1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Risset 1 mg filmom obložene tablete Risset 2 mg filmom obložene tablete Risset 3 mg filmom obložene tablete Risset 4 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Risset 1 mg filmom obložene tablete Jedna filmom obložena tableta sadrži 1 mg risperidona. Svaka tableta sadrži 33 mg laktoze u obliku laktoza hidrata.

Risset 2 mg filmom obložene tablete Jedna filmom obložena tableta sadrži 2 mg risperidona. Svaka tableta sadrži 66 mg laktoze u obliku laktoza hidrata.

Risset 3 mg filmom obložene tablete Jedna filmom obložena tableta sadrži 3 mg risperidona. Svaka tableta sadrži 99 mg laktoze u obliku laktoza hidrata.

Risset 4 mg filmom obložene tablete Jedna filmom obložena tableta sadrži 4 mg risperidona. Svaka tableta sadrži 132 mg laktoze u obliku laktoza hidrata. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Risset 1 mg filmom obložene tablete su bijele, okrugle, filmom obložene, bikonveksne tablete, s razdjelnom crtom na jednoj strani. Risset 2 mg filmom obložene tablete su narančaste, okrugle, filmom obložene, bikonveksne tablete s razdjelnom crtom na jednoj strani. Risset 3 mg filmom obložene tablete su žute, okrugle, filmom obložene, bikonveksne tablete, s razdjelnom crtom na jednoj strani. Risset 4 mg filmom obložene tablete su zelene, okrugle, filmom obložene bikonveksne tablete s razdjelnom crtom na jednoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Risset tablete indicirane su za: liječenje shizofrenije; liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem; kratkotrajno liječenje (do 6 tjedana) perzistentne agresije kod pacijenata s umjerenom do

teškom Alzheimerovom demencijom koji ne odgovaraju na nefarmakološke metode liječenje i kada postoji rizik od samoozljeđivanja ili ozljeđivanja drugih;

kratkotrajno simptomatsko liječenje (do 6 tjedana) perzistentne agresije kod poremećaja u ponašanju u djece od 5 godina i starije te adolescenata s ispodprosječnim intelektualnim sposobnostima ili mentalnom retardacijom dijagnosticiranom u skladu s DSM-IV kriterijima, u kojih ozbiljnost agresivnog ili drugog oblika poremećaja ponašanja zahtijeva farmakološko liječenje. Farmakološko liječenje treba biti sastavni dio

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

2

sveobuhvatnog programa liječenja, uključujući psihosocijalne i edukacijske intervencije. Preporučuje se da liječenje risperidonom propisuje liječnik specijalist dječje neurologije ili dječje i adolescentne psihijatrije ili liječnik s iskustvom u liječenjenju poremećaja ponašanja djece i adolescenata.

