서론

대사 과정

⑴ 주위환경으로부터 화학에너지를 얻어서,

⑵ 여러 가지 영양소 분자들을 거대한 생체분자의 구성단위로 전환하여,

⑶ 이러한 구성단위를 세포 그 자신과 주변 세포가 이용할 수 있는

단백질, 핵산, 복합탄수화물 및 지질분자로 합성

탄수화물은 생체내에서 에너지원으로서 이용

지질(lipid), 아미노산, 뉴클레오타이드(nucleotide) 등의

합성에도 이용

글루코스는 실제 모든 체세포에 사용되는 주요한 세포 연료물질

소화와 흡수

입안

섭취한 전분은 타액 중에 함유된 효소 α-아밀레이스의 작용을 받아 전분의 α-1, 4 결합이 무작위로 가수분해되어 적당한 크기의 단편인 덱스트린(dextrin)을 생성

위

α-아밀레이스는 산성인 위액에 의해 기능이 정지

소화가 일어나지 않음

십이지장

췌장 효소인 췌장 아밀레이스(아미롭신, amylopsin)에 의하여 완전하게 말토스가 됨

녹말과 글리코젠의 α-1, 4결합을 가수분해해서 글루코스, 말토스, 아이소말토스(isomaltose)로 분해

췌장액은 말테이스(maltase)를 포함하는데 유아기에는 젖당분해효소(lactase) 등도 포함

소장

점막 세포로부터 분비된 이당류 분해효소에 의해서 단당류인 글루코스, 프룩토스(fructose), 갈락토스로 분해된 후 흡수

이당류 분해효소

○ 말테이스

○ 설탕분해효소(sucrase)

○ 젖당분해효소

○ 아이소말테이스(isomaltase)

당 대사 경로의 개요

그림 3-1. 탄수화물대사의 주된 경로

해당작용(Glycolysis)

글루코스로부터 10단계를 거쳐 피루브산(pyruvic acid)으로 됨(그림 3-2)

이 과정에서 ATP가 생성 됨

피루브산은 2가지 경로로 나누어져 대사

혐기적 해당 : 혐기적 조건 하에서 환원되어 젖산이 생성되는 경로

호기적 해당 : 시트르산 회로(citric acid cycle)로 진행

해당은 당질대사의 주요한 경로

그림 3-2. 해당과정 회로

해당작용은 다음 두 단계

1. 글루코스는 두 번 인산화되고 끊어져 2 분자의 글리세르알데히드-3-인산(glyceraldehyde-3-phosphate, G-3-P)으로 됨

○ 이 과정에서 2 분자의 ATP가 소모되고 두 분자의 G-3-P 속의 인산기는 나중에 ATP 합성에 사용

2. G-3-P은 피루브산으로 전환

○ 4 분자의 ATP와 2분자의 NADH 생성

○ 2분자의 ATP가 1단계에서 소모되었기 때문에 글루코스 한 분자당 생산되는 ATP는 2분자

해당 과정 경로 요약

D-글루코스 + 2ADP + 2Pi + 2NAD+ →

2피루브산 + 2ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O

그림 3-3. 피루브산이 더 대사될

수 있는 방향.

호기성 대사 피루브산에서 이산화탄소 이탈

남은 탄소원자 2개는 보조효소 A에 아세틸기 형태로 결합되어 아세틸-CoA로 됨

그 다음에 이것이 시트르산 회로로 들어감

혐기성 대사 1. 알코올 발효를 할 수 있는 생물체에서는 피루브산으로부터 이산화탄소가 떨어져 나가는데, 이때 아세트알데히드가 생성되고, 이것이 결국 환원되어 에탄올 생성

2. 피루브산이 대사되어 젖산으로 환원

○ 포유류의 적혈구

○ 시큼해진 우유 안에 있는 락토바실러스(Lactobacillus)

○ 부패한 통조림에 있는 클로스트리듐 보츌라이넘(Clostridium botulinum)과 같은 몇 종의 박테리아에서 유일한 에너지 공급원

효소를 중심한 해당경로

1) 헥소키네이스(hexokinase, HK)

ATP의 소비에 의해 글루코스(α-D-glucose) → 글루코스-6-인산(α-D-glucose-6-phosphate)의 반응으로 시작

촉매 효소 : HK

○ 여기에는 수 종의 동위효소(isoenzyme) 있음

○ 간에서 볼 수 있는 글루코키네이스(glucokinase, GK)는 HK Ⅳ에 해당

2) 글루코스인산 이성질화효소(glucose phosphate

isomerase)

α-D-글루코스-6-인산 →D-프룩토스-6-인산(D-fructose-6-

phosphate)의 반응

포스포글루코스 이성질화효소에 의해 촉매

글루코스의 육각형(피라노스)고리구조는 효소에 의해 오각형(푸라노스) 고리 구조로 변환

3) 포스포프룩토키네이스-1(phosphofructokinase, PFK-1)

포스포프룩토키네이스-1(phosphofructokinase, PFK-1)은 D-프룩토스-6-인산의 1번 탄소의 수산기(-OH)에 인산기 첨가반응을 촉매

D-프룩토스-1,6-비스인산(D-fructose-1,6-bisphosphate) 생성

두 번째 ATP 사용

다른자리 입체성 효소(allosteric enzyme)

