnika klinike“Rebro”. Njegovo učešće je takođe od

91

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

velikog značaja za osnivanje Psihijatrijskebolnice na Rabu [3].

Dr Dezider Julijus sa tadašnjim ti-mom lekara, tj. raspoloživim lekarskimkadrom, uspostavljaju novi teoretskikoncept i započinju njegovu primenu,razvijajući ga veoma brzo i široko gakoriste u svakodnevnoj kliničkoj praksi.Menja se i shvatanje i pristup osobljakoji rade sa pacijentima. Ukupno, mno-gobrojne procedure i veliki trud i naporza iznalaženje materijalnih sredstavaza realizaciju takvog programa kroznabavku materijala i formiranja svihradionica, rada uz majstorske delatnostistalno zaposlenih uz najšire primenjenirad na bolničkom imanju na obradizemlje i useva. Pobuđivanje kreativnihkapaciteta pacijenata i drugačiji pristupi doživljaj njih samih menjaju psihološkiambijent koji je daleko humaniji i tera-pijski učinkovitiji. Bioskop sa salom ipozornicom bio je važno mesto za kul-turne aktivnosti. Redovno prikazivanjefilmova ali i realizacija gostujućih ama-terskih predstava kao i predstava i igro-kaza samih pacijenata i razmene istihsa drugim bolnicama priredbe i igrankesa učesćem samih pacijenata kao i oso-blja, a često i učesćem lokalnog stano-vništva, bolnicu su činili posebnim me-stom. Muzikoterapija je imala, takođe,još tada puno i osmišljeno mesto pri-mene, kako sam dr Julijus navodi basslušanjem ozbiljne muzike. Pevački zborje imao svoje aktivnosti i značaj. Do-gađaji sa društvenim i sportskim igramastalno su bili organizovano aktivni, ašah je decenijama bio posebno uspešanna takmičenjima i susretima sportskihigara svih bolnica. Privatnom inicijati-vom kroz podršku “Društva za poma-ganje” nabavljane su knjige za bolesničkubiblioteku kao i časopisi i novine, pribor

i boje za slikanje, crtanje i skulptorskirad darovitih pacijenata kao i materijalai pribora za ženske ručne radove [1].Sve je ovo imalo za cilj realizaciju po-zitivne transformacije ambijenta kojije uspešno postignut a spominje se ioznačava kao “duhovno izgrađivanjebolnice”. Da je cilj bio postignut u pot-punosti, nalazimo u “Spomenici” radu kojem se opisuje događaj kada pose-tioci pitaju lekara gde se nalaze nemirnipacijenti? Dobijaju odgovor da je takvihnajmanje i da ih gotovo nema tj. da jenemir najteže bolesnih značajno smanjen.Posledica svih ovih promena je i sma-njenje i značajno usporavanje procesapropadanja i osiromašenja ličnosti kojeje u raniijem obrascu pukog čuvanja ipasivnog življenja pominjano terminom,“zavodska blesavost” [2] u tadašnjojpsihijatriji, što odgovara kasnije i danassve ređem hospitalizmu kod pacijenatau psihijatrijskim bolnicama. Inspiratori pokretač svih nabrojanih aktivnostije dr Julijus koji sam kaže u svom refe-ratu u “Spomenici“: Salus aegroti su-prema lex ! (Spas bolesnika je najvišizakon!) [2], te je možda najbolje u pot-punosti citirati samog dr Julijusa, da bise na najbolji način shvatio i doživeoizuzetni entuzijazam, darovitost za psi-hijatriju sa najtežim psihijatrijskim bo-lesnicima i stručnost i istrajnost kojimaje izvršen značajan pomak i preobražaju tretmanu najtežih psihijatrijskih bo-lesnika i istorijske evolucije u azilarnojpsihijatriji toga vremena: ”Bitno u tomecelom sistemu “aktivne terapije” jesteda duševnog bolesnika ne smatramovise za sva njegova dela neodgovornim,nego bas naprotiv tražimo i od njegada svoje bolesne ideje, svoje patološkenaklonosti i nastrane običaje savlada,da se prilagodi okolini, da se pokori

92

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

zavodskoj disciplini i propisanom kuć-nom redu, te da sudeluje u radu. Bolesnikima dakle da odgovara za svoje postupke(naravno ne u krivičnopravnom smislu),a kao što stariji vaspitavaju decu, takoisto i lekari i bolničarsko osoblje morajupacijente vaspitavati na sređeno pona-šanje i za socijalno koristan rad. Nara-vno, sav ovaj rad mora se sprovesti bezikakvog praznog moraliziranja, bez kru-tih disciplinskih kazni i da bolesnik neoseti da se ne govori s njime kao s nekevisine.” [2].

Za upravnika Bolnice 1928. god.biva postavljen dr Marko Đ. Radman,inače dugogodišnji upravnik Bolnice zaduševne bolesti u Toponici kod Niša.Bio je hvaljen i zapažen po dobrim or-ganizacionim sposobnostima i vezamau Ministarstvu Narodnog zdravlja te jeBolnica u vreme njegovog upravljanja,do 1933.god., značajno opremljena abroj postelja se povećao na 545, a sa-građena je sopstvena električna centralai izgrađena još jedna zgrada. Dr Rad-mana je od 1934. god. zamenio FrancGerlović, a nekoliko nedelja je, ponovou v.d. stanju upravnik bio dr Julius.Broj postelja se do 1936.g. povećao naoko 600.

Bolnica je do II sv. rata imala dvekapele, pravoslavnu i katoličku, a od1934.god. i bioskop. Imala je salu s250 mesta u kojima su izvođene ama-terske predstave lokalnih pozorišta, aimala je i sportsko igralište, dve kuglanei prostorije za šah. Sledećih godina, do1941.god. Bolnicu su vodili dr PetarIlić i dr Davidović [2].

Treba podvući, da je sve vreme uBolnici vođeno mnogo računa o stručnojedukaciji lekarskog kadra i praćenjunasavremenije prakse i težnje njene pri-mene, tako su praćeni literatura i časopisi

te je nastala bogata stručna bibliotekabolnice. Bolnica poseduje svoju labo-ratoriju, sticana su zvanja specijalista iobjavljivani stručno-naučni radovi.

Evo imena i podataka o prvih 16 le-kara bolnice (iz PISMENICE dr Juliu-sa):1. Dr Ante Marić, sek. lekar, 2. Dr Dezider Julius, postavljen 14.ok-

tobra 1924, psihijatar, primarijus3. Dr Imre Laslo, postavljen za kon-

traktualnog lekara 04. novembra1924.god., služio do 01.aprila1929.god.

4. Dr Nikola Sučić, od 1927.god. do01.marta 1928god.

5. Dr Marko Đ. Radman postavljenza upravnika 1928.god. do 31.jula1933.god., kasnije upravnik Opštedržavne bolnice u Ljubljani

6. Dr Draga Matić,bila je lekar dne-vničar 1928.god.

7. Dr Nikola Korzenjevski, od 1929.do1933.god., kasnije asistent Opštedržavne bolnice u Beogradu.

8. Dr Dušan M. Jevtić, postavljen31.dec. 1929.god., sek. lekar

9. Dr Nadežda Jevtić-Malijašević, po-stavljena 31.dec.1929.god., sek. le-kar

10. Dr Petar Novaković, bio lekar dne-vničar, kasnije privatni lekar u Beo-gradu

11. Dr Milivoj Marušić, bio lekar dne-vničar, kasnije sek. lekar u bano-vinskoj bolnici u Šibeniku

12. Dr Miodrag Marković, bio sek.lekar,

13. Dr Desanka Simić, lekar činovničkipripravnik

14. Dr Jovan Danilović, lekar činovničkipripravnik

15. Dr Egon Zahradka, šef odeljenja

93

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

16. Dr Franc Gerlović, postavljen1933god. za upravnika na službido 31. maja1934. god., kasnijeupravnik Državne bolnice za duševnebolesti Ljubljana-Studenac [2].

Veoma dobar uvid i priliku za pore-đenje kako je funkcionisala psihijatrijskapraksa u specijalnim bolnicama pružanam referat „Desetogodišnja medicinskastatistika Državne bolnice za duševnebolesti u Kovinu“ čiji su autori drDušan M. Jevtić i dr Nadežda Jevtić, iz„Spomenice o desetogodišnjici Bolnice“.Evo nekih činjenica i podataka iz togreferata. Prijem bolesnika: pri osnivanjubolnice premešteni su prvi bolesnici izBeogradske državne bolnice za duševnebolesti, a to je nastavljeno i sledeće1925.g. iz bolnice u Beogradu, a sledećihgodina i iz bolnice u Sarajevu. Većinabolesnika je primana preko banovinskihi gradskih bolnica, a izvestan broj,preko vlasti, od kuće [1]. U prvih desetgodina (1924. do 1934.) ukupni brojprijema iznosio je 1900. Prosečno umesecu za prvih deset godina bilo jeoko 17 prijema bolesnika. Za prijem ubolnicu su postojale odredbe, a tako jei otpust bolesnika vršen po određenojproceduri i važio je za kovinsku, beo-gradsku i toponičku duševnu bolnicu.Bilo je potrebno podnošenje molbe,pregled od strane lekarske komisije,odobrenje Kralj. Banske uprave, pozivza preuzimanje bolesnika. Kako D.Jevtić navodi manjkavosti i neažurnostčitave procedure u praksi se svodilo napuno smetnji i konačne neefikasnosti.Često rodbina nije znala za odredbe izprocedure, a kako su često bili udaljeni,nakon posete i dogovora sa lekarima,dok se procedura sprovede nisu imalisredstava da ponovo dođu po bolesnika

(npr iz Zetske banovine) [2]. U analimaće ostati zapamćen prof. dr Dušan Jevtićpo svom stručnom i doprinosu pribli-žavanja psihijatrije pravnoj nauci i re-gulativi. Posle završenih studija radioje kao lekar i lekar specijalista u Državnojbolnici za duševne bolesti u Kovinu,Državnoj bolnici u Sarajevu i Državnojbolnici za duševne poremećaje u Beo-gradu. Od 1940. god. karijeru nastavljana Pravnom fakultetu u Beogradu, gdeje biran za prodekana i šefa Katedrekrivičnog prava, a bio je angažovan ina Filozofskom fakultetu u Beogradu.Kao lekar specijalista a zatim profesorna Pravnom i Filozofskom fakultetuautor je više udžbenika, naučnih i struč-nih radova [4].