4.2 Doziranje i način primjene Shizofrenija Odrasli Risset tablete mogu se uzimati jednom ili dva puta dnevno. Bolesnici trebaju započeti terapiju sa 2 mg risperidona dnevno. Drugog dana, doza se može povećati na 4 mg dnevno. Nakon toga, doza se više ne mora mijenjati, a ako je potrebno, može se dalje prilagođavati svakom pojedinom bolesniku. Uobičajena optimalna doza je 4 do 6 mg dnevno. Ipak, kod nekih bolesnika potrebna je sporija titracija te niža početna doza i doza održavanja. Doze veće od 10 mg dnevno nisu se pokazale djelotvornijim od manjih doza, a mogu uzrokovati povećanu incidenciju ekstrapiramidalnih simptoma. Kako neškodljivost doza većih od 16 mg nije ispitana, doze veće od 16 mg/dan se ne preporučuju. Starije osobe Preporučena početna doza iznosi 0,5 mg dva puta dnevno. Ova doza može se prilagođavati individualno uz povećanja doze od po 0,5 mg dva puta dnevno do konačne doze od 1 do 2 mg dva puta dnevno. Pedijatrijska populacija Djeci i osobama mlađim od 18 godina ne preporučuje se primjena risperidona u liječenju shizofrenije zbog nedostatka podataka o djelotvornosti. Manične epizode u bipolarnom poremećaju Odrasli Risset tablete treba primjenjivati jednom dnevno s početnom dozom od 2 mg. Ukoliko je indicirano, dozu treba postepeno povećavati za 1 mg dnevno, u razmaku ne manjem od 24 sata. Preporučena dnevna doza je između 1 i 6 mg. Nije poznat učinak dnevnih doza većih od 6 mg u liječenju pacijenata s maničnim epizodama. Kao i kod svakog simptomatskog liječenja, potrebno je redovito procjenjivati opravdanost kontinuirane primjene risperidona u bolesnika s maničnim epizodama. Starije osobe Preporučena početna doza iznosi 0,5 mg, dva puta dnevno. Ova doza može se prilagođavati individualno uz povećanja doze od po 0,5 mg dva puta dnevno do konačne doze od 1 do 2 mg dva puta dnevno. Risset tablete treba koristiti oprezno, u ovoj skupini bolesnika, zbog još nedostatnog kliničkog iskustva. Pedijatrijska populacija Djeci i osobama mlađim od 18 godina ne preporučuje se primjena risperidona u liječenju bipolarne manije zbog nedostatka podataka o djelotvornosti. Perzistentna agresija u bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom Preporučena početna doza iznosi 0,25 mg dva puta dnevno. Ako je potrebno, ta se doza može individualno povećavati za 0,25 mg, dva puta dnevno, ali ne češće nego svaki drugi dan.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

3

Optimalna doza za većinu bolesnika iznosi 0,5 mg dva puta dnevno. Međutim, u nekih su bolesnika potrebne doze do 1 mg dva puta dnevno. Risset tablete ne smiju se primjenjivati duže od 6 tjedana u bolesnika s perzistentnom agresijom koji boluju od Alzheimerove demencije. Tijekom liječenja, bolesnike je potrebno često i redovito procjenjivati i preispitati potrebu za nastavkom liječenja. Poremećaj ponašanja Djeca i adolescenti u dobi od 5 do 18 godina Za bolesnike s tjelesnom masom od 50 kg i više, preporučuje se početna doza od 0,5 mg jednom dnevno. Ukoliko je potrebno, ta se doza može individualno povećavati za 0,5 mg jednom dnevno, ali ne češće nego svaki drugi dan. Optimalna doza za većinu bolesnika je 1 mg jednom dnevno. Međutim, u nekih su bolesnika potrebne doze od 0,5 mg jednom dnevno, dok su u drugih potrebne doze od 1,5 mg jednom dnevno. Za bolesnike tjelesne mase do 50 kg, preporučuje se početna doza od 0,25 mg jednom dnevno. Ukoliko je potrebno, ta se doza može individualno povećavati za 0,25 mg jednom dnevno, ali ne češće nego svaki drugi dan. Optimalna doza za većinu bolesnika je 0,5 mg jednom dnevno. Međutim, u nekih su bolesnika potrebne doze od 0,25 mg jednom dnevno, dok su u drugih potrebne doze od 0,75 mg jednom dnevno. Kao i kod svakog simptomatskog liječenja, potrebno je redovito procjenjivati opravdanost kontinuirane primjene risperidona. Za liječenje ovog poremećaja u djece mlađe od 5 godina nema dovoljno iskustva, stoga se ne preporučuje upotreba Risset tableta u navedenoj dobnoj skupini. Primjena u bolesnika s oštećenom funkcije bubrega i jetre U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega smanjena je sposobnost eliminacije djelatne frakcije antipsihotika u odnosu na odrasle s normalnom finkcijom bubrega.. Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre imaju povišenu koncentraciju slobodne frakcije risperidona u plazmi. Neovisno o indikaciji, u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije potrebno je prepoloviti početnu i kasnije doze te sporije provoditi titraciju doze. . U takvih bolesnika, Risset tablete treba primjenjivati s oprezom. Način primjene Risset tablete namijenjene su za oralnu primjenu. Hrana ne utječe na apsorpciju lijeka. Kod prekida liječenja, preporučuje se postepeno prekinuti primjenu lijeka. Akutni apstinencijski simptomi, uključujući mučninu, povraćanje, znojenje te nesanicu, vrlo rijetko su opisani kod naglog prekida primjene visokih doza antipsihotika (vidi dio 4.8.). Također se mogu ponovno javiti psihotični simptomi, a zabilježena je i pojava nevoljnih pokreta kao što su akatizija, distonija i diskinezija. Prijelaz s liječenja drugim antipsihoticima Ukoliko je medicinski opravdano, preporučuje se postupno prekinuti prethodnu terapiju tijekom uvođenja risperidona. Također, ukoliko je medicinski opravdano, kada se depo oblici antipsihotika zamjenjuju Risset tabletama, treba ih početi primjenjivati u vrijeme kada je prema rasporedu red za slijedeću injekciju. Opravdanost nastavka primjene antiparkinsonika potrebno je periodično preispitati. 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

4

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Stariji bolesnici s demencijom Povećana stopa mortaliteta u starijih bolesnika s demencijom U starijih bolesnika s demencijom, liječenih netipičnim antipsihoticima u meta-analizi koja je uključila 17 kliničkih ispitivanja, bila je povećana stopa smrtnosti u odnosu na one koji su uzimali placebo. U placebo-kontroliranim ispitivanjima stopa smrtnosti pacijenata na risperidonu (4%) je bila veća u odnosu na placebo (3,1%). Omjer izgleda (95% interval pouzdanosti) bio je 1,21 (0,7; 2,1). Srednja dob bolesnika koji su umrli bila je 86 godina (raspon od 67 do 100 godina). Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja pokazuju da nešto povećan rizik od smrtnog ishoda postoji i u starijih bolesnika s demencijom koji su liječeni konvencionalnim antipsihoticima u odnosu na one koji ne primaju terapiju. Podaci na temelju kojih bi se mogla donijeti procjena rizika nisu dostatni, a uzrok povećanog rizika nije poznat. U kojoj se mjeri povećanje smrtnosti u opservacijskim ispitivanjima može pripisati antipsihotiku, a u kojoj mjeri na neko(a) svojstvo(a) bolesnika, nije jasno. Istodobna primjena furosemida U ispitivanjima risperidona uz kontrolu placebom, u starijih bolesnika s demencijom, viša incidencija mortaliteta zabilježena je u bolesnika liječenih furosemidom i risperidonom (7,3%; srednja dob 89 godina, raspon 75-97) nego u bolesnika liječenih samo risperidonom (3,1%; srednja dob 84 godina, raspon 70-96) ili samo furosemidom (4,1%; srednja dob 80 godina, raspon 67-90). Povećani mortalitet u bolesnika liječenih furosemidom i risperidonom zabilježen je u dva od četiri klinička ispitivanja. Istovremena uporaba risperidona s drugim diureticima (uglavnom niskim dozama tiazidnih diuretika) nije bila povezana sa sličnim nalazima. Nisu pronađeni patofiziološki mehanizmi koji bi objasnili ovaj nalaz te nije zabilježena konzistencija u uzrocima smrtnih slučajeva. Međutim, prije donošenja odluke o primjeni treba biti oprezan te razmotriti rizike i prednosti ove kombinacije ili istovremene primjene s drugim potentnim diureticima. Povećana icidencija mortaliteta nije primijećena među bolesnicima koji su uzimali druge diuretike istovremeno s risperidonom. Bez obzira na liječenje, dehidracija je bila faktor rizika za mortalitet te se stoga treba pažljivo izbjegavati u starijih bolesnika s demencijom. Cerebrovaskularni štetni događaji (CVAE) U ispitivanjima uz kontrolu placebom u starijih bolesnika s demencijom zabilježena je značajno veća incidencija (skoro trostruko veća) štetnih cerebrovaskularnih događaja, poput moždanog udara (uključujući i smrtne slučajeve) i prolaznog ishemičnog napadaja, u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima. Podaci iz šest ispitivanja uz kontrolu placebom, uglavnom u starijih bolesnika (>65 godina) s demencijom, pokazuju da su štetni cerebrovaskularni događaji zabilježeni u 3,3% (33/1009) bolesnika liječenih risperidonom te u 1,2% (8/712) bolesnika koji su primali placebo. Omjer je (95% točnog intervala pouzdanosti) iznosio 2,96 (1,34; 7,50). Nije poznat mehanizam u pozadini ovog povećanog rizika. Povećani se rizik ne može isključiti ni u slučaju drugih antipsihotika ili drugih skupina bolesnika. Risperidon treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s čimbenicima rizika za moždani udar. Rizik od štetnih cerebrovaskularnih događaja bio je značajno viši u bolesnika s demencijom mješovitog ili vaskularnog tipa, u odnosu na one s Alzheimerovom demencijom. Stoga se bolesnike s drugim vrstama demencije ne smije liječiti risperidonom. Liječnicima se savjetuje da procijene rizike i koristi uporabe risperidona u starijih bolesnika s demencijom, uzimajući u obzir čimbenike kojima se prognozira rizik od moždanog udara u pojedinačnih bolesnika.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

5

Bolesnike/njegovatelje treba upozoriti da odmah moraju prijaviti znakove i simptome mogućih štetnih cerebrovaskularnih događaja, kao što su iznenadna slabost ili obamrlost lica, ruku ili nogu te poteškoće s govorom ili vidom. Sve terapijske opcije, uključujući i prekid terapije risperidonom, treba razmotriti bez odgađanja. Risperidon treba primjenjivati samo kratkoročno za liječenje perzistentne agresije u bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom, a u kojih postoji rizik od samoozljeđivanja ili ozljeđivanja drugih ljudi, i to kao dodatak nefarmakološkim metodama koje su nedjelotvorne ili ograničeno djelotvorne. Bolesnike treba redovno pratiti te procijeniti postoji li potreba za nastavkom liječenja. Ortostatska hipotenzija Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokalor, risperidon može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, naročito u početnom razdoblju titriranja doze. Klinički značajna hipotenzija je zabilježena u post-marketinškom periodu, kod istovremene primjene risperidona i antihipertenziva. Risperidon treba oprezno davati bolesnicima s poznatom kardiovaskularnom bolesti (zatajenje srca, infarkt miokarda, abnormalnosti provođenja, dehidracija, hipovolemija, cerebrovaskularna bolest), i dozu treba titrirati postupno (vidjeti dio 4.2). Nastupi li hipotenzija, treba razmotriti smanjenje doze. Tardivna diskinezija/ekstrapiramidni simptomi Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s nastankom tardivne diskinezije, koja je obilježena ritmičkim nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Pojava ekstrapiramidalnih simptoma predstavlja faktor rizika za razvoj tardivne diskinezije. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, trebalo bi prekinuti primjenu svih antipsihotika. Neuroleptički maligni sindrom Pri liječenju neurolepticima bilo je prijava neuroleptičkog malignog sindroma obilježenog hipertermijom, rigiditetom mišića, nestabilnošću autonomnog živčanog sustava, poremećajima svijesti i povišenim vrijednostima serumske kreatin fosfokinaze (CPK). Dodatni simptomi uključuju mioglobinuriju (rabdomioliza) i akutno zatajenje bubrega. U slučaju pojave toga sindroma sve antipsihotike, uključivši risperidon, treba obustaviti. Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima Liječnici trebaju procijeniti rizike u odnosu na koristi prilikom propisivanja risperidona bolesnicima s demencijom s Lewyjevim tjelešcima ili Parkinsonovom bolešću. Parkinsonova bolest može se pogoršati tijekom primjene risperidona. Povećan rizik od neuroleptičