1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Copaxone® 20 mg/ml otopina na injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki sadržava 20 mg glatiramer acetata* što

odgovara 18 mg glatiramer baze.

* Glatiramer acetat je acetatna sol sintetičkih polipeptida koja sadržava 4 prirodne aminokiseline: L-glutaminsku kiselinu, L-alanin L-tirozin i L-lizin, s rasponom molarnih frakcija od 0.129-0.153, 0.392-0.462, 0.086-0.100, i 0.300-0.374. Prosječna molekularna težina glatiramer acetata u rasponu je od 5,000-9,000 daltona. Za popis pomoćnih tvari vidjeti poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju, napunjena štrcaljka. Bistra otopina bez vidljivih čestica.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Copaxone® je indiciran u liječenju pacijenata koji su imali jasno utvrđenu prvu kliničku

epizodu te su visokorizični za razvoj klinički jasne multiple skleroze (CDMS, clinically

definite multiple sclerosis) (vidjeti poglavlje 5.1).

Copaxone® je indiciran za smanjenje učestalosti recidiva u pokretnih bolesnika (tj. onih koji

mogu hodati bez tuđe pomoći) s recidivno-remisijskim oblikom multiple skleroze, što je u

kliničkim ispitivanjima karakterizirano s barem dva napada neurološke disfunkcije tijekom

protekle dvije godine (vidjeti poglavlje 5.1).

Copaxone® nije indiciran u primarnoj ili sekundarnoj progresivnoj multiploj sklerozi.

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  2

4.2. Doziranje i način primjene

Preporučena doza u odraslih je 20 mg glatiramer acetata (jedna napunjena štrcaljka) koju

treba primijeniti jedanput na dan supkutanom injekcijom.

Zasada nije poznato koliko dugo liječenje treba trajati.

Odluku o dugotrajnom liječenju liječnik donosi prema statusu svakog bolesnika pojedinačno.

Djeca i adolescenti: Kod djece ili adolescenata nisu provedena prospektivna, randomizirana,

kontrolirana klinička ispitivanja ili farmakokinetičke studije. Međutim, ograničeni objavljeni

podaci sugeriraju da je sigurnosni profil kod svakodnevne supkutane primjene Copaxone® 20

mg kod adolescenata u dobi od 12 do 18 godina sličan onoj kod odraslih. Nema dovoljno

dostupnih informacija o primjeni Copaxone® kod djece mlađe od 12 godina da bi se mogla

preporučiti primjena lijeka. Radi toga, Copaxone® se ne smije koristiti u toj dobnoj skupini.

Uporaba u starijih osoba: Primjena Copaxone® nije posebno ispitivana u osoba starije

životne dobi.

Uporaba u bolesnika s narušenom bubrežnom funkcijom: Copaxone® nije posebno

ispitivan u bolesnika s narušenom bubrežnom funkcijom (vidjeti poglavlje 4.4.)

Bolesnike treba uputiti u tehniku samodavanja, a medicinski nadzor potreban je pri

samodavanju prve doze lijeka te 30 minuta nakon primjene.

Svaki dan treba injekciju davati u drugo mjesto kako bi se izbjegla iritacija ili bol na mjestu

davanja injekcije. Injekcije se obično daju u trbuh, ruku, bok i bedro.

4.3. Kontraindikacije

Copaxone® je kontraindiciran u bolesnika:

s poznatom preosjetljivošću na glatiramer acetat ili manitol

u trudnoći.

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  3

4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Copaxone® se može dati jedino supkutanom injekcijom. Ne smije se davati intravenski ili

intramuskularno.

Uvođenje lijeka Copaxone® mora nadzirati neurolog ili liječnik s iskustvom u liječenju

multiple skleroze.

Zaduženi liječnik mora objasniti bolesniku da se jedna od sljedećih reakcija može pojaviti

nekoliko minuta nakon injekcije Copaxone®: vazodilatacija (osjećaj vrućine), bol u prsištu,

dispnea, palpitacije ili tahikardija. Većina tih reakcija je kratkotrajna i povlači se spontano

bez posljedica. U slučaju pojave teških nuspojava bolesnik mora odmah prestati uzimati

Copaxone® i kontaktirati svog liječnika ili hitnu pomoć. Simptomatsko liječenje može se

uvesti po procjeni liječnika.

Nema dokaza koji bi upućivali da bi u bilo kojoj posebnoj skupini bolesnika te reakcije bile

osobito rizične. Svejedno je potreban oprez pri primjeni Copaxone® u bolesnika s postojećim

srčanim poremećajima. Te bolesnike tijekom liječenja treba redovito nadzirati.