PFK-1은 전체 해당경로의 속도를 결정하는 반응 중의 하나를 촉매하기 때문에 해당을 조절하는데 있어서 중심 역할

이러한 조절작용은 단백질 효소의 촉매작용이 일어나는 자리 이외의 다른자리와 대사물질이 상호작용한 결과로 나타남

○ 음성효과 인자(negative effector) : 다량의 ATP와 시트르산은 PFK-1

을 억제

○ 간에서 프룩토스-2,6-비스인산(fructose-2,6-bisphosphate)은 PFK-1

의 다른자리 입체성 활성제

호르몬신호에 따라 포스포프룩토키네이스-2(phosphofructokinase-2, PFK-2)에 의해

합성

혈청 글루코스 농도가 높을 때 프룩토스-2,6-비스인산 증가는

PFK-1 활성을 증가시키고 프룩토스-1,6-비스인산 가수분해효소(fructose-1,6-bisphosphatase)를 감소

AMP는 프룩토스-1,6-비스인산 가수분해효소의 다른자리 입체성

억제제(allosteric inhibitor)

PFK-2는 글루카곤(glucagon)에 의해 인산화될 때는 인산가수분해효소, 그리고 인슐린에 의해 탈인산화될 때는 키네이스로 작용하는 이작용기성 효소(bifunctional enzyme)

4) 육탄당 다이포스파테이스(hexose diphosphatase)

프룩토스-1,6-비스인산 가수분해효소(fructose-1,6-bisphosphatase)

글루코스 신생합성(gluconeogenesis)이 왕성한 간에 많이 존재

이 효소는 프룩토스-1,6-비스인산을 프룩토스-6-인산으로의 반응,

즉 PFK-1의 역반응을 촉매

5) 알돌레이스(aldolase)

프룩토스-1,6-비스인산의 C3와 C4 사이의 결합이 이 효소에 의해

분해되어 C1-C3 부분인 다이히드록시아세톤인산(dihydroxyacetone phosphate)과 C4-C6 부분인 글리세르알데히드-3-인산이 생성

6) 삼탄당인산 이성질화 효소(triose phosphate isomerase)

다이히드록시아세톤 인산과 글리세르알데히드-3-인산의 상호전환

촉매

7) 글리세르알데히드-3-인산 탈수소효소(glyceraldehyde-3-

phosphate dehydrogenase)

D-글리세르알데히드-3-인산은 이 효소에 의해 산화(전자를 잃음)되어 고에너지 인산화합물인 1,3-비스포스포글리세르산(1,3-

bisphosphoglycerate)이 됨

조효소 NAD+(nicotinamide adenine dinucleotide)는 산화제(기질로부터 전자를 받아들이는 물질)로 작용하며, NADH로 환원

8) 포스포글리세르산 키네이스(phosphoglycerate kinase)

포스포글리세르산 키네이스는 1,3-비스포스포글리세르산의 1번

탄소에 결합된 아실인산의 인산기를 ADP에 전달하여 ATP 합성

고에너지의 기질이 ADP를 인산화시켜 ATP를 합성하기 때문에 기질수준 인산화(substrate level phosphorylation)라고 함

9) 포스포글리세르산 분자내 자리옮김효소(phosphoglycerate

mutase)

3-포스포글리세르산(3-phosphoglycerate)의 3번 탄소에 결합된 인산기를 2번 탄소로 옮기는 반응을 촉매

2-포스포글리세르산(2-phosphoglyceric acid) 생성

10) 에놀레이스(enolase)

에놀레이스는 2-포스포글리세르산으로부터 물을 제거하여(탈수반응) 포스포엔올피루브산(phosphoenolpyruvate)을 생성

포스포엔올피루브산은 가수분해(ΔG°' = -14.8kcal/mol) 시 보다

ΔG°'가 더 커 ADP에 인산기를 전달하여 ATP를 형성할 수 있는

고에너지 인산기 공여체로서 작용

11) 피루브산키네이스(pyruvate kinase)(두 번째 ATP 생성)

피루브산키네이스는 포스포엔올피루브산으로부터 인산기를

ADP에 전달하여 ATP 생성

불가역반응

처음 포도당 한 분자당 두 분자의 포스포엔올피루브산이 만들어지기 때문에 포도당 한 분자당 두 개의 ATP가 이 반응에서 생성

포도당 한 분자가 분해할 때 단계별 요약

해당의 초기과정에서 두 분자의 ATP 소모

○ 1ATP : 헥소키네이스 단계

○ 1ATP : 포스포프룩토키네이스 단계

해당의 후기과정에서 4ATP 생성

○ 2ATP : 포스포글리세르산 키네이스 단계

○ 2ATP : 피루브산 키네이스 단계

그러므로 포도당 한 분자당 총 2분자의 ATP 생성

12) 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase : LD)

피루브산을 환원하여 L-젖산(락트산) 생성

환원형 NADH는 전자와 수소 공여체로 작용하고 NAD+로 산화

이 단계에서 만들어지는 젖산은 노폐물로서 세포밖으로 방출

노폐물로 생성된 젖산은 일반적으로 심한 운동 후에 일어나는 특이한 근육피로와 통증의 원인

간(liver) 세포는 포도당 신생합성을 통하여 젖산을 포도당으로 재합성 가능

다른 단당류의 해당경로 합류

그림 3-4. 갈락토스와 프룩토스가 해당에 들어가는 지점

프룩토스의 두 가지 해당경로

식이로부터 섭취한 프룩토스의 대부분은 프룩토스-1-인산

경로를 통해 간에서 대사

그림 3-5. 프룩토스 대사

첫 번째 단계 프룩토키네이스(fructokinase)에 의해 프룩토스가 프룩토스-1-인산으로 인산화

프룩토스-1-인산은 글리세르알데히드와 해당의 중간체인 다이히드록시아세톤 인산으로 나뉨

○ 프룩토스-1-인산 알돌레이스(fructose-1-phosphate aldolase)에 의해 촉매

다이히드록시아세톤인산은 계속해서 해당과정의 2단계로 진행된다.