U bolnici su boravili pacijenti izudaljenih područja teritorije tadašnjedržave, i to sledećih Banovina: Dravske,Savske, Vrbaske, Primorske, Drinske,

94

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Prof. dr Dušan Jevtić

Zetske, Dunavske, Moravske, Vardarskei Uprave grada Beograda [2]. Najvećibroj njih bio je iz Dunavske banovine,ali su sa iste teritorije, npr. iz Banataupućivani i u bolnicu u Jaša Tomiću, izgornje Bačke u Suboticu (OdeljenjeGradske bolnice), iz zapadnih krajevabanovine, Baranje i Srema, u Stenjevackod Zagreba a iz Šumadije u Beogradskubolnicu [2].

Prema istim autorima [1], sledi pre-gledna statistika pacijenata koji su lečeniu Državnoj bolnici za duševne bolestiu Kovinu procentualno zastupljenimpo dijagnostičkim grupama:

1. Grupa shizofrenije 49,55 %2. Progresivna paraliza 15,61 %3. Grupa oligofrenije 10,33 %4. Grupa padavice 6,88 %5. Grupa periodičnih psihoza 4,11 %6. Staračke psihoze 3,22 % 7. Psihopatske reakcije i konstitucije 2,27

%8. Alkoholne psihoze 2,05 %9. Simptomatične psihoze 1,66 %10. Encefalitis epidemika 1,55 %11. Psihoze kod luesa cer.-sp. I tabesa 1,11

%12. Sine morbo psihiko 0,38 %13. Psihoze dece i mladeži 0,33 %14. Psihoze usled traume 0,11 %15. Nervne bolesti bez psihoza 0,11 %16. Narkomanije 0,05 %17. Neutvrđeno 0,05 %

Ovde vredi naznačiti delove komentaraautora ovog rada [2] koji odslikavajutadašnju opštu atmosferu, stanje i dina-miku u psihijatrijskoj instituciji toga vre-mena. Može se pretpostaviti kako jeobavljan rad lekara i osoblja, kakve subile kliničke slike i kakvog intenziteta uprefarmakološkoj eri tretmana ovih bo-

lesnika. Uz to nedovoljan broj kreveta,spavanje na slamaricama, grejanje lože-njem peći tzv. “bubnjara” čije je prisustvočinilo veliki rizik po pacijente i osoblje,održavanje lične higijene bez centralizo-vane tople vode i sl. Vidi se da je polovinubolesnika činila grupa shizofrenih bole-snika. Na drugom mestu su paralitičarisa psihozama kod luesa i tabesa. Ovi pa-cijenti nisu prevođeni iz drugih bolnica izavoda, već su isključivo primani odkuće ili manjih bolnica. Očigledno jekoliki je značaj u epidemiološkom smislui opasnost po zdravlje stanovništva imalaova bolest. Zatim, tu su i oligofreni pa-cijenti koji zbog svojih osobenosti, ovajheterogeni ambijent po dijagnostičkimgrupama sigurno značajno otežavali zatretman i lečenje i njih samih i drugihpacijenata. U grupi “neutvrđeno” običnosu se našli pacijenti koji su bili u suštinipsihopate koji su pobegli iz bolnice inisu se vraćali. Gotovo je neverovatno –ali istinito, koliko je u ovom radu dr D. idr N. Jevtić, impresivna analiza i kon-statacija da su i tada u bolnicu upućivanipacijenti za čijim smeštajem u ovu bolnicunije bilo medicinskih razloga. Ti razlozisu bili različiti, a išli su dotle da je biloslučajeva prijema moribundnih pacijenatatj. pacijenata koji su primljeni da biubrzo umrli jer njihov dalji transportnije bio moguć. Autori su naznačili ovuproblematiku i zapazili da ona zahtevaposebno prilagođenu statističku obradui u današnje vreme se ova praksa nije upotpunosti iskorenila. Ipak, ne možemoodoleti da ne citiramo autentični tekstautora koji o tome govore: ”U pogledumoribundnih imamo žalosnih iskustava.Morali smo primiti u najbednijem stanjubolesnike (najčešće paralitičare) iz uda-ljenih banovina i kako u Kovinu nemadrugih bolnica kuda bi se ovi mogli sme-

95

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

stiti, jer apsolutno nisu vise za duševnubolnicu, a vraćati ih već je nemoguće i izhumanih razloga, to bi posebna statistikaovakvih slučajeva strogo iziskivala po-trebne naredbe i objašnjenja da se ovakvine upućuju na umiranje u udaljenu du-ševnu bolnicu”[1]. Smrtnost u kovinskojbolnici se, tih godina, kretala od 10 do12 % na godišnjem nivou, a bolesnici sunajviše umirali od plućne tuberkuloze,srčanih oboljenja i stanja iscrpljenosti[2].

Po dolasku nemačkih okupacionihsnaga, tokom Drugog svetskog rata, du-ševni bolnici su iseljeni a bolnica je služilavojnim i civilnim bolesnicima i ranjenicima[3]. Zanimljivo je da je upravnik bolnicebio psihijatar Teo(dor) fon Smekal. Kakoje on u jednom periodu bio i zapovednikcelokupne nemačke vojske u Kovinu zavreme okupacije, jer je nosio najviši čin,ostao je zapamćen po ulozi koju jeodigrao, zajedno sa uglednim kovinskimgrađaninom i vlasnikom mlina, inačenemačke nacionalnosti, u obustavljanjui spasavanju sto građana srpske nacio-nalnosti nastalog incidentnom pogibijomjednog nemačkog vojnika. Taj događaj,posredno vezan i za kovinsku bolnicu,postao je deo istorijske legende [3].

DR DEZIDER JULIJUS– IZ LIČNE I PROFESIONALNE

BIOGRAFIJE

Dr Dezider Julius je rođen 1895.god.u Pančevu, studije medicine započeo jeuoči Prvog svetskog rata u Beču, a poslerata dovršio u Budimpešti. U Pešti seoženio studenkinjom medicine koja će,potom, postati medicinska sestra da bion neurologiju i psihijatriju specijaliziraou Slovačkoj. U Pančevo se vratio kao

specijalista, ali posao nije mogao dadobije. Pratio ga je, naime, dosije koji jemađarska policija dostavila jugosloven-skim kolegama u kojima je opisan kaoopasan levičar, koji se u studentskim da-nima oduševljavao idejama Bele Kuna ikoji je na univerzitetu agitovao za njega[3]. U Kovinu su mu rođena dva sina.Stariji, Đuka, kasnije će postati jedan odnajčuvenijih jugoslovenskih novinara.Bio je dopisnik „Politike“ iz Nemačke iJužne Amerike, po sili zakona penzionisanu 52. godini života, posle čega postajespoljnopolitički urednik najvećeg meksi-čkog dnevnika. [3]. Mlađi sin Stevo poćiće očevim stopama, specijaliziraće internumedicinu, doktoriraće u SAD, autor jeknjige o sudbini svoje porodice, čija jecentralna ličnost njegov otac [5]. Onošto je dr Dezider Julius za dvanaestgodina uradio u kovinskoj bolnici je na-pravilo ime s velikim profesionalnim

96

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Dr Dezider Julius

ugledom. Godine 1936. dobija, tako,ponudu da bude upravnik bolnice uVrapču, nedaleko od Zagreba, koja je utom trenutku imala preko hiljadu bole-snika i pet stotina zaposlenih. Pet godinakasnije, s uspostavljanjem ustaškog režima,stiže ga stigma njegovog jevrejskog po-rekla. Spasao ga je hrvatski književnikSlavko Kolar, da bude poslat u novoo-snovanu psihijatrijsku bolnicu za decu uzabačenom selu Stančić. Do septembra1943. dr Julius je prikupio ozbiljnu koli-činu medicinskog materijala za poljskubolnicu (nekoliko zaprega) i cela porodicaje otišla u partizane. Dezider je postavljenna čelo vojnog i civilnog saniteta naBaniji, njegova supruga za glavnu sestruličke bolnice. Demobiliše se na krajurata sa činom sanitetskog majora. DrJulijus je bio profesor psihijatrije na Me-dicinskom fakultetu u Zagrebu i honoranipredavač na Pravnom fakultetu. Prvi jepredsednik neuropsihijatrijske sekcijeZbora liječnika Hrvatske. Pored ostalihstručnih aktivnosti sa prof. Lopašićemosniva 1953. godine, časopis „Neurop-sihijatrija“ [6].

Odmah posle rata postavljen je zaupravnika klinike „Rebro“, ali se potom,na sopstveni zahtev, vratio u Vrapče.Nesretno je okončao život pod okolno-stima pritiska koji je doživljavao, nakonpartijskog sastanka koji je trajao odkasnog popodneva do dva posle ponoći,Julius je, hicem iz revolvera, u svojojkancelariji, 24.12. 1953. god., izvršiosamoubistvo [3].

NEPOSREDNI PORATNI PERIOD

Po oslobođenju, početkom oktobra1944.god. Bolnica je imala ulogu poza-dinske rezervne Vojne Bolnice NOV iSovjetske armije. Do avgusta 1944.g. u

njoj su lečeni ranjenici i psihotraumati-zovani učesnici u ratnim operacijama.Od 1945.g. do sredine 1946.g. Bolnicaje adaptirana i reorganizovana u Vojno -psihohigijenski zavod. U njoj se lečilooko 600 partizana - boraca, vojnika istarešina obolelih od ratnih psihoza i„psihoneuroza“. Bile su to najčešće raz-vijene kliničke slike tzv. „jurišničke bo-lesti“. Posle ukidanja Vojno psiho-higi-jenskog Zavoda u Bolnicu se vraćajunjeni prvobitni bolesnici te se tako namenai aktivnost Bolnice vraća svojoj prvobitnojnameni.