Rijetko su zabilježene konvulzije i/ili anafilaktoidne ili alergijske reakcije. Rijetko su

moguće teške reakcije preosjetljivosti (primjerice bronhospazam, anafilaksija ili urtikarija).

Ako su reakcije teške, valja prekinuti davanje lijeka Copaxone® i primijeniti odgovarajuće

liječenje.

Reaktivna protutijela na glatiramer acetat otkrivena su u serumu bolesnika tijekom

dugotrajne svakodnevne primjene lijeka Copaxone®. Maksimalna razina postignuta je nakon

prosječnog trajanja liječenja od 3 do 4 mjeseca, nakon čega se smanjivala te stabilizirala na

razini malo višoj od osnovne.

Nema podataka koji bi ukazivali da reaktivna protutijela na glatiramer acetat imaju

neutralizirajuće djelovanje ili da njihova pojava utječe na kliničku učinkovitost Copaxone®.

U bolesnika s narušenom bubrežnom funkcijom, tijekom liječenja s Copaxone® potrebno je

nadzirati funkciju bubrega. Iako nema dokaza o glomerularnom taloženju imunih kompleksa,

ta se mogućnost ne može isključiti.

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  4

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu u potpunosti procijenjene interakcije između lijeka Copaxone® i ostalih lijekova.

Nema podataka o interakciji s interferonom beta.

Povećanja incidencija reakcija na mjestu davanja injekcije primijećena je u bolesnika koji su

istodobno s Copaxone® uzimali kortikosteroide.

Istraživanja in vitro pokazuju da se glatiramer acetat u krvi snažno veže uz bjelančevine u

plazmi, ali da ga ne istiskuju fenitoin ili karbamazepin, niti glatiramer acetat isključuje njih.

Usprkos tome, a zbog teorijskog potencijala lijeka Copaxone® da utječe na distribuciju

supstanci vezanih za proteine, istodobno uzimanje tih lijekova mora se pažljivo nadzirati.

4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća

Nema primjerenih podataka o uporabi glatiramer acetata u trudnoći. Istraživanja na

životinjskim modelima nisu dovoljna za procjenu učinaka na trudnoću, embriofetalni razvoj,

porod i postnatalni razvoj (vidjeti poglavlje 5.3.). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Copaxone® se ne smije uzimati u trudnoći.

Tijekom primanja ovog lijeka potrebno je razmotriti primjenu kontracepcijske zaštite.

Dojenje

Nije poznata količina izlučenog glatiramer acetata, njegovih metabolita ili antitijela u ljudsko

mlijeko. Potreban je oprez pri davanju lijeka Copaxone® dojiljama. Valja procijeniti relativni

rizik i očekivanu korist za majku i dijete.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu ispitivani učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

4.8. Nuspojave U svim kliničkim pokusima, lokalne reakcije na mjestu davanja injekcije bile su najčešće

nuspojave i prijavila ih je većina bolesnika koja je primala Copaxone®. U kontroliranim

studijama, udio bolesnika koji su barem jedanput prijavili te reakcije bio je veći u onih koji

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  5

su primali Copaxone® (70%) nego u onih koji su primali injekcije placeba (37%). Najčešće

prijavljene reakcije na mjestu uboda bile su eritem, bol, oteklina, pruritus, edem, upala i

preosjetljivost.

Reakcije povezane s barem jednim ili više sljedećih simptoma: vazodilatacija, bol u prsištu,

dispnea, palpitacija ili tahikardija, opisane su kao neposredna postinjekcijska reakcija. Do te

reakcije može doći nekoliko minuta poslije injekcije Copaxone®. Barem jednu od

neposredne postinjekcijske reakcije prijavili su 31% bolesnika koji su primali Copaxone® i

13% bolesnika koji su primali placebo1.

Sve nuspojave, koje su češće zabilježene kod pacijenata s Copaxone® vs. placebo, se nalaze u

donjoj tablici. Ti podaci potječu od 4 pivotalna, dvostruko – slijepa, placebo-kontrolitrana

klinička ispitivanja u kojima je sudjelovalo 512 pacijenata koji su primali Copaxone® i 509

pacijenata na placebu, u razdoblju do 36 mjeseci. Tri ispitivanja relaps-remitirajuće MS

(RRMS) su uključila 269 pacijenata na Copaxone® i 271 pacijenata u placebo grupi., u

razdoblju do 35 mjeseci.