글리세르알데히드는 삼탄당 키네이스(triose kinase)에 의해 해당의 중간체인 글리세르알데히드-3-인산으로 인산화

다른 조직 프룩토스는 헥소키네이스에 의해 해당의 중간체인 프룩토스-6-인산으로 인산화 가능

첫 번째 반응

갈락토스가 갈락토키네이스(galactokinase)에 의해 갈락토스-1인산으로 인산화

갈락토스의 글루코스-6-인산으로 전환

갈락토스-1-인산은 우리딘 다이포스포 글루코스(uridine

diphosphate glucose, UDP-glucose)로부터 우리딜기를

얻는데, 이는 당류의 인산기를 활성화시켜 글루코스로의

전환을 가능케 함(그림3-6)

UDP-단당류는 중간체 활성의 또 다른 예가되며 단당류 사이의 결합인 글리코시드 결합(glycosidic linkage)의 형성에 필요한 중간체를 형성

갈락토스-1-인산 우리딜 이동효소에 의해 촉매

○ 반응의 생성물은 UDP-갈락토스와 글루코스-1-인산

그림 3-6. 갈락토스 대사

UDP-갈락토스의 갈락토스는 UDP-갈락토스-4-입체이성화효소에 의해 글루코스로 에피머화(epimerization) 됨 이 입체이성체효소(epimerase)는 4번 탄소의 히드록실기를 반대 방향으로 뒤집어 글루코스 생성

입체이성체효소에 의해 UDP-갈락토스가 재생산되기 때문에 UDP-갈락토스는 갈락토스가 글루코스로 될 때 소비되지 않음

이 반응은 가역적이며 반대 방향의 생성물도 중요

갈락토키네이스, 이동효소, 입체이성체효소에 의해 촉매되는 반응의 합

갈락토스 + ATP → 글루코스-1-인산 + ADP + H+

UDP-글루코스에서 UDP-갈락토스로의 전환은 다당류 복합체와 당단백질의 합성에 필수적

보통은 갈락토스가 이 역할을 하지만 식이에서 갈락토스의

양이 필요량에 비해 부족하면, UDP-갈락토스가 사용

마지막으로 갈락토스로부터 만들어진 글루코스-1-

인산은 포스포글루코스 분자내 자리옮김효소(phosphoglucomutase)에 의해 글루코스-6-인산으로 이성질화 됨

글루코스 신생합성(gluconeogenesis)

글루코스 신생합성(gluconeogenesis)

당질이 아닌 여러 물질[아미노산, 젖산, 피루브산, 글리세롤(glycerol)] 등을 원료로 해서 해당계의 역방향으로 진행되어 글루코스를 합성하는 것

간 - 글루코스 신생합성이 일어나는 주요한 기관

신장 - 소량이 합성

뇌, 골격근, 또는 심장근육 - 글루코스 신생합성이 거의 일어나지

않음

글루코스 신생합성 경로 - 피루브산을 글루코스로 전환

비탄수화물 선구물질들은 먼저 피루브산으로 전환되거나 아니면

더 뒤의 중간체에서 대사경로로 들어감(그림 3-7)

그림 3-7. 글루코스 신생합성의 경로

이 경로의 특유한 반응들과 효소들은 □으로 나타냄

그 밖의 반응들은 해당과 공통이다.

글루코스 신생합성을 위한 효소들은 세포질에 있음

피루브산 카복실화효소 - 미토콘드리아에 존재

글루코스-6-인산 가수분해효소 - 소포체에서 막에 결합하고 있음

글리세롤은 다이히드록시아세톤 인산에서 글루코스 신생합성 경로로 들어가거나 해당 경로로 들어감

글루코스 신생합성에서 해당과 다른 비가역적으로 반응

1. 피루브산 카복실화효소(pyruvate carboxylase)와 포스포에놀피루브산 카복시키네이스(phosphoenolpyruvate carboxykinase)의 작용으로 피루브산으로부터 옥살로아세트산을 거쳐서 포스포에놀피루브산이 생성

피루브산+CO2 +ATP+H2O 옥살로아세트산+ ADP +Pi

+2H+

옥살로아세트산 + GTP 포스포에놀피루브산 +

GDP + CO2

피루브산

카복실화효소

포스포에놀피루브산

카복시키네이스

2. 프룩토스-1,6-비스인산의 1번 탄소에 있는 인산 에스터가 가수분해되어 프룩토스-6-인산 생성

○ 프룩토스-1,6-비스인산 가수분해효소는 자유에너지가 감소되는 가수분해를 촉매

프룩토오스-1,6-비스인산+H 2O 프룩토오스-6-인산+Pi

3. 글루코스-6-인산 가수분해효소(glucose-6-phosphatase, G-6-Pase)

에 의해 글루코스-6-인산이 가수분해되어 글루코스가 생성

글루코스-6-인산+ H 2O 글루코스 + Pi

프룩토스-1,6-비스인산

가수분해효소

G-6-Pase

글루코스 신생합성 경로의 역할은 공복시 혈당 농도

G-6-Pase

간장에 90%, 신장에 10% 존재

혈당 부족 시 간장에서 대부분의 당을 혈중에 방출하여 혈당치 유지

글루코스 신생합성은 글루카곤(glucagon)이나 아드레날린(adrenalin)에 의하여 촉진

글루코스가 새로 생성되는 원료

골격근에서 당이 분해하여 생성된 젖산

단백질이 분해되어 생성된 당원성 아미노산

○ Gly, Ser, Val, His, Cys, Pro, Ala, Gln, Asp, Met, Thr, Ile, Phe, Tyr, Trp

지방산에서 생성된 글리세롤

홀수 탄소 사슬을 가진 지방산

여러 종류의 아미노산에서 합성된 프로피온산(propionic acid) 등

오탄당 인산회로

(pentose phosphate pathway)

글루코스 대사경로의 또 다른 회로이지만 몇가지 중요한

방식에서 차이가 있으며 ATP 생성은 일어나지 않는다.

주요 생성물

니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산(nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate, NADPH)

리보스-5-인산(ribose-5-phosphate)

세포질에서 오탄당 인산회로의 두 단계

산화적 단계(oxidative phase) - 글루코스-6-인산의 리불로스-5-인산(ribulose-5-phosphate)으로의 전환은 두 분자의 NADPH를 생산

비산화적 단계(nonoxidative phase)

오탄당인산 회로의 산화적 단계 - 3개의 반응(그림 3-8)

글루코스-6-인산 탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase,

G-6-PD)

○ 글루코스-6-인산의 산화를 촉매하여 글루콘락톤-6-인산(6-

phosphogluconolactone) 생성

○ 글루콘락톤-6-인산과 NADPH는 이 반응의 산물

글루콘락톤효소(gluconolactonase)

○ 글루콘락톤-6-인산이 글루콘산-6-인산(6-phosphogluconate)으로 가수분해

○ 두 번째 NADPH 생성

글루콘산-6-인산의 탈수소반응과 산화적 탈카르복시화 반응으로 리불로스-5-인산 생성

그림 3-8. 오탄당인산 회로의 산화적 단계

비산화적 단계

포스포펜토스 이성질화효소(phosphopentose isomerase)

리불로스-5-인산을 리보스-5-인산으로 만듬 : 알도스

포스포펜토스-3-에피머화효소(phosphopentose-3-

epimerase)

자일룰로스-5-인산(xylulose-5-phosphate) 생성 : 케토스

케톨전이효소(transketolase)와 알돌전이효소(transaldolase)

삼탄당, 오탄당, 육탄당의 상호전환을 촉매한다(그림 3-9).

그림 3-9. 오탄당인산회로의 비산화적단계

이 효소들은 아래의 연속적인 세 반응을 촉매함으로써 오탄당인산경로와 해당과정을 가역적으로 연결

C5 + C5 C3 + C7

C3 + C7 C6 + C4

C4 + C5 C6 + C3

이 반응들의 알짜 결과로 세 개의 오탄당으로부터 두 개의

육탄당과 한 개의 삼탄당이 형성

3C5 2C6 + C3

케톨전이효소

케톨전이효소

알돌전이효소

케톨전이효소 : 케토스로부터 2개의 탄소 단위를 알도스에 전이

티아민피로인산(thiamine pyrophosphate, TPP; 티아민 조효소, 비타민 B1)이 조효소로 필요

오탄당 인산경로와 해당과정을 연결하는

세 반응

첫 번째

두 개의 오탄당으로부터 글리세르알데히드-3-인산과 세도헵툴로스-7-인산(sedoheptulose-7-phosphate)을 생산

두 번째

글리세르알데히드-3-인산과 세도헵툴로스-7-인산이 반응하여 프룩토스-6-인산과 에리트로스-4-인산(erythrose-4-phosphate)을 형성

세 번째 반응

케톨전이효소가 에리트로스-4-인산과 자이룰로스-5-인산으로부터 프룩토스-6-인산과 글리세르알데히드-3-인산이 합성되는 것을

촉매

이 세 반응들의 합

2자일룰로스-5-인산 + 리보스-5-인산 ⇄ 2프룩토스-6-인산 + 글리세르알데히드-3-인산

자일룰로스-5인산은 포스포펜토스 이성질화효소와 포스포펜토스 에피머화효소의 잇단 작용으로 리보오스-5인산으로부터 형성 가능

리보스-5-인산에서 시작하는 알짜 반응

3리보스-5-인산 ⇄ 2프룩토스-6-인산 + 글리세르알데히드-3-인산

오탄당 인산회로에서 형성되는 과량의 리보스-5-인산은

완전히 해당과정의 중간물질로 전환 가능

시트르산 회로(Citric acid cycle)

피루브산은 호기적 조건하에서는 아세틸 CoA(acetyl CoA)

를 거쳐 시트르산 회로(citric acid cycle)에 의해서 완전히

산화되어 CO2와 H2O를 생성

우선 피루브산이 산화되어 CO2 한 분자와 아세틸 작용기 하나로 됨

이 아세틸기는 중간물질인 보조효소 A(CoA)와 결합

아세틸-CoA는 시트르산 회로로 들어 감

시트르산 회로에서는 아세틸-CoA 한 분자마다 두 분자의 CO2가 더 생산되며 이 과정 중에 전자가 전달 됨

직접 전자를 받는 전자수용체는 한 가지 경우를 제외한

모든 경우가 다 NAD+이며, 이것이 환원되어 NADH로 된다.

시트르산 회로 = 트리카본산 회로(tricarbonic acid cycle,

TCA 회로) = 구연산 회로 = 크렙스 회로(Krebs cycle)

그림 3-10. 시트르산 회로의 개요

회로의 첫 번째 반응

탄소 2개짜리 아세틸기가 탄소 4개짜리 옥살로아세트산 이온과

축합되어 탄소 6개짜리 시트르산 이온 생성

다음 단계

시트르산이 이성화된 다음 CO2를 잃으면서 산화 - 산화적 탈카복실화 반응(oxidative decarboxylation)

탄소 5개짜리 화합물인 α-케토글루타르산(α-ketoglutarate) 생성

다시 산화적 탈카복실화반응을 거쳐 탄소 4개짜리 화합물인 석신산(succinate) 생성

석신산이 몇 단계를 거쳐 옥살로아세트산(oxaloacetate)

으로 재생되면 회로가 완성

시트르산 회로는 8개의 단계로 되어 있는데, 각 단계는 서로 다른 효소로 촉매 됨

이 8개의 단계 중 4개의 단계(3, 4, 6, 8 단계)는 산화반응이다(그림 3-10.)

FAD가 관여하는 6단계를 제외한 모든 단계에서의 산화제는 NAD+이다.

5단계에서는 GDP 한 분자가 인산화되어 GTP가 생성 됨

이 반응은 ATP 생성반응과 동일하게 간주

그 이유는 인산기가 GTP에서 ADP로 쉽게 이동되어 GDP와 ATP가

만들어지기 때문 임

해당과정은 세포질에서 일어나지만 시트르산 회로는 미토콘드리아에서 일어 남

미토콘드리아 기질에서 피루브산은 피루브산 탈수소효소복합체(pyruvate dehydrogenase complex)에 의하여 호기적으로 탈카복실화 되어 아세틸 CoA를 형성

피루브산 + CoA + NAD+ 아세틸CoA + CO2 + NADH + H+

이 비가역적 반응은 해당과정과 시트르산 회로를 연결

이 반응은 대사의 결정적인 반응으로, 탄수화물에 있는 탄소 원자가 시트르산 회로를 통하여 산화되거나 지방의 합성에 이용되도록 함

pyruvate dehydrogenase

complex

피루브산 탈수소효소 복합체

세 가지의 효소와 다섯 가지 보조효소가 필요한 큰 복합체

티아민피로인산(thiamine pyrophosphate, TPP), 리포산(lipoic acid),

그리고 FAD가 보조효소로서 촉매작용을 하며 CoA와 NAD+는 화학량론적인 보조효소

○ 화학량론적 보조효소는 기질로서 그 기능을 함

피루브산을 아세틸 CoA로 전환하는 반응은 탈카복실화,

산화, 그리고 생성된 아세틸기를 CoA로 전달하는 세 단계로 이루어 짐

이 단계들은 탈카복실화 단계에서 유도되는 에너지를 보존하여 NADH와 아세틸 CoA의 생성을 추진할 수 있도록 짝지어져 있어야 한다.

1. 탈카복실화

피루브산이 이온화된 TPP(카르보 음이온)와 결합하여 탈카복실화되고 히드록시에틸-TPP 생성

이 반응은 다중효소 복합체의 피루브산 탈수소효소 성분(E1)이 촉매

TPP는 피루브산 탈수소효소 복합체의 보조효소

2. 산화

TPP에 부착된 히드록시에틸기가 산화되어 아세틸기를 형성하면서

동시에 리포산의 유도체인 리포아미드로 전달

○ 이 전달의 결과로 에너지가 풍부한 티오에스터 결합(thioester bond) 생성

리포아미드의 이황화기는 산화제로 작용하며 반응에서 다이설프하이드릴형으로 전환

○ 이 반응도 역시 피루브산 탈수소효소 성분(E1)이 촉매하며 아세틸리포아미드(acetyllipoamide) 생성

3. 아세틸 CoA의 형성

아세틸기가 아세틸리포아미드로부터 CoA로 전달되어 아세틸 CoA

형성

다이히드로리포일 아세틸기 전달효소(E2)가 이 반응을 촉매

○ 아세틸기가 CoA로 전달되어도 고에너지의 티오에스터 결합은 보존

○ 여기서 시트르산 회로의 연료인 아세틸 CoA가 피루브산으로부터 생성

피루브산 탈수소효소복합체는 리포아미드를 다시 구성해야 다른

반응을 촉매 가능

이 복합체는 다이히드로리포아미드가 리포아미드로 산화되기 전까지 새로운 촉매 반응을 완성 못함

네 번째 단계에서, 산화형의 리포아미드가 다이히드로리포일 탈수소효소(E3)에 의하여 재생

두 개의 전자가 효소에 결합되어 있는 FAD로 전달되고 다시 NAD+

로 전달 됨

시트르산 회로의 각 반응들

아세틸 CoA는 옥살로아세트산과 축합되어 6-탄소화합물인 시트르산이 됨

시트르산은 이성화되어 아이소시트르산으로 된 다음, 이것이 산화적 탈카복실화 반응에 의해 5-탄소화합물인 α-

케토글루타르산으로 됨

이것이 한 번 더 산화적 탈카복실화 반응을 거치면 4-탄소화합물인 석시닐-CoA가 생성

이 두 번의 산화적 탈카복실화 단계에서는 NADH도 생산

석시닐-CoA가 석신산으로 전환될 때에는 동시에 GTP도

생성

석신산은 푸마르산(fumarate)으로 산화되어, FADH2가

생성

푸마르산은 말산(malate)으로 전환

그 다음에 옥살아세트산으로 산화되는데 이때 NADH가

하나 더 생산

회로가 진행되는 동안 피루브산에서 출발하여 4개의

NADH와 1개의 FADH2가 생산

회로에서 직접 생산되는 GTP에서 환원형 전자수송체가

전자전달사슬에 의해 재산화되는 것까지 따지면 시트르산 회로에서 모두 25 ATP가 생산

시트르산 회로의 조절은 세 군데에서 발생

글리코젠 합성과 분해

⑴ 글리코젠의 합성(glycogenesis)