RAZVOJ BOLNICE OD 1946.GODINE DO DANAS

Naime povratkom psihijatrijskih bo-lesnika 11. marta 1946.god., Bolnica za-počinje svoj posleratni život i razvoj ikao takva u kontinuitetu traje do danas.S bolesnicima je tada došao i prvi posle-ratni upravnik spec. psihijatar prim. drSavo Vučkovic. Ujedno, on je bio i jedinilekar u početku. Osim toga u posleratnojoskudici i nedostatku lekarskog kadra unovoj državi, on je lečio i građane te jenjegova popularnost u narodu bila velika,a i danas se mogu čuti gotovo anegdotskepriče o njemu, njegovom stilu i načinurada i upravljanja bolnicom. Kao i mnogiradnici i on je imao stan u samim bolni-čkim zgradama i tu ziveo sa porodicom.Na čelu Bolnice dr Savo Vučković ostajepunih dvadeset godina, stoga je nužnoreći nešto o tom vremenu sa aspekta pri-mene psihijatrijske prakse. Najvećim de-lom bio je to period nastavka stare praksezasnovane na terapiji radom i radnoj te-rapiji. Bilo je to vreme bez primene psi-hofarmaka, sve do pojave hlorpromazina.Mogu se naći, ipak, počeci primene pret-hodnice farmakologije i to u primeni se-

97

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

dativnih antialergiskih sredstava najčešćefenergana. Terapijska doktrina teškihpsihijatrijskih bolesnika, pogotovo u nji-hovoj akutnoj fazi ili egzacerbaciji bolesti,zasnivala se na primeni elektrokonvulzivneterapije (EKT) ili hipoglikemijskih koma.Bilo je pacijenata kod kojih je rađena ipsihohirurgija tj. lobotomija, ali su oninaknadno dospeli na azilarni tretman uovu bolnicu. Sa oko 600 pacijenata iprosečno jednim prijemom u nedelju ilidve dana, malo se šta menjalo ili dina-miziralo u primeni struke. Dominantno,bio je to azilarni tretman većine pacijenatakoji su boravili. Još uvek je bilo dostapacijenata iz neshizofrenog kruga, tj sifi-litičara sa neuroluesom i progresivnomparalizom, organskih psihosindroma, epi-leptičara, intelektualnih deficita. Otpustii povratak svojim kućama bivali su pravaretkost. Tada više, a danas sporadično,nakon smrti u bolnici, oni su sahranjivaniu poseban deo kovinskog groblja o troškudržave. Ipak, dominantna radna terapijai terapija radom, blizak odnos osoblja inekoliko porodica koje su živele u sta-novima u krugu bolnice, njihovi odnosii mnogobrojne radne aktivnosti koje subolesnici obavljali, upravo su mnogoviše isprepletali socijalne odnose sa rad-nicima bolnice ili meštanima, obavljajućiusluge tipa sitne kupovine i sl...takavpristup, iako ne kao svesno primenjendoktrinarni metod, upravo se zagovarakao model tretmana u savremenim psi-hijatrijskim centrima za tretman u dru-štvenoj zajednici.

Obnovljeni su i oživljeni uslovi zaovakav terapijski pristup te je u bolnicipostojala stolarska, obućarska radionicai kovačka radionica kao i pleternica sakorparskim proizvodima. Bolnica je imalaponovo svoju bioskopsku salu koja jeradila, a njeni posetioci su često bili i

meštani. Imala je svoj ,,Kutić“ sa moždaprvim TV aparatom. Postojao je staklenik,a u njemu se proizvodilo cveće za uređenjekruga o čemu je brinuo cvećar tj. baštovan.Uprkos napred iznetom, uslovi za smeštajsu i dalje veoma teški i potpuno neade-kvatni za boravak pacijenata. Na akutnim,inače zatvorenim odeljenjima, nalazilose i do 150 pacijenata za koje nije bilodovoljno kreveta, koji nisu bili čestoispravni, nego su se koristile slamarice,koje su se svakog jutra iznosile napoljena provetravanje i sušenje i to u svakogodišnje doba, potom opet uveče vraćale,postavljale na pod na kojima su bolesnicispavali. Takođe nije postojalo parno gre-janje već velike peći, tzv. „bubnjare“koje su se ložile na svakom odeljenju, azbog rizika od povređivanja i opekotinabile su ograđene metalnim šipkama. Oso-blje je bilo neobrazovano tj. sa neštonižih razreda ili sa osnovnom školom iimali su tečaj za bolničara. Hrana sespremala u staroj kuhinji od zidanih špo-reta na čvrsto gorivo. Bez psihofarmaka,teško je bilo kupirati česta stanja fizičkeagresije koja su zahtevala fizičko sputa-vanje i izolaciju. Postojalo je tzv. „Sudskonemirno” odeljenje gde su se nalazili pa-cijenti kojima je izrečena mera bezbednostizbog najtežih krivičnih dela, a obezbeđenjesu 24 časa obavljali i pripadnici tadašnje„Narodne Milicije“.

Bolničko imanje sa svoja 24 hektaraobradive površine, u uslovima tadašnjegtržišta hrane, značajno je doprinosilopoboljšanju kvaliteta hrane bolesnika avišak proizvoda iznosio se i na lokalnupijacu i tako zarađivala dodatna sredstva.Najzaslužnije ime za efikasnost ove proiz-vodnje bilo je ime Branka Milanovića,tada upravnika bolničkog imanja.

Školovani medicinski kadar i dalje jenedostajao kako srednji tako i lekarski.

98

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

U Matičnoj knjizi službenika vođenojod 1926. do 1964.god., za period pede-setih godina našli smo imena Markovićdr Dragoslave i Marković dr Miloša,kao i Mr. Jurišić Milana, dipl. farmaceuta,nalazimo ime Vasiljević dr Jordana kojije sporazumno napustio Bolnicu 1963.god.Jovanović Mr Desanka, dipl. farmaceut,kasnije dugogodišnji šef bolničke labo-ratorije, zaslužna za uvođenje i primenunajsavremenijih znanja i novina upisanaje 1959.god. Iste godine, 1959., upisanoje značajno lekarsko ime Bolnice, drStevan Stojanović, koji, kao neurolog,ostavlja značajan trag u započinjanju iradu neurološkog odeljenja Bolnice kojese po tadašnjoj strategiji zdravstvene po-litike države otvara uz pomoć Neuropsi-hijatrijske klinike Medicinskog fakultetaiz Beograda uz svesrdni angažman takvogautoriteta kao što je bila prof. dr JelenaGospavić. Početkom 60-tih g . U bolnicudolaze tada mladi lekari početnici, začetnicii nosioci primene svih znanja iz psihija-trijske nauke i prakse, kao što su: dr To-mislav Sedmak, dr Divić Josip, dr LazovićBranko, dr Pavle Kastel, dr Anka Petković,dr Lazar Kirković, dr Milorad Icurup,dr Čedomir Hajduković, dr Nikola Jan-ković. Uz njih tu su i Joanović dr Tamara,kasnije pneumoftiziolog kao i dipl. far-maceut, mr Joanović Milan. U isto vremeu bolnicu dolaze školovane prve medi-cinske sestre. Evo samo nekih prvihimena Blagodarna Milović, Živanka Ga-vrilović-Tomić, Julijana Šurjanac, NadaRanković, Dragojla Ružičić, Olga Anto-nijević [7]. Vremenom Bolnica se kadrovskijača i po broju medicinskog kadra i niji-hove specijalnosti i subspecijalnosti, kaoi uvođenja službe socijalnih radnika iškolovanih radnih terapeuta.

Nije bilo potrebno da prođe punovremena da nova saznanja u domenu

neuropsihijatrije i njihova primena buduinicirana i uvedena u rutinsku praksuupravo radom pomenutih lekarskih imenakoje, možemo smatrati pionirima primenesavremene psihijatrije u našoj Bolnici.Stoga smo danas posebno ponosni nanjih kao začetnike preobražaja stručnogarada u Bolnici, koja tako postaje deoukupnih pomaka i najsavremnijih kretanjau svetskoj psihijatriji te i deo njene isto-rije.

Krajem 50-tih godina sagrađen jenovi Paviljon, prvobitno namenjen lečenjutuberkuloznih bolesnika. U jednom krilutog paviljona, osnovano je i počelo saradom Neurološko odeljenje. Uvođenesu dijagnostičke tehnike i procedure kaošto su lumbalna punkcija, citodijagnostikalikvora, Rtg dijagnostika u neurologiji,a višegodišnji spoljni saradnici su bilineurooftalmolog prof. dr Stefanović, aneuroradiologiju tj. arteriografiju su višedecenija (do primene imidžing tehnika)radili prof. dr Repac i prof. dr Antunović.Takođe, u prvoj polovini 60-tih godinadr T. Sedmak počinje sa radom Alkoho-loškog odeljenja, koje je odmah zadobiloznačajan ugled i afirmaciju širom tadašnjeSFRJ. Kasnije su u Bolnici razvijena dvaAlkohološka odeljenja i jedno za polito-ksikomanije, sa ukupno 275 kreveta.Krajem 60-tih i početkom 70-tih (1968-1974) u Bolnici se leči najveći broj opi-jatnih zavisnika, tada metadonskim pro-gramom, a sve do početka 90-tih godinaradiće dva odeljenja za programski tretmanalkoholičara. Krajem 60-tih godina na-pravljena su dva paviljona sa po pedesetpostelja za potrebe psihogerijatrije, kojatada počinje da biva prepoznata kao novproblem u državi. Tako uz stručno vođenjeprof. dr Dušana Petrovića, sa radom po-činje još jedna značajna i sve aktuelnijagrana psihijatrije koja u ovoj bolnici ima

99

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

dugu tradiciju. Od 1965. do 1969. godinedirektor bolnice bio je dr Đorđe Bogiće-vić.

Od 1969. do 1970. godine direktorbolnice je dr Nikola Janković, a nakonnjega direktor je dr Stevan Stojanović.Oba poznati kao izvrsni neurolozi, una-pređuju stručni rad i na tom polju alli toje istodobno vreme ekspanzije psihijatrijeu svetu pa i kod nas a u bolnicu tada do-laze mnogobrojni lekari, mahom iz Beo-grada. Zaista je teško na ovom mestunabrojati sva, kasnije veoma visoko stru-čno afirmisana imena mnogobrojnih le-kara koji su mahom prelazili u psihija-trijsku kliniku u Beogradu, IZMZ kao idruge ustanove i postali autoriteti u po-jedinim specifičnim terapijskim tehnikama[8]. Dr Đ. Bogićević je utemeljivač psihi-jatrije u Bolnici „dr Dragiša Mišović“,dr Mirko Pejović je postao redovni pro-fesor Medicinskog fakulteta u Beogradui direktor Klinike za psihijatriju Kliničkogcentra Srbije (1993-2000), prof. dr To-mislav Sedmak i ugledno stručno imeInstituta za mentalno zdravlje (IMZ) uBeogradu., prim. dr Pavle Kastel takođenastavlja uglednu stručnu karijeru uIMZ, transkulturalnom psihijatrijom sebavio dr Časlav Hadži Nikolić, a drCvetanović je nezaobilazno ime u tretmanunarkomanije, prim. dr Živorad Kastratovićdugogodišnji šef Tima za mlade Klinikeza psihijatriju KCS. Po nekim podacimaza skoro trideset godina procvata psihi-jatrije i njene ekspanzije svuda pa i ovde,kroz ovu bolnicu po sećanjima došlo je inakon školovanja otišlo nešto preko 100lekara specijalista. Godine 1974. bolnicaje odlikovana Ordenom zasluga za narodsa zlatnim vencem. Iste, 1974., direktorbolnice je Radovan Jović, inače neuro-toksikolog, koji je radio kao lekar naVMA a u bolnicu dolazi sa velikom

stručnom afirmacijom iz neurotoksiko-logije pošto je odbranio na tu temu dok-torsku tezu u Londonu. Za četiri godine,tj. do 1979. godine, u bolnici je najzaduvedeno daljinsko grejanje sa sopstvenomtoplanom, napravljena je tada najsavre-menija kuhinja i izgrađeno tzv. I Rehabi-litaciono odeljenje, isto je zamišljeno kaopsihijatrijsko selo, imalo je četiri paviljonai kapacitet od 165 postelja. Izgrađeno jena Bolničkom imanju tj. u ataru, vannaseljenog mesta. Sagrađeno, tada, ponajsavremenijim principima socio-reha-bilitacije, radne terapije i terapijskim ra-dom, potpuno infrastrukturno opremljenoi sa konceptom malih frakcionisanih sub-jedinica gde jednoj sobi od 4 do 6 posteljapripada čajna kuhinja, mala trpezarija isanitarni blok. Nažalost, udaljenost, ičesta praksa da se tamo prevedu stariji iopustošeniji pacijenti malih radnih tj. re-habilitacionih kapaciteta, ono nije služilosvojoj pravoj svrsi. Zub vremena, siro-mašenje države, sve teže održavanje takoizmeštenog kapaciteta od tzv. odeljenja„Bolničko imanje“ načinilo je prostornemoguć za negu i lečenje bolesnika teje odeljenje preseljeno u stare preostalekapacitete zgrade u krugu bolnice. Kasnijeje privremeno služio kao Centar za bo-ravak izbeglih i raseljenih lica što ga jedodatno devastiralo. Tako je, građevinskinajadekvatniji, a po aktuelnoj promocijipsihijatrijskih centara za tretman u dru-štvenoj zajednici lica sa mentalnim smet-njama, atraktivniji kapacitet, nažalostzbog toga što je potpuno van naseljenogmesta, potpuno neiskoristljiv za aktueli-zaciju i primenu takvog koncepta. DrRadovan Jović je zapamćen kao stručnoime u domenu uvođenja najsavremenjestručne prakse iz psihijatrije, velikombroju edukacija lekara i značajnom una-pređenju stručnog i naučnog rada i u

100

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

tom smislu podizanja ugleda bolnice.Osim toga on je, kako bi se to danasreklo, bolnicu vodio sa visokim mena-džerskim sposobnostima. Kratko vremedirektor je dr Slavoljub Bakalović, kasnijedirektor psihijatrijske bolnice u Vršcu,koja nosi njegovo ime. Od 1979. god.do 2000. god. u kontinuitetu na čelubolnice se nalazi direktor prim. dr DušanJagodić. Za to vreme i dalje se održavavisok stručni nivo i nastavlja najsavre-menija edukacija iz psihijatrijske misli iprakse. Bolnica sve do kraja 80-tih idalje ima zavidan broj lekara, ali se odlivkadra sve vise oseća, kao i nadolazećateška vremena 90-tih te se i uslovi zafunkcionisanje bolnice sve više pogorša-vaju. Vreme raspada države, ratova iznatan ekonomski pad dovode tada bol-nicu u dosta teško stanje čime ona delisudbinu istih ustanova, ali i materijalnogpoložaja zdravstva u celini. Broj lekaraje tokom krize 90-tih bio više nego pre-polovljen.

Od 2000. god. do 2003. god. ruko-vodilac bolnice je dr Gordana Kokora.Donacijama humanitarnih organizacijai nešto boljim materijalnim uslovimadolazi do oporavka kako u materijalnomtako i u kadrovskom i stručnom aspektubolnice. Dr Kokora sa timom bolnice seuključuje u sve vidove saradnje kako naplanu materijalnog oporavka donacijama,tako i edukacije i privlačenja novih ka-drova i uključenja u najsavremeniji trendtretmana psihijatrijskih bolesnika u cen-trima za mentalno zdravlje u društvenojzajednici, te takvu ideju promoviše usamoj ustanovi i van nje. Nažalost pokušajida se u Kovinu ili Pančevu otvori Centar,ostali su neuspešni tj. bez razumevanjate i podrške lokalnih samouprava.

Dr Neven Žikić je direktor od 2003.god. do 2005. godine. Naglasak njegovog

rada bio je na oživljavanju poljoprivrednogdobra na bolničkom imanju te stvaranjadodatnih prihoda. Nažalost u novim vre-menima sa nedovoljnom i zastarelommehanizacijom izostaje željeni efekatkojim bi se nedovoljna sredstva za infra-stukturno rešavanje problema uspešnorešavali. Obnovljen je rad Kapele ubolnici, a donacijskim sredstvima otvorenoodeljenje sa 25 postelja i obnovljenidelovi dotrajale dijagnostičke tehnike,2005. godine otvara se i počinje sa radomDnevna bolnica, sa kapacitetom od 25pacijenata. U 2005. god. vršilac dužnostidirektora je dr Slobodan Dostanić. Od2005. god. do 2009. god. direktor je drsci. Milan Milić, psihijatar lekar koji jezapočeo karijeru u bolnici „Dr Laza La-zarević“. Nastavlja se i dinamizira stru-čno-naučni rad i obavljaju kliničke studije,uvodi se na svim odeljenjima i službamaelektronska evidencija opremanjem kom-pjuterskim softverom i programima kojiolakšavaju svakodnevni rad. Dr Milićpokazuje veliki entuzijazam i na planustruke, uvodi standardizovane operativneprocedure u skladu sa sve većim zamer-kama i stavovima CPT-a i nevladinogsektora, Zaštitnika građana. Uspeva darekonstruiše glavni dalekotoplovod i daobnovi dosta medicinske opreme (EEG,kolor Dopler, ultrazvuk, opremanje po-luintenzivne jedinice na neurologiji samonitoringom i određene količine krevetai drugog nameštaja za pacijente i osoblje).Uspeva da izazove pozornost javnostiali i aktuelnog ministra zdravlja te takonastaje arhitektonski i građevinski projekatNove Bolnice Kovin od 4.500m2, vrednosti3 miliona eura. Iako je prošao odobrenjeza realizaciju na Pokrajinskom fondu zakapitalna ulaganja, isti nije realizovanzbog nedostatka sredstava.

101

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Od 2010.godine direktor je dr ŽeljkoRodić, neuropsihijatar. U tom periodudo danas nastavlja se sa kadrovskimpoboljšanjem, prijemom mladih lekara,nastavlja se kontinuirana medicinskaedukacija kadrova svih profila i reha-bilituju nekada redovno rađene proce-dure uz osavremenjavanje u individual-nom pristupu dijagnostičkom i terapij-skom tretmanu svakog pacijenta. Zbogveoma teškog stanja na akutnom žen-skom odeljenju sa rizicima za katastro-fične i po život pacijenata opasne inci-dente, uređuje se preostali prostor starezgrade, i sopstvenim sredstvima prila-gođava lečenju. Traju problemi sa kva-rovima koji često ugrožavaju osnovnofunkcionisanje bolnice. Sva obraćanja

osnivaču, Ministarstvu zdravlja ili RFZO- u ostaju na odgovorima da poredizraza razumevanja jednostavno nemasredstava u budžetu da se građevinsko- tehnička oronulost bolnice bitnije po-pravi. Sama bolnica sa nešto svojihsopstvenih sredstava čini sve što možeda reši najnužnije probleme. Naša nadai napori da istrajemo na poboljšanju ihumanizaciji uslova lečenja kao i nakontinuiranom istrajavanju praćenja ipraktikovanja najnovijih znanja i veštinaneće posustati, te će, verujemo ishodo-vati, jednog dana, velikim preobražajemnaše Bolnice u kojoj ce i uslovi i načinlečenja biti u skladu sa najboljom pra-ksom i uspehom u lečenju najtežih psi-hijatrijskih poremećaja.

102

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

103

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

HISTORY OF SPECIALHOSPITAL FOR PSYCHIATRIC DISORDERS“KOVIN” KOVIN

Željko Rodić1

Srđan Milovanović2,3

1 Special hospital for psychiatric dis-eases “Kovin”, Kovin, Serbia

2 School of Medicine, University ofBelgrade, Belgrade, Serbia,

3 Clinic for Psychiatry, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia

Short summary

Psychiatric hospital "Kovin" Kovin was foun-ded in 1924 and present one of the oldestestablished institution among hospitals andasylums, as they were called and consideredin the past. Actually, in Republic Serbia, wehave five special psychiatric hospitals, andafter Clinic for Psychiatric “ Dr Laza Laza-revic” and Special Hospital “Gornja Toponica”near Nis, Special Hospital for PsychiatricDisorder “Kovin“ started to work, as thirdfounded. It is obvious that there was a needof inpatient facilities for accommodation,treatment and custody of mentally ill in theKingdom of Yugoslavia.

Actuality of necessary changes in the ma-nagement and treatment of psychiatric patientsand their overall trend of destigmatization isreflected in the reduction capacity of psychiatricinstitutions through the process of deinstitu-tionalization. The ultimate aim of this trendis final abolition of large capacity of psychiatrichospitals. Under this circumstances, the 90years existence of Kovin hospital contributesto better understanding of one important hi-storical process of theory and practice in thepsychiatry environment. Special Hospital forPsychiatric Disorder “Kovin” in Kovin, last90 years of its existence presents part ofCountry healthcare system and substantiallyparticipates in the management of the mostdifficult psychiatric patients in Serbia. De-crepitude institutions partially reduces thehuman effort to approach and use of themost modern approaches to the treatmentof persons with mental disabilities successfullyheal and return to the community. Throughcontinuing education institution and profes-sional staff continues to follow the latesttrends and developments in psychiatry. Firstof all it is full implementation The Law onthe Protection of Persons with Mental Illness,inclusion and cooperation with all relevantparticipants in the process of deinstitutiona-lization.

Key words: special, hospital, psychiatry,Kovin, history

1. Spomenica o desetogodišnjici Državnebolnice za duševne bolesti U Kovinu 1924– 1934, Uprave bolnice, Kovin 1934

2. Miletić S. Kovinski kraj između dva svetskarata, Kovin, LO Press, 2000.

3. Polić S. Vodič kroz kovinski kraj. Kovin, LOPress 2006.

4. Milovanović S. Dušan Jevtić. Srpski biografskirečnik, Novi Sad, 2009, 339-40

5. Julius S. Ni crven ni mrtav. Duriuex, Zagreb,2005.

6. Psihijatrijska bolnica Vrapče 1879-1979,Psihijatrijska bolnica Vrapče, Zagreb, 1979.

7. Bolnička arhiva. Matična knjiga službenikaod 1926 do 1964.g.

8. 50 godina neuropsihijatrijske Bolnice u Ko-vinu, Zbornik radova, Dokumenta, Galenika,Beograd, 1975

Srđan MilovanovićKlinika za psihijatrijuKlinički centar Srbije, Pasterova 2, 11000 Beograd, Srbijadr.srle011@gmail.com

104

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Literatura

Dušan Kosović rođen je 1926. godineu Gornjim Trepčima kod Nikšića. Osnovnuškolu završio je u rodnom mestu, a gim-naziju u Nikšiću. diplomirao je na Medi-cinskom fakultetu u Beogradu 1954. godine,gde je i specijalizirao neuropsihijatriju. Uopštoj bolnici u Podgorici je osnovao jeNeuropsihijatrijsko odeljenje i njime ru-kovodio od 1960 do 1965., godine kadaodlazi u Montreal, u Kanadu, na McGilluniverzitet, a dve godine kasnije nastaniose u Sjedinjenim Državama. Po dolasku uSAD, gde je završio specijalizaciju na In-stitutu za psihoanalizu u Njujorku, radioje u Metodističkoj bolnici Belvju, istovre-meno predavao na Njujorškom univerzitetui na Američkom institutu za psihoanalizu“Karen Hornaj”. Bio je direktor Psihijatrijeu njujorškoj Linkoln bolnici i profesor nadržavnom Njujorškom univerzitetu (SUNY).Za vreme dok je obavljao funkciju direktora

Psihijatrije u Metodističkoj bolnici u Nju-jorku, radio je i kao profesor na Medicin-skom fakultetu “Albert Ajnštajn” i naUniverzitetu Long Ajland u Njujorku. Zadopisnog člana Crnogorske akademijenauke i umjetnosti (CANU) izabran je19.11. 1993. Konstruktivno se bavio struč-nom publicistikom, objavio je knjige “Dođemi da poludim” u Beogradu i u Torontu“Stress in the Vortex of Global Anomie”(Stres u vrtlogu globalne anomije). Poslije“Odabranih djela” iz 2011. (Tragovi, Stres,Psihoanaliza Karen Hornaj, Zapisi i Naobali nade), objavio je ispovijedni i medi-tativni spis “Tako sam govorio”, 2013.godine. Prof. Kosović je bio član je inter-nacionalnog uređivačkog odbora Engramaod samog osnivanja 1979. godine.

Dr Kosović je psihijatar koji je prošaojedinstven put, od prvog psihijatra CrneGore koji je obilazio ambulante pri radnim

105

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

IN MEMORIAM

Akad. prof. dr Dušan Kosović1926 - 2015.

organizacijama do privatne ordinacije uNjujorku, sa punom čekaonicom, diplo-mama po zidovima, gde se nije čuo engleski,nego “naški”, čuli su se dijalekti iz svihkrajeva bivše Jugoslavije. Iskustvo boravkau njoj imali smo kao specijalizant psihijatrijei kao student medicine, a pored dr Kosovića,menjali su se likovi pacijenata, više ilimanje nesretne i sretne sudbine naših emi-granata, razni problemi življenja iskazivalisu se na onom američkom izobličenjunašeg jezika. Poslije završenog radnog vre-mena dr Kosovića - šetnje, večera, paralelnose odvijaju i isprepliću priče, noćni Njujorksa svojom magijom, Crna Gora, Nikšić...Jednom je kolega Amerikanac pitao drKosovića - kako to da nije Jevrejin, psihijatara ima privatnu ordinaciju u centru Njujorka?Imao je nešto u sebi što je bilo bez presedanaali uvijeno u tako domaće obično, nije tojedina od suprotnosti koje je u sebi uspiopomiriti. Ujedinio je u sebi psihijatra kojiprepisuje ljekove, psihoanalitičara sa pro-nicljivom opaskom i narodnog ljekara.Narodni ljekar koji koliko obilazi seoskeambulante i bori se protiv predrasuda i ne-znanja toliko liječi stvarne bolesti. Naši suljudi u tuđini valjda i vapili za takvim ar-hetipom iscjelitelja koji je ublažavao njihovudepresiju iskorijenjenosti. Obilježen ranimgubitkom oca u crnogorskom bratoubila-čkom ratu, nije dozvolio da zaluta u ostra-šćenost i osvetoljubivi diskurs. Traumu jezamrznuo i tek kasnije kroz ličnu psihoa-nalizu i analizu snova proradio i oslobodiobolne emocije koje su ga pritiskale. Potomje sanjao kako je na zajedničkom slavlju saocem što je protumačio kao pobjedu životanad tragičnim gubitkom i besmislom, teoslobođenje za dalji rast i izgradnju sop-stvenog identiteta. Svoj uži interes usmjeravana psihoanalizu, ne slučajno, na ogranakKaren Hornaj (Karen Hornay) koji višepažnje poklanja uticaju kulture i društvaod biološke predeterminisanosti. Dr Kosovićje jedini sa naših prostora koji je završiopotpunu edukaciju na tom prestižnom In-

stitutu. Premda je „Institut za psihoanalizuKaren Hornaj“ odabrao svoj samostalniput usled mimoilaženja sa tada rigidnimfrodijanskim stavovima zbog priznavanjavažnosti društvenih faktora na razvoj ličnostii psihoapatologiju te pitanja prava ljudikoji nisu završili medicinu da praktikujupsihoanalizu. Dr Kosović je postao zaštitnoime i najveći poznavalac djela i životaKaren Hornaj na ovim prostorima što jesublimirao u knjizi "Optimistička psihoa-naliza" je značajno pa možda i najcelovitijedelo na našem jeziku koje se bavi istorijskimrazvojem psihoanalitičke misli koju odlikujejasnoća bez obzira bremenitost podacima iuvidima. Ondašnja savremenost stavovakoje kroz djelo Hornajeve Kosović proble-matizuje odnosi se na shvatanje ženske se-ksualnosti, odnosa prema trudnoći, patri-jahata, kastracionog kompleksa, drugačijegčitanja Edipovog kompleksa, Kuvada-muške postpartalne krize, strahu od žene,problemima monogamnog ideala, nepo-vjerenja među polovima i mnoge drugevažne i osjetljive teme.

Odlikovao ga je neizostavni i spontanihumor, više od svega se radovao dobromvicu i anegdoti a nije prestao da se iznenađujei pored bavljenja iracionalnim „domaćimludilom“. Indijski psihoanalitičar SalmanAhtar je na svom i iskustvu svojih pacijenataformulisao je jedan specifičan modus biv-stvovanja emigranata koji je nazvao „someday“-„jednog dana“ koji predstavlja život,koji je zapravo odlaganje života za onajdan kada će se iseljenik vratiti svom domui tada i tamo započeti taj stvarni život.Kosović nije bio nostalgičan, tvrdio je dasvaki put kada bi se vratio, shvatio, da jenostalgija zlato naspram stvarnosti u do-movini. Poslednji put kada ga je nekokurtuazno upitao –„ Koliko ovoga putaostajete u zemlji?“ odgovorio sa šeretskimosmijehom-„zanavijek“. Preminuo je uHerceg Novom, gde je i sahranjen.

Srđa Zlopaša i Srđan Milovanović

106

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Josif Vesel rođen je 27.12. 1927. uNovom Sadu, gde je završio osnovnuškolu. Od 1941. do aprila 1944. je učiozanat. Kraj Drugog svetskog rata je do-čekao u logoru Terezinštat. Od uže po-rodice preživeli su rat samo on i starijasestra. Gimnaziju je pohađao u NovomSadu do 1946. a završio je 1948. u Beo-gradu. Diplomirao je na Medicinskomfakultetu u Beogradu 1956. Specijalizacijuiz neuropsihijatrije obavio na Neuropsi-hijatrijskoj klinici u Beogradu. Specijali-stički ispit je položio 1961. godine. Ceoradni vek proveo je na sadašnjoj Kliniciza psihijatriju Kliničkog centra Srbije(1957-1993.). Tokom 1959-1969. radioje kao spoljni saradnik Instituta za alko-holizam u Beogradu gde se usavršavao uoblasti grupne psihoterapije.