Četvrto ispitivanje na pacijentima koji su imalim prvu kliničku epizodu te su visokorozični

za razvoj klinički jasne multiple skleroze uključivalo je 243 pacijenata koji su dobivali

Copaxone® i 238 pacijenata na placebu, u razdoblju do 36 mjeseci.

Organski sustav Vrlo često

(>1/10) Često (>1/100, ≤1/10)

Manje često (1>1/1000, ≤1/100)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

limfadenopatija* leukocitoza, leukopenija, splenomegalija, trombocitopenija, abnormalna morfologija limfocita

Poremećaji imunološkog sustava

preosjetljivost

Srčani poremećaji palpitacije*, tahikardija* ekstrasistole, sinus bradikardija, paroksizmalna tahikardija

Poremećaji uha i labirinta

poremećaj uha,

Endokrini poremećaji

guša, hipertireoza

Poremećaji oka diplopija, poremećaj oka*

katarakta, lezije rožnice, suho oko, krvarenje u oku, midrijaza, ptoza,

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  6

optička atrofija Poremećaji probavnog sustava

mučnina* anorektalni poremećaj,, konstipacija, dentalni karijes, disfagija, fekalna inkontinencija, povraćanje*

ezofagealni vrijed, rektalno krvarenje, enterokolitis, eruktacija, povećanje žlijezda slinovnica, kolitis, polip kolona, periodontitis

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

reakcije na mjestu uboda*§, bol u prsištu*, astenija, bol*

zimica*, edem lica*, atrofija na mjestu uboda♣, , lokalna reakcija*, periferni edem, edem, povišena temperatura

hipotermija, upale, poremećaji mukoznih membrana, ciste, mamurnost, nekroza na mjestu uboda

Poremećaji jetre i žuči

poremećaji vrijednosti testova jetrene funkcije

kolelitijaza, hepatomegalija

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

postvakcinacijski sindrom

Infekcije i infestacije

infekcija, gripa bronhitis, gastroenteritis, herpes simplex, otitis media, rinitis, zubni apscesi, vaginalna kandidijaza*

apces, celulitis, furunkuli, herpes zoster, pijelonefritis

Poremećaji metabolizma i prehrane

anoreksija, dobivanje na težini*

netolerancija alkohola, giht, hiperlipidemija, povišene vrijednosti natrija u krvi, snižene vrijednosti feritina u serumu

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

benigne novotvorine kože, novotvorine

karcinom kože

Poremećaji mišićno – koštanog sustava i vezivnog tkiva

artralgija, bol u leđima* bol u vratu artritis, burzitis, bol u kuku, mišićna atrofija, osteoartritis

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja poremećaj govora, hipertonija, migrena, sinkopa, tremor*, poremećaj okusa

sindrom karpalnog tunela, kognitivni poremećaji, konvulzije, disgrafija, disleksija, distonija, motorna disfunkcija, mioklonus, neuritis, neuromuskularna blokada, nistagmus, paraliza, stupor, defekt vidnog polja, paraliza živca peroneusa

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

abortus

Psihijatrijski poremećaji

anksioznost*, depresija nervoza poremećaji sna, konfuzno stanje, euforija, halucinacije, manija, poremećaji ličnosti, pokušaj suicida

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

retencija urina, učestalo mokrenje, urgencija

hematurija,nefrolitijaza, poremećaj mokraćnog

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  7

trakta , abnormalnosti mokraće,

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

povećanje dojki, erektilna disfunkcija, zdjelični prolaps, priapizam, poremećaj prostate, vaginalno krvarenje, vulovaginalni poremećaji, poremećaj testisa, abnormalni nalaz Papanicolau

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

dispnea* kašalj, sezonski rinitis apnea, epistaksa, laringospazam, plućni poremećaj, hiperventilacija, osjećaj gušenja

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip* ekhimoza, svrbež, poremećaji kože*, urtikarija, pojačano znojenje

angioedem, kontaktni dermatitis, erythema nodozum, čvor na koži

Krvožilni poremećaji

vazodilatacija* varikozne vene

*Za više od 2% (>2/100) veća incidencija je u skupini koja je primala Copaxone®, nego u skupini koja je primala placebo. Nuspojave bez oznake * predstavljaju razliku manju ili jednaku 2%. § Izraz reakcije na mjestu uboda (različite vrste) obuhvaća sve štetne događaje na mjestu primjene injekcije isključujući atrofiju na mjestu uboda i nekrozu na mjestu uboda koji su prikazani odvojeno u tablici. ♣ Uključuje pojmove koji se odnose na lokaliziranu atrofiju na mjestima primjene injekcije.

Prijave rijetkih (>1/10000, ≤1/1000) nuspojava prikupljene su od bolesnika s multiplom

sklerozom koji su se liječili s Copaxone® tijekom nekontroliranih kliničkih pokusa te iz

postmarketinškog iskustva.

1 Pojedini simptomi neposredne postinjekcijske reakcije nabrojani su u tablici pod

pripadajućom učestalosti.

4.9. Predoziranje

Zabilježeno je nekoliko slučajeva predoziranja s lijekom Copaxone® (do 80 mg glatiramer

acetata). Ti slučajevi nisu bili povezani s bilo kojom od nuspojava koja je spomenuta u

poglavlju 4.8.

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  8

Nema kliničkog iskustva s dozama većim od 80 mg glatiramer acetata.

U kliničkim pokusima uzimanje dnevne doze do 30 mg glatiramer acetata, tijekom razdoblja

od najviše 24 mjeseca, nisu u ljudi bile praćene drugim nuspojavama osim opisanih u

poglavlju 4.8.

U slučaju predoziranja bolesnike treba nadzirati te primijeniti primjereno simptomatsko i

potporno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje zloćudnih bolesti i imunomodulatori,

Imunostimulatori, Imunomodulatori, Ostali imunostimulatori.

ATC klasifikacija: L03A X13

Mehanizam(i) kojim glatiramer acetat djeluje na bolesnike s multiplom sklerozom nije (nisu)

potpuno rasvijetljen(i). Ipak se misli da svojim djelovanjem modificira imunološke procese

koji, danas se vjeruje, utječu na patogenezu multiple skleroze. Tu hipotezu podupiru nalazi

provedenih istraživanja tijekom kojih se ispitivala patogeneza eksperimentalnog alergijskog

encefalomijelitisa (EAE). To je stanje inducirano u nekoliko vrsta životinja s pomoću

imunizacije materijala koji je sadržavao mijelin deriviran iz središnjeg živčanog sustava.

Često se koristi kao eksperimentalni model multiple skleroze. Studije na životinjama i

bolesnicima s multiplom sklerozom ukazuju da se nakon primjene, glatiramer acetat-

specifične supresorske T stanice induciraju i aktiviraju na periferiji.

U tri kontrolirana klinička pokusa sudjelovalo je ukupno 269 bolesnika koji su primali

Copaxone®. Prvi pokus trajao je dvije godine i u njemu je sudjelovalo 50 bolesnika

(Copaxone® n=25, placebo n=25), u drugome je sudjelovao 251 bolesnik do najviše 35

mjeseci (Copaxone® n=125, placebo n=126), a u trećemu koji je trajao 9 mjeseci sudjelovalo

je 239 bolesnika (Copaxone® n=119, plecebo n=120).

U bolesnika s multiplom sklerozom koji su tijekom kliničkih pokusa primali Copaxone®,

primijećeno je značajno smanjenje broja recidiva u usporedbi s placebom. U najvećoj

kontroliranoj studiji, učestalost recidiva smanjena je za 32%, s 1,98 u skupini koja je primala

placebo na 1,34 u skupini koja je primala glatiramer acetat.

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  9

Podaci o izloženosti lijeku dostupni su za razdoblje do 12 godina za 103 bolesnika koji su

uzimali Copaxone®.

Copaxone® je, također, pokazao povoljnije učinke od placeba na MRI pokazatelje relevantne

za recidivno-remisijski oblik multiple skleroze.

Copaxone® nije, međutim, imao povoljnih učinaka na progresiju invalidnosti u bolesnika s

recidivno-remisijskom multiplom sklerozom.

Nema dokaza da je liječenje s lijekom Copaxone® djelovalo na trajanje ili težinu recidiva

bolesti.

Zasada nema dokaza za primjenu Copaxone® u bolesnika s primarnom ili sekundarnom

progresivnom bolešću.

Pojedinačni klinički događaj koji sugerira na MS:

Placebo-kontrolirana studija provedena na 481 pacijenata (Copaxone® n=243, placebo

n=238) s jasno utvrđenom, pojedinačnom, unifokalnom neurološkom manifestacijom te

MRI pokazateljima koji ukazuju na MS (najmanje dvije cerebralne lezije na T2 MRI preko 6

mm u promjeru). Pritom su isključene sve druge bolesti, osim MS, koje bi se mogle povezati

sa znakovima i simptomima kod tih pacijenata.