글리코젠 합성(glycogenesis)은 식사 후 혈당량이 높을 때 발생

세포내로 흡수된 글루코스는 문맥을 경유해서 간에 진입

간에서 글루코스는 글루코키네이스 또는 헥소키네이스의 촉매 작용으로 ATP에 의해서 인산기를 받아 글루코스-6-인산(G-6-P)으로 전환

그 뒤 G-6-P는 포스포글루코스 분자내 자리옮김효소에 의해 글루코스-1-인산(G-1-P)으로 전환

○ 이 효소는 세린 잔기에 결합된 인산기를 지님

그리고 효소의 인산기는 G-6-P로 전이되어 글루코스-1,6-비스인산을

형성

글루코스-1-인산이 형성됨에 따라 C-6에 결합된 인산기가 효소의 세린 잔기로 전이

G-6-P는 G-1-P로 이성화되어 UTP에 의해 활성화되어서

UDP-글루코스(UDP-G) 생성

UDP-글루코스는 글루코스보다 더 반응성이 높고 글루코실 전이효소(glycosyl transferase)에 의한 전이 반응을 촉매하는 효소 활성자리에 안전하게 유지

UDP-글루코스는 2개의 인산기를 갖고 있기 때문에 에너지 함량

많음

UDP-글루코스의 형성은 UDP-글루코스 피로가인산분해효소(UDP-glucose pyrophosphorylase)에 의해 촉매되는 가역반응

새로운 글루코스 단위들은 글리코젠의 비환원성 말단의 잔기에 부가

UDP-글루코스의 활성화된 글루코스 단위는 글리코젠의

C4 말단에 있는 수산기로 전달되어 글리코젠 합성효소(glycogen synthase)에 의해서 α-1,4 글리코시드 결합 형성

즉 UDP는 늘어나고 있는 글리코젠 분자의 말단 수산기로 대치되는

것

글리코젠 분자 내 가지사슬 형성

α-1,6 결합을 만드는 분지효소(branching enzyme)

즉 아밀로-α(1,4→1,6)-글루코실 전이효소[amylo-α(1,4→1,6)-

glycosyl transferase]가 작용하여 가지치기 생성

하나의 가지가 만들어지려면 하나의 α-1,4 결합이 파괴되고 하나의 α-1,6 결합이 형성

전형적으로 7개 정도의 글루코스 잔기로 이루어진 토막이

바깥쪽에서 떨어져 나와 더 안쪽 자리로 이동하여 α-1,6

결합 형성(그림 3-11)

글리코젠 합성

글리코젠사슬을 필요

UDP-글루코스로부터 글루코스를 글리코제닌(glycogenin)이라고

하는 프라이머 단백질(primer protein)의 특정 티로신 잔기에 전이함으로써 시작

고도의 분지형 글리코젠 분자로 구성된 거대한 글리코젠 과립(granule)은 잘 먹인 동물의 간과 근육세포의 세포질에서 흔희 발견

글리코젠 합성과 분해에 관련된 효소들은 각각의 글리코젠 과립 표면을 덮고 있음

⑵ 글리코젠의 분해(glycogenolysis)

소화기에 의한 글루코스 공급이 없어지면 혈당치는 전신조직의 글루코스 이용을 위해 저하

이 때 간은 글리코젠을 분해하고 혈액 중에 글루코스를 공급

이 과정은 글리코젠 가인산분해효소(glycogen

phosphorylase)가 작용해서 글리코젠 외부 가지에 있는 α-

1,4 결합을 가수분해하여 G-1-P 생성

글리코젠 가인산분해효소 분해작용은 분지점의 4개의 글루코스 잔기 범위 내에 올 때 정지(그림 3-12)

그림 3-12. 글리코젠의 분해

한계 덱스트린(limit dextrin) - 분지점까지 분해된 글리코젠 분자

글리코젠의 분지점에서 α-1,6 글리코시드 결합의 가수분해 탈분지효소(debranching enzyme)라고 불리는 아미로-

α-1,6-글루코시데이스(amylo-α-1,6-glucosidase)는 분지점에 결합된 4개의 글루코스 잔기 중 바깥에 있는 3개의

글루코스를 인접한 비환원말단에 전이함으로써 α-1,6 분지점 제거

그 다음 각 분지점에 부착한 단일 글루코스 잔기를 제거

자유 글루코스(free glucose) : 이 반응의 생성물(그림 3-13)

그림 3-13. 글리코젠의 분해

⑶ 글리코젠의 대사조절

글리코젠 대사는 합성과 분해에 관여하는 글리코젠 합성효소와 분해효소인 글리코젠 가인산분해효소에 의해 조절

인슐린(insulin), 글루카곤(glucagon), 에피네프린(epinephrine) 같은 호르몬의 복잡한 메카니즘을 통해 조절

이 호르몬은 여러 종류의 효소들을 동시에 조절

글루카곤

글루카곤이 간세포에 결합하면 글리코젠 합성은 촉진되고 글리코젠 분해는 억제

식사 후 몇 시간 내에 혈당량이 감소할 때 글루카곤은 글루코스를

혈류로 방출

글루카곤이 그 수용체에 결합하면 아데닐산 사이클레이스(adenylate cyclase)가 활성화되어 ATP를 세포 내 신호전달물질인

3‘-5’ cyclic AMP, 즉 cAMP라는 물질로 전환

cAMP는 원래의 신호를 증폭시키는 다단계 반응을 개시

수초 내 몇 개의 글루카곤 분자는 수천 개의 글루코스 분자를 방출

인슐린

인슐린 수용체가 결합이 되면 티로신키네이스가 활성화되어 인산화 다단계 반응(phosphorylation cascade) 생성

글루카곤/cAMP의 길항적 효과

즉 글리코젠 분해효소들은 억제되고 글리코젠 합성효소들은 활성화된다.

인슐린은 또한 여러 종류의 표적세포에 글루코스 흡수율을 증가시키지만 간 또는 뇌세포에서는 증가시키지 않음

에피네프린

정서적 또는 육체적 스트레스로 인해 부신수질에서 방출

글리코젠 분해를 촉진하고 합성을 억제

에피네프린이 상대적으로 과량 방출하는 비상 상태에서 과량의

글루코스 생성은 이러한 비상사태를 극복하는데 필요한 에너지를 제공

간과 근육세포의 아데닐산 사이클레이스를 활성화시킴

그리고 Ca2+과 이노시톨 삼인산(inositol triphosphate) 같은 제2

차 전령도 에피네프린 작용에 관여

글리코젠 합성효소와 글리코젠 가인산분해효소는 모두 활성화와 불활성화형의 구조 이 형태들은 공유결합 변형(covalent modification)에 의해 상호전환

활성화형의 글리코젠 합성효소(I형)는 인산화에 의해 D형 또는 불활성화형의 합성효소로 전환

글리코젠 가인산분해효소 b의 불활성화형은 세린 잔기의 인산화에 의해 활성화형인 가인산분해효소 a로 전환

글리코젠 합성효소와 가인산분해효소 키네이스의 인산화는 cAMP에 의해 활성화된 단백질키네이스에 의해 촉매 글리코젠합성은 글리코젠 합성효소와 글리코젠 가인산분해효소가 모두 탈인산화되었을 때 발생

이러한 전환은 인단백질 인산가수분해효소에 의해 촉매되고, 이는 또한 가인산분해효소키네이스를 불활성화 함(그림 3-14)

그림 3-14. 글리코젠 대사에 영향을

주는 중요한 요인

임상적 통찰 1

당뇨병(diabetes mellitus)

제1형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병(insulin-

dependent diabetes mellitus, IDDM) : 췌장의 인슐린-분비

β 세포의 자가면역 파괴에 의하여 생기며 보통 20세 이전에 발병

제2형 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병(non-insulin-

dependent diabetes mellitus, NIDDM) :인슐린에 대한 반응성이 매우 낮은 질환[인슐린 저항성(insulin resistance)]

제1형 당뇨병 인슐린 생산이 불충분하여 결과적으로 글루카곤 수준이 정상치보다 높음

인슐린이 부족하기 때문에 글루코스가 지방세포와 근육세포로 유입되는 것은 저하

간은 글루코스 신생합성과 케톤체생성 또는 지방-이용 상태로 고착됨

상대적으로 인슐린보다 글루카곤 수준이 과량으로 되면

○ 간의 프룩토스-2,6-비스인산(fructose-2,6-bisphosphate, F-2,6-BP)의 양이 감소

○ 따라서 F-2,6-BP가 포스포프룩토키네이스(phosphofructokinase)와 프룩토스-1-6-비스인산가수분해효소(fructose-1,6-bisphosphatase)에 대해 상반적인 효과를 보이기 때문에 해당작용은 억제되고 글루코스 신생합성은 촉진

당뇨병 환자의 글루카곤 대 인슐린의 고비율은 또한 글리코젠의 분해를 촉진

따라서 과도한 양의 글루코스가 간에서 만들어져 혈액으로 방출

혈액의 글루코스 농도가 콩팥요세관(renal tubule)의 재흡수 능력을

초과하면 글루코스가 오줌으로 분비

분비되는 글루코스에 동반하여 물이 배출되므로 급성기(acute

phase) 당뇨병 환자는 치료를 받지 않으면 기아와 갈증을 느낌

임상적 통찰 2

허스병(Hers disease)

글리코젠 저장에 문제가 발생하는 질환으로 간에 존재하는 글리코젠 가인산분해효소의 결핍에서 발병

글리코젠을 분해하지 못하므로 축적되어 간이 커져서(간 비대증)

어떤 경우에는 배가 뛰어나오고, 극단적인 경우에는 간 손상 발생

간에서 글리코젠이 분해되지 않기 때문에 혈당이 낮다(저혈당).

임상적 증상

○ 어떤 환자에서는 발견되지 않을 수도 있음

○ 어떤 환자에서는 간 손상과 생장저하 발생 가능

○ 대부분의 경우 예후는 좋으며 나이를 먹으면서 임상적인 증상 호전됨

폰기르케씨병(von Gierke disease) 간의 육중한 비대로 인해 커다란 복부

식사와 식사 사이에는 현저한 저혈당증(hypoglycemia)

에피네프린과 글루카곤을 투여하여도 혈당치 불상승

이 글리코젠-저장 장애질환을 가진 유아는 혈당치가 낮기 때문에 경련 발생 가능

1952년에 Carl Cori와 Gerty Cori에 의해 발견

간에는 글루코스-6-인산 가수분해효소 없음

간 효소의 유전적 결핍

간에 글루코스-6-인산 가수분해효소가 없어서 글루코스-6-인산으로부터 글루코스가 만들어지지 못하기 때문에 저혈당 발생

인산화된 당은 형질막(plasma membrane)을 통과하지 못하기 때문에 간을 떠나지 못함

글루코스-6-인산이 과량으로 존재하므로 간에서 해당과정이 증가되어, 혈액 안에 락트산과 피루브산 상승

지방대사에 대한 의존성도 높음

병은 글루코스-6-인산 운반체(glucose-6-phosphate transporter)를

암호화하는 유전자의 돌연변이로도 발생

글루코스-6-인산이 인산가수분해효소에 의해 가수분해 되려면 소포체의 내강(lumen)으로 운반되어져야만 함

이 반응계의 다른 세 가지 필수 단백질들이 돌연변이 되어도 역시

폰기르케씨병이 발병 가능

일곱 가지의 다른 글리코젠-저장 장해질환

유형 결손 효소 영행을 받는 기관 영향을 받는 기관에서의

글리코젠 임상적 특징

Ⅰ 폰 기 르

케씨 병

글루코스-6-가인산분해효소

또는 운반계 간과 신장

양이 증가함; 정상적인

구조

간의 육중한 비대, 발육부진, 심한

저혈당증, 케톤혈증, 과요산혈증,

과지방혈증

Ⅱ 폼페병 α-1,4-글루코시드 가수분해

효소(리소좀에만 존재) 모든 기관

양일 크게 증가함; 정상

적인 구조

심장 호흡 기관의 쇠약으로 보통

두 살 전에 죽는다.

Ⅲ 코리병 아밀로-1,6-글루코시드 가수

분해효소(가지절단효소) 근육과 간

양이 증가함; 짧은 바깥

가지들

유형Ⅰ과 비슷하나 경과가 더 가볍

다.

Ⅳ 앤 더 센

병

아밀로 -(α-1,4→ α-1,6)-글리

코실 전달효소 간과 지라

양은 정상; 매우 긴 바깥

가지들

진행성 간경화, 간의 기능 저하로

보통 두 살 전에 죽는다.

유형 결손 효소 영행을 받는 기관 영향을 받는 기관에서의

글리코젠 임상적 특징

Ⅴ 맥아들병 글리코젠 가인산분해효소 근육 양이 중간 정도로 증가

함; 정상적인 구조

고통스러운 근육의 경련으로 인해

격렬한 운동은 할 수 없다. 그 밖에

는 정상적이며 잘 발육되어 있다.

Ⅵ 헤르스병 글리코젠 가인산분해효소 간 양이 증가함 유형Ⅰ과 비슷하나 경과가 더 가볍

다.

Ⅶ 타루이병 과당인산 인산화효소 근육 양이 증가함; 정상적인

구조 유형Ⅴ와 비슷하다.

Ⅷ 가인산분해효소 인산화효소 간 양이 증가함; 정상적인

구조

가벼운 간의 비대

가벼운 저혈당증

코리병(Cori disease)

글리코젠-저장장해질환(제Ⅲ형)

간과 근육의 글리코젠 구조가 비정상적이고 양이 현저하게 증가

글리코젠의 바깥쪽 가지들이 매우 짧다

가지절단효소(α-1,6-글루코시데이스, α-1,6-glucosidase)를 가지고

있지 않으므로, 글리코젠의 맨 바깥쪽에 있는 가지들만 효과적으로

이용

이 비정상적인 글리코젠의 극히 작은 부분만이 글루코스를 저장하는

기능 담당

맥아들병(McArdle disease, 제Ⅴ형) 근육에 국한된 글리코젠 대사의 결함

근육 글리코젠 가인산분해효소의 활성이 없으며, 고통스러운 근육의 경련 때문에 격렬한 운동이 제한

P31을 사용한 핵자기공명(NMR)을 이용 연구

격렬한 운동을 하는 동안 락트산이 생성되기 때문에 정상적인 사람들의 골격근 세포의 pH는 저하

맥아들병을 가진 환자의 근육세포는 운동을 하는 동안 크레아틴 인산(creatine phosphate)이 분해되기 때문에 더 염기성

이 환자들에서는 근육의 해당작용 속도가 정상보다 훨씬 느리기 때문에 락트산이 축적되지 않음

이 환자들의 글리코젠은 이용될 수 없음

핵자기공명(NMR)에 의한 연구를 통하여 이 환자에서 일어나는 고통스러운 경련은 많은 양의 ADP와 상관관계가 있음

NMR 분광법 : 건강한 다른 세포들을 침해하지 않고 이 병에 대한 식이요법과 운동요법을 평가할 수 있는 귀중한 비침윤성 기법

헤르스병(제Ⅵ형)

간 글리코젠 가인산분해효소의 결핍으로 인해 글리코젠 양이 증가

간 비대

제Ⅶ형인 타루이병(Tarui's disease)

근육 과당인산 인산화효소(phosphofructokinase)의 결핍으로 인해

글리코젠 양이 증가

제Ⅴ형과 유사한 증상

제Ⅷ형

가인산분해효소 인산화효소(phosphorylase kinase)의 결핍으로 인해 글리코젠 양이 증가하고 경미한 간비대와 저혈당증 발생