Školske 1966-67. godine boravio jena šestomesečnom usavršavanju u Fran-cuskoj (Bolnica “Sv. Ana”, u Parizu, gdese usavršavao u oblasti kliničke psihijatrijekod prof. Deleja (Delay), a na KliniciPitie usavršavao se u oblasti neurofizio-logije (EEG i eho EEG) kod prof. Fišgolda(Fischgold). Za asistenta na predmetuNeuropsihijatrija izabran je 1962., zadocenta 1971., za vanrednog profesora1978, a za redovnog 1985. Doktorskudisertaciju odbranio je 1977. pod nazivomMogućnost ambulantnog lečenja alko-holičara sa posebnim osvrtom na grupnupsihoterapiju na Medicinskom fakultetuu Beogradu.

Pored matičnog fakulteta predavaoje psihijatriju na Medicinskom fakultetuu Kragujevcu, medicinsku psihologiju naPravnom fakultetu u Beogradu, na Višoj

107

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

IN MEMORIAM

Prof. dr Josif Vesel1927 - 2015.

medicinskoj školi u Beogradu, Prištini,Banja Luci, na Farmaceutskom fakultetuu Beogradu, a grupnu psihoterapiju naFakultetu organizacionih nauka u Beo-gradu. Pri kraju radnog veka bio je na-čelnik Centra za forenzičku psihijatriju.Autor je udžbenika Medicinska psihologijasa opštom psihopatologijom (sedam iz-danja, prvo izdanje 1976, deveto 1990.),Specijalna nega mentalnih bolesnika uhospitalnim uslovima sa D. Đorđevićem(1981), Pravna medicina sa A. Ramljakom(Banja Luka), Pravna medicina sa M.Lukićem i S. Pejakovićem u izdanju Prav-nog fakulteta u Beogradu (1981). Iz pu-blicistike prof. Vesela se izdvajaju sledećapoglavlja: Alkoholizam i ljubavni životčoveka u knjizi Alkoholizam i društvo(1961), Dokazivanje droga u organizmu,zatim Prinudno lečenje narkomana, Re-habilitacija narkomana u knjizi Čovek idroga (Despotović i sar., 1971), sa Sto-janović J., i Striković J. objavio je knjiguAntinomije života – o samoubistvu (1985).U udžbeniku Osnovi neuroendokrinologije(urednik Đurić S, 1985) autor je sa M.Jašović-Gašić poglavlja Psihosomatika iendokrinologija. U udžbeniku Psihijatrija(urednica Slavka Morić Petrović, 1987,1991) autor je nekoliko poglavlja: Istorijskirazvoj psihijatrije, Psihijatrija i kultura,Psihosomatika, Alkoholizam, Narkoma-nija i Samoubistvo, sa prof. dr Kaličani-nom i dr Lečić Toševski koautor je po-glavlja The misuse of medicine and psyc-hiatry in the satanization of the Serbianpeople u objavljenom u The Stresses ofWar (1993).

U domaćim časopisima i zbornicimaradova sa stručnih manifestacija objavioje 150 stručno-naučnih radova, u ino-stranim časopisima 5 radova i u domaćimzbornicima abstrakata objavio je 24 rada.Među radovima se ističe Analiza romanaMaria Puzoa Kum sa aspekta transkul-turalne psihijatrije, objavljena u Medi-

cinskim istraživanjima supl 2, 1975. Bioje mentor 19 doktorskih disertacija, 11magistarskih teza i 7 subspecijalističkihteza.

Bio je član redakcije Engrama odosnivanja časopisa, bio je glavni uredniklista Srpskog lekarskog društva Lekar,glavni urednik časopisa Alkoholizam,urednik časopisa Medicinski glasnik, članredakcija časopisa Srpski arhiv.

Inicijator je osnivanja sekcije SLD-aza Prevenciju samoubistva (1979) i njenprvi predsednik. Bio je član predsedništvaUdruženja za prevenciju samoubistvaSFRJ, takođe počasni član Sekcije zaprevenciju samoubistva lekarskog društvaSlovenije. Bio je potpredsednik Sekcijeza psihijatriju SLD, kao i počasni članUdruženja zdravstvenih radnika Srbije.Svojim pregalaštvom je doprineo daOOUR Klinika za psihijatriju “VladimirF. Vujić” i postane Centar za prevencijusamoubistva i ustanova koja pruža pomoćosobama u krizi. Promovisao je psihija-triju, kako kroz stručni rad tako i krozanalizu životnih zbivanja u istoriograf-skom, kulturelnom i antropološkom kon-tekstu. Inspirisan psihijatrijskom nozo-logijom, svoje stručno i personalno umećeje delio sa kolegama, lekarima na speci-jalizaciji i studentima. Bogatstvo literarnogznanja koje je posedovao kao bibliofil jeuspešno koristio i u psihijatrijskoj praksi.Antipsihijatrijske stavove koji su se ujednom periodu pojavljivali je rasčlanjivaoi argumentovano pobijao. Dobitnik jePlakete povodom 50-godišnjice Medi-cinskog fakulteta u Beogradu, DiplomeSaveza lekarskih društava Jugoslavije,Zahvalnice SLD-a. Prof. Vesel je bio in-spiracija generacijama budućih psihijatarai jedan od vodećih stručnjaka naše zemljeu svom domenu.

Srđan Milovanović

108

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

EN GRA MI su ča so pis za kli nič ku psi hi ja tri ju,psi ho lo gi ju i gra nič ne di sci pli ne. EN GRA MI se iz -da ju kroz 4 sve ske go diš nje. Ča so pis ob ja vlju je: ori -gi nal ne ra do ve, sa opšte nja, pri ka ze bo le sni ka, pre -gle de iz li te ra tu re, ra do ve iz isto ri je me di ci ne, ra do -ve za prak su, iz veš ta je s kon gre sa i struč nih sa sta na -ka, struč ne ve sti, pri ka ze knji ga i do pi se za ru bri keSe ća nje, In me mo ri am i Pro me mo ria, kao i ko men -ta re i pi sma Ured niš tvu u ve zi s ob ja vlje nim ra do vi -ma.

Pri spe li ru ko pis Ure đi vač ki od bor ša lje re cen -zen ti ma ra di struč ne pro ce ne (pe riod re cen zi je 4-8ne de lja). Uko li ko re cen zen ti pred lo že iz me ne ili do -pu ne, ko pi ja re cen zi je se do sta vlja auto ru s mol bomda une se tra že ne iz me ne u tekst ra da ili da ar gu men -to va no obra zlo ži svo je ne sla ga nje s pri med ba ma re -cen zen ta, naj ka sni je u pe ri o du od dve ne de lje. Ko -nač nu od lu ku o pri hva ta nju ra da za štam pu do no -si glav ni i od go vor ni ured nik.

Za ob ja vlje ne ra do ve se ne is pla ću je ho no rar, aautor ska pra va se pre no se na iz da va ča. Ru ko pi si ipri lo zi se ne vra ća ju. Za re pro duk ci ju ili po nov noob ja vlji va nje ne kog seg men ta ra da pu bli ko va nog uEN GRA MI MA neo p hod na je sa gla snost iz da va ča.

Ra do vi se štam pa ju na srp skom ili en gle skomje zi ku, sa na slov nom stra nom i krat kim sa dr ža jemna oba je zi ka.

DO BRA NA UČ NA PRAK SAPod no še nje ru ko pi sa pod ra zu me va: da ru ko pis

ni je ob ja vljen ra ni je (osim u ob li ku ap strak ta ili kaodeo ob ja vlje nog pre da va nja ili te ze); da ni je u raz -ma tra nju za ob ja vlji va nje u dru gom ča so pi su; da jeautor(i) u pot pu no sti od go vo ran za na uč ni sa dr žajra da; da je ob ja vlji va nje odo bre no od stra ne svihko a u to ra, ako ih ima, kao i od stra ne nad le žnih or -ga na usta no ve u okvi ru ko je je is tra ži va nje spro ve -de no.

Kao uslov za raz ma tra nje za ob ja vlji va nja, po -treb na je re gi stra ci ja kli nič kih is pi ti va nja u jav nomre gi stru kli nič kih stu di ja za od re dje na is tra ži va njako ja svo jim di zaj nom to zah te va ju. Kli nič ko is pi ti -va nje je de fi ni sa no od stra ne Me đu na rod nog ko mi -te ta ured ni ka me di cin skih ča so pi sa (u skla du sa de -fi ni ci jom Svet ske zdrav stve ne or ga ni za ci je) kao i bi -lo ko ji is tra ži vač ki pro je kat ko ji do de lju je, uče sni kuili gru pi uče sni ka, jed nu ili vi še in ter ven ci ja u ci ljupro ce ne zdrav stve nog is ho da. Za vi še in for ma ci japo se ti te http://cli ni cal tri als.gov/

Neo p hod no je da ori gi nal ni ra do vi, pre da ti zapu bli ka ci ju, ko ji uklju ču ju hu ma nu po pu la ci ja, sa -dr že, u okvi ru sek ci je Ma te ri jal i me to de, iz ja vu daje stu di ja odo bre na od stra ne od go va ra ju ćeg etič -kog ko mi te ta i ti me iz ve de na u skla du sa Hel sin -škom de kle ra ci jom iz 1995. Ta ko dje je neo p hod noja sno na ve sti da su svi is pi ta ni ci uklju če ni u is tra ži -va nje da li svoj in for mi sa ni pri sta nak pre uklju če njau stu di ju. De ta lje ko ji bi mo gli pre kr ši ti pra vi lo oano nim no sti su bje ka ta neo p hod no je iz be ći.

Eks pe ri me ti ko ji uklju ču ju ži vo ti nje ta ko djemo ra ju bi ti spor ve de ni u skla du sa lo kal nim va že -ćim etič kim od red ba ma o pra vi ma ži vo ti nja i sa dr -ža ti iz ja vu da su pri li kom is tra ži va nja is poš to va niprin ci pi la bo ra to rij ske ne ge ži vo ti nja (NIH pu bli ka -ci ja broj 86-23, re vi di ra na 1985).

Ured ni ci za dr ža va ju pra vo da od bi ju ru ko pi seko ji ni su u skla du sa go re na ve de nim uslo vi ma.Autor c´e bi ti od go vo ran za la žne iz ja ve ili ne is pu -nja va nja go re na ve de nih zah te va.

OPŠTA UPUT STVATekst ra da ku ca ti u pro gra mu za ob ra du tek sta

Word, la ti ni com, sa dvo stru kim pro re dom, is klju či -vo fon tom Ti mes New Ro man i ve li či nom slo va 12ta ča ka (12 pt). Sve mar gi ne po de si ti na 25 mm, ve -li či nu stra ni ce na for mat A4, a tekst ku ca ti sa le vimpo rav na njem i uvla če njem sva kog pa su sa za 10mm, bez de lje nja re či (hi fe na ci je). Ne ko ri sti ti ta bu -la to re i uza stop ne pra zne ka rak te re (spej so ve) ra dipo rav na nja tek sta, već alat ke za kon tro lu po rav na -nja na le nji ru i To ol bars. Po sle sva kog zna ka in ter -punk ci je sta vi ti sa mo je dan pra zan ka rak ter. Ako seu tek stu ko ri ste spe ci jal ni zna ci (sim bo li), ko ri sti tifont Symbol.

Ru ko pis ra da do sta vi ti elek tron ski na adre suured niš tva: en gra mi1979@gmail.com.

U slu ča ju poš tan ske do sta ve ru ko pis ra da do -sta vi ti odštam pan jed no stra no na be loj har ti ji for -ma ta A4 u tri pri mer ka. Stra ni ce nu me ri sa ti re domu okvi ru do nje mar gi ne, po čev od na slov ne stra ne.Po da ci o ko riš će noj li te ra tu ri u tek stu ozna ča va ju searap skim bro je vi ma u ugla stim za gra da ma – npr.[1, 2], i to onim re do sle dom ko jim se po ja vlju ju utek stu.

Na slov na stra na. Na po seb noj, pr voj stra ni ciru ko pi sa tre ba na ve sti sle de će:

• na slov ra da bez skra će ni ca;• pu na ime na i pre zi me na auto ra (bez ti tu la) in -

dek si ra na bro je vi ma;

109

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

UPUT STVO AUTO RI MA

• zva ni čan na ziv usta no va u ko ji ma auto ri ra dei me sto, i to re do sle dom ko ji od go va ra in dek si ra nimbro je vi ma auto ra;

• uko li ko je rad pret hod no sa opšten na ne komstruč nom sa stan ku, na ve sti zva ni čan na ziv sa stan ka,me sto i vre me odr ža va nja;

• na dnu stra ni ce na ve sti ime i pre zi me, kon takt-adre su, broj te le fo na, fak sa i e-mail adre su jed nog odauto ra ra di ko re spon den ci je.

Autor stvo. Sve oso be ko je su na ve de ne kaoauto ri ra da tre ba da se kva li fi ku ju za autor stvo. Sva -ki autor tre ba da je uče stvo vao do volj no u ra du naru ko pi su ka ko bi mo gao da pre u zme od go vor nostza ce lo ku pan tekst i re zul ta te iz ne se ne u ra du. Autor -stvo se za sni va sa mo na:

• bit nom do pri no su kon cep ci ji ra da, do bi ja njure zul ta ta ili ana li zi i tu ma če nju re zul ta ta,

• pla ni ra nju ru ko pi sa ili nje go voj kri tič koj re vi -zi ji od znat nog in te lek tu al nog zna ča ja,

• u za vrš nom do te ri va nju ver zi je ru ko pi sa ko jise pri pre ma za štam pa nje.

Auto ri tre ba da pri lo že opis do pri no sa u ru ko -pi su za sva kog ko a u to ra po je di nač no. Fi nan si ra nje,sa ku plja nje po da ta ka ili ge ne ral no nad gle da nje is tra -ži vač ke gru pe sa mi po se bi ne mo gu oprav da tiautor stvo. Svi dru gi ko ji su do pri ne li iz ra di ra da, ako ji ni su auto ri ru ko pi sa, tre ba lo bi da bu du na ve -de ni u za hval ni ci s opi som nji ho vog ra da, na rav no,uz pi sa ni pri sta nak.

Kra tak sa dr žaj. Uz ori gi nal ni rad, sa opšte nje,pri kaz bo le sni ka, pre gled iz li te ra tu re, rad iz isto ri jeme di ci ne i rad za prak su, na po seb noj stra ni ci tre bapri lo ži ti kra tak sa dr žaj ra da obi ma do 300 re či.

Za ori gi na le ra do ve kra tak sa dr žaj tre ba da imasle de ću struk tu ru: uvod, cilj ra da, me tod ra da, re zul -ta ti, za klju čak. Sva ki od na ve de nih seg me na ta pi sa tikao po se ban pa sus ko ji po či nje bol do va nom re čiUvod, Cilj ra da, Me tod ra da, Re zul ta ti, Za klju čak.Na ve sti naj va žni je re zul ta te (nu me rič ke vred no sti)sta ti stič ke ana li ze i ni vo zna čaj no sti.

Ključ ne re či. Is pod krat kog sa dr ža ja na ve stiključ ne re či (od tri do šest). U iz bo ru ključ nih re čiko ri sti ti Me di cal Su bject He a dings – MeSH(http://ga te way.nlm.nih.gov).

Pre vod na en gle ski je zik (za ra do ve pi sa ne nasrp skom je zi ku). Na po seb noj stra ni ci ot ku ca ti na -slov ra da na en gle skom je zi ku, pu na ime na i pre zi -me na auto ra, na zi ve usta no va na en gle skom je zi ku ime sto.

Na sle de ćoj stra ni ci pri lo ži ti kra tak sa dr žaj naen gle skom je zi ku (Ab stract) sa ključ nim re či ma (Keywords), i to za ra do ve u ko ji ma je oba ve zan kra taksa dr žaj na srp skom je zi ku, ko ji tre ba da ima 200-300 re či.

Za ori gi nal ne ra do ve ap strakt na en gle skom tre -ba da ima sle de ću struk tu ru: In tro duc tion, Ob jec ti -ve, Met hod, Re sults, Con clu sion. Sva ki od na ve de -nih seg me na ta pi sa ti kao po se ban pa sus ko ji po či njebol do va nom re či.

Za pri ka ze bo le sni ka ap strakt na en gle skom tre -ba da sa dr ži sle de će: In tro duc tion, Ca se outli ne,

Con clu sion. Sva ki od na ve de nih seg me na ta pi sa tikao po se ban pa sus ko ji po či nje bol do va nom re či.

Pre ve sti na zi ve ta be la, gra fi ko na, sli ka, she ma,ce lo kup ni srp ski tekst u nji ma i le gen du.

Struk tu ra ra da. Svi pod na slo vi se pi šu ve li kimslo vi ma i bol do va no.

Ori gi nal ni rad tre ba da ima sle de će pod na slo ve:uvod, cilj ra da, me tod ra da, re zul ta ti, di sku si ja, za -klju čak, li te ra tu ra.

Pri kaz bo le sni ka či ne: uvod, pri kaz bo le sni ka,di sku si ja, za klju čak, li te ra tu ra. Ne tre ba ko ri sti tiime na bo le sni ka, ini ci ja le ili bro je ve isto ri ja bo le sti,na ro či to u ilu stra ci ja ma.

Pre gled iz li te ra tu re či ne: uvod, od go va ra ju ćipod na slo vi, za klju čak, li te ra tu ra. Pre gled ne ra do veiz li te ra tu re mo gu ob ja vlji va ti sa mo auto ri ko ji na ve -du naj ma nje pet auto ci ta ta (re fe ren ce u ko ji ma su iliauto ri ili ko a u to ri ra da).

Tekst ru ko pi sa. Ko ri sti ti krat ke i ja sne re če ni ce.Pre vod poj mo va iz stra ne li te ra tu re tre ba da bu de udu hu srp skog je zi ka. Sve stra ne re či ili sin tag me zako je po sto ji od go va ra ju će ime u na šem je zi ku za me -ni ti tim na zi vom.

Za na zi ve le ko va ko ri sti ti pre vas hod no ge ne rič -ka ime na.

Skra će ni ce. Ko ri sti ti sa mo ka da je neo p hod no, ito za ve o ma du gač ke na zi ve he mij skih je di nje nja,od no sno na zi ve ko ji su kao skra će ni ce već pre po zna -tlji vi (stan dard ne skra će ni ce, kao npr. DNK). Zasva ku skra će ni cu pun ter min tre ba na ve sti pri pr vomna vo đe nju u tek stu, sem ako ni je stan dard na je di ni -ca me re. Ne ko ri sti ti skra će ni ce u na slo vu. Iz be ga va -ti ko riš će nje skra će ni ca u krat kom sa dr ža ju, ali akosu neo p hod ne, sva ku skra će ni cu po no vo ob ja sni tipri pr vom na vo đe nju u tek stu.

Obim ru ko pi sa. Ce lo kup ni ru ko pis ra da – ko jiči ne na slov na stra na, kra tak sa dr žaj, tekst ra da, spi -sak li te ra tu re, svi pri lo zi, od no sno pot pi si za njih i le -gen da (ta be le, fo to gra fi je, gra fi ko ni, she me, cr te ži),na slov na stra na i kra tak sa dr žaj na en gle skom je zi -ku – mo ra iz no si ti za ori gi nal ni rad, sa opšte nje i pre -gled iz li te ra tu re do 5.000 re či, za pri kaz bo le sni kado 2.000 re či, za rad iz isto ri je me di ci ne do 3.000 re -či, za rad za prak su do 1.500 re či; ra do vi za osta leru bri ke mo ra ju ima ti do 1.000 re či.

Ta be le. Ta be le se ozna ča va ju arap skim bro je vi -ma po re do sle du na vo đe nja u tek stu, sa na zi vom nasrp skom i en gle skom je zi ku. Ta be le ra di ti is klju či vou pro gra mu Word, kroz me ni Ta ble–In sert–Ta ble,uz de fi ni sa nje tač nog bro ja ko lo na i re do va ko ji ćeči ni ti mre žu ta be le. De snim kli kom na mi šu – po mo -ću op ci ja Mer ge Cells i Split Cells – spa ja ti, od no snode li ti će li je. U jed nu ta be lu, u okvi ru iste će li je, une tii tekst na srp skom i tekst na en gle skom je zi ku – ni -ka ko ne pra vi ti dve ta be le sa dva je zi ka! Ko ri sti tifont Ti mes New Ro man, ve li či na slo va 12 pt, sa jed -no stru kim pro re dom i bez uvla če nja tek sta.

Ko riš će ne skra će ni ce u ta be li tre ba ob ja sni ti u le -gen di is pod ta be le na srp skom i en gle skom je zi ku.

Fo to gra fi je. Fo to gra fi je se ozna ča va ju arap skimbro je vi ma po re do sle du na vo đe nja u tek stu, sa na -

110

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

zi vom na srp skom i en gle skom je zi ku. Pri ma ju seori gi nal ne fo to gra fi je (cr no-be le ili u bo ji) ili fo to gra -fi je dru gih auto ra ko je se pre no se u ori gi na lu ili iz -me nje noj ver zi ji i za ko je je neo p hod no do sta vi ti po -tvr du auto ra da po sto ji do zvo la za ob ja vlji va nje. Fo -to gra fi je sni mlje ne di gi tal nim fo to a pa ra tom do sta vi tina CD i odštam pa ne na pa pi ru, vo de ći ra ču na o kva -li te tu (oš tri ni) i ve li či ni di gi tal nog za pi sa. Po želj no jeda re zo lu ci ja bu de naj ma nje 150 dpi, for mat fo to gra -fi je 10×15 cm, a for mat za pi sa *.JPG. Uko li ko auto -ri ni su u mo guć no sti da do sta ve ori gi nal ne fo to gra fi -je, tre ba ih ske ni ra ti kao Graysca le sa re zo lu ci jom300 dpi, u ori gi nal noj ve li či ni i sni mi ti na CD.

Gra fi ko ni. Gra fi ko ni tre ba da bu du ura đe ni ido sta vlje ni u pro gra mu Ex cel, da bi se vi de le pra te -će vred no sti ras po re đe ne po će li ja ma. Iste gra fi ko nelin ko va ti i u Word-ov do ku ment, gde se gra fi ko niozna ča va ju arap skim bro je vi ma po re do sle du na vo -đe nja u tek stu, sa na zi vom na srp skom i en gle skomje zi ku. Svi po da ci na gra fi ko nu ku ca ju se u fon tu Ti -mes New Ro man, na srp skom i en gle skom je zi ku.

Ko riš će ne skra će ni ce na gra fi ko nu tre ba ob ja -sni ti u le gen di is pod gra fi ko na na srp skom i en gle -skom je zi ku.

She me (cr te ži). She me ra di ti u pro gra mu Co relDraw ili Ado be Il lu stra tor (pro gra mi za rad sa vek -to ri ma, kri va ma). Svi po da ci na she mi ku ca ju se ufon tu Ti mes New Ro man, na srp skom i en gle skomje zi ku, ve li či na slo va 10 pt.

Ko riš će ne skra će ni ce na she mi tre ba ob ja sni ti ule gen di is pod she me na srp skom i en gle skom je zi ku.

Sva ku she mu odštam pa ti na po seb nom li stu pa -pi ra i do sta vi ti po je dan pri me rak uz sva ku ko pi jura da (ukup no tri pri mer ka za rad ko ji se pre da je).

Za hval ni ca. Na ve sti sve one ko ji su do pri ne listva ra nju ra da a ne is pu nja va ju me ri la za autor stvo,kao što su oso be ko je obez be đu ju teh nič ku po moć,po moć u pi sa nju ra da ili ru ko vo de ode lje njem ko jeobez be đu je opštu po drš ku. Fi nan sij ska i ma te ri jal napo moć, u ob li ku spon zor stva, sti pen di ja, po klo na,opre me, le ko va i dru go, tre ba ta ko đe da bu de na ve -de na.

Iz ja va o kon flik tu in te re sa. Neo p hod no je na ve -sti po ten ci jal ni kon flikt in te re sa uko li ko on po sto ji uslu ča ju bi lo ko ga od auto ra ra da. Uko li ko ne makon flik ta in te re sa, to je ta ko dje po treb no na gla si ti.

Li te ra tu ra. Re fe ren ce nu me ri sa ti red nim arap -skim bro je vi ma pre ma re do sle du na vo đe nja u tek -stu. Broj re fe ren ci ne bi tre ba lo da bu de ve ći od 30,osim u pre gle du iz li te ra tu re, u ko jem je do zvo lje noda ih bu de do 50.

Re fe ren ce se ci ti ra ju pre ma tzv. van ku ver skimpra vi li ma (Van ku ver ski stil), ko ja su za sno va na nafor ma ti ma ko ja ko ri ste Na ti o nal Li brary of Me di ci -ne i In dex Me di cus. Na slo ve ča so pi sa skra ći va ti ta -ko đe pre ma na či nu ko ji ko ri sti In dex Me di cus (nesta vlja ti tač ke po sle skra će ni ca!). Za ra do ve ko jiima ju do šest auto ra na ve sti sve auto re. Za ra do veko ji ima ju vi še od šest auto ra na ve sti pr va tri i et al.Stra ni ce se ci ti ra ju ta ko što se na ve de po čet na stra -ni ca, a kraj nja bez ci fre ili ci fa ra ko je se po na vlja ju(npr. od 322. do 355. stra ni ce na vo di se: 322-55).

Mo li mo auto re da se pri li kom na vo đe nja li te ra -tu re pri dr ža va ju po me nu tog stan dar da, jer je to vr lobi tan fak tor za in dek si ra nje pri li kom kla si fi ka ci jena uč nih ča so pi sa.

Pri me ri:

1. Čla nak u ča so pi su:

Roth S, New man E, Pel co witz D, Van der Kolk,Man del F. Com plex PTSD in vic tims ex po sed to se -xu al and physi cal abu se: re sults from the DSM-IV fi -eld trial for post tra u ma tic stress di sor der. J Tra umStress 1997; 10:539-55.

2. Po gla vlje u knji zi:

Oc hberg FM. Post tra u ma tic the rapy. In: Wil sonJP, Rap hel B, edi tors. In ter na ti o nal Hand bo ok ofTra u ma tic Stress Syndro mes. New York: Ple numPress; 1993. p.773-83.

3. Knji ga:

Ma ris RW, Ber man AL, Sil ver man MM, edi tors.Com pre hen si ve Tex tbo ok of Su i ci do logy. NewYork, Lon don. The Gu il ford Press; 2000.

4. Elek tron ski do ku ment do stu pan na In ter ne tu:

Ir fan A. Pro to cols for pre dic ta ble aest he tic den -tal re sto ra ti ons [In ter net]. Ox ford: Blac kwell Munk -sga ard; 2006 [ci ted 2009 May 21]. Ava i la ble from:http://cclsw2.vcc.ca:2048/lo gin?url =http://www.ne -tLi brary.com/ur la pi.asp?ac tion=sum mary

Za na čin na vo đe nja osta lih va ri je te ta čla na ka,knji ga, mo no gra fi ja, dru gih vr sta ob ja vlje nog i neo -bja vlje nog ma te ri ja la i elek tron skog ma te ri ja la po -gle da ti po seb no iz da nje Srp skog ar hi va iz 2002. go -di ne pod na zi vom Jed no o bra zni zah te vi za ru ko pi seko ji se pod no se bi o me di cin skim ča so pi si ma, SrpArh Ce lok Lek 2002; 130(7-8):293-300.

Pro prat no pi smo. Uz ru ko pis oba ve zno pri lo ži-ti pi smo ko je su pot pi sa li svi auto ri, a ko je tre ba dasa dr ži:

• iz ja vu da rad pret hod no ni je pu bli ko van i dani je isto vre me no pod net za ob ja vlji va nje u ne komdru gom ča so pi su, i

• iz ja vu da su ru ko pis pro či ta li i odo bri li sviauto ri ko ji is pu nja va ju me ri la autor stva.

Ta ko đe je po treb no do sta vi ti ko pi je svih do zvo -la za: re pro du ko va nje pret hod no ob ja vlje nog ma te -ri ja la, upo tre bu ilu stra ci ja i ob ja vlji va nje in for ma ci -ja o po zna tim lju di ma ili ime no va nje lju di ko ji su do -pri ne li iz ra di ra da.

Sla nje ru ko pi sa. Ru ko pis ra da i svi pri lo zi uz raddo sta vlja ju se u tri pri mer ka, za jed no sa di skom(CD) na ko je je sni mljen iden ti čan tekst ko ji je i napa pi ru. Rad se ša lje pre po ru če nom po šilj kom naadre su: In sti tut za psi hi ja tri ju, Kli nič ki cen tar Sr bi -je, Ured niš tvo ča so pi sa EN GRA MI, ul. Pa ste ro va2, 11000 Be o grad.

111

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Barišić Jasmina

Batinić Borjanka

Divac Jovanović Mirjana

Duišin Dragana

Đukić Dejanović Slavica

Đurić Dušan

Ivković Maja

Janković Nada

Janjić Vladimir

Jovanović Aleksandar

Kostić Dunjić Bojana

Latas Milan

Milovanović Srđan

Mihajlović Goran

Nastastić Petar

Pavlović Dragan

Starčević Vladan

Špirić Željko

Švrakić Dragan

Trajanović Nikola

Vićentić Sreten

Vuković Olivera

Vučinić Latas Dušanka

Zlopaša Srđa

Žikić Olivera

112

Engr

amil

vol.

37 l

okto

bar-

dece

mba

r 20

15. l

br. 4

Spisak recenzenata za 2015. godinu

Zahvaljujemo se recenzentima na uloženom trudui vremenu i dobronamernim recenzijama kojima

su doprineli boljem kvalitetu radova.

Uredništvo „Engrama“