Tijekom placebo-kontroliranog perioda do 3 godine, Copaxone® je odgodio progresiju od

prvog kliničkog događaja do klinički jasne mulitiple skleroze (CDMS) prema Poser

kriterijima, što je bilo statistički i klinički značajno, sa smanjenjem rizika od 45% (omjer

rizika = 0.55; 95% CI [0.40; 0.77], p-vrijednost = 0.0005). Udio pacijenata kod kojih je

nastupila CDMS je bio 43% u placebo grupi te 25% u Copaxone® grupi.

Prednost liječenja s Copaxone® u odnosu na placebo je potvrđena i u broju novih T2 lezija i

volumena T2 lezija na MRI.

Post-hoc analize provedene su kod pacijenata različitih osnovnih karakteristika da bi se

utvrdila popilacija visokog rizika za razvoj drugog napada. Ispitanici koji su na MRI imali

najmanje jednu T1 Gd leziju i 9 ili više T2 lezija, konverzija u CDMS se desila u 50%

ispitanika u placebo grupi vs.28% pacijenata u Copaxone® grupi tijekom 2,4 godine. Kod

ispitanika s 9 ili više T2 lezija prije početka ispitivanja, konverzija u CDMS desila se u 45%

ispitanika u placebo grupi vs.26% ispitanika u Copaxone® grupi tijekom 2,4 godina.

Međutim, učinak ranog liječenja s Copaxone® na dugoročni razvoj bolesti nije poznat, čak i u

visokorizičnim podgrupama ispitanika jer je studija bila dizajnirana da odredi vrijeme drugog

događaja. U svakom slučaju, liječenje treba uzeti u obzir samo kod visokorizičnih pacijenata.

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  10

5.2. Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetičke studije nisu provođene na bolesnicima. In vitro dobiveni podaci i

ograničeni podaci dobiveni na zdravim dragovoljcima ukazuju da se supkutanom primjenom

glatiramer acetata djelatni sastojak brzo apsorbira te da se veliki dio doze brzo razdvaja u

manje fragmente već u potkožnom tkivu.

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Rezultati nekliničkih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljene doze,

reproduktivne toksičnosti, genotoksičnosti ili karcinogenosti ne ukazuju na posebnu opasnost

za ljude, osim upozorenja koja su navedena u drugim dijelovima Sažetka. Zbog nedostatka

humanih farmakokinetičkih podataka, ne mogu se utvrditi razlike djelovanja kod ljudi i

životinja.

Odlaganje imunih kompleksa u bubrežnim glomerulima štakora i majmuna zabilježeno je u

nekoliko životinja koje su lijek primale najmanje 6 mjeseci. U dvogodišnjoj studiji na

štakorima, nije primijećeno odlaganje imunog kompleksa u bubrežnim glomerulima.

Pojava anafilaksije primijećena je nakon davanja lijeka senzibiliziranim životinjama

(zamorci, miševi). Važnost tih podataka za ljude nije poznata.

Toksičnost na mjestu davanja injekcije često je uočena na životinjama nakon ponovljene

primjene.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

Manitol

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Copaxone® se ne smije miješati s bilo kojim drugim lijekom.

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  11

6.3. Rok valjanosti

2 godine.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek treba čuvati u vanjskom pakovanju kako bi se zaštitio od utjecaja svjetla. Čuvati u

hladnjaku (2ºC do 8ºC). Ne smije se smrzavati.

Ako se štrcaljke ne mogu čuvati u hladnjaku, mogu se držati na temperaturi od 15ºC do 25ºC,

do najviše mjesec dana.

Nakon tih mjesec dana, ako se Copaxone® štrcaljke ne iskoriste i još su uvijek u originalnom

pakovanju, moraju se uskladištiti u hladnjak (2ºC-8ºC).

6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)

Napunjena štrcaljka s 1 ml otopine za injekciju, s iglom u blisteru.

28 (7x4) napunjenih štrcaljki.

Pakiranje sadrži 28 štrcaljki.

Volumen otopine u štrcaljki je 1,0 ml.

6.6. Uputa za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog

lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka

Samo za jednokratnu uporabu. Svu količinu neuporabljenog pripravka zbrinuti u skladu s

propisima koji važe za postupanje s opasnim otpadom.

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG

LIJEKA U PROMET

PLIVA HRVATSKA, d.o.o.

Zagreb, Prilaz baruna Filipovića 25

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET

UP/I-530-09/06-01/572

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O

  12

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG

LIJEKA U PROMET

22. listopad 2007.

10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Ožujak, 2012.

H A L M E D

12 - 03 - 2012

O D O B R E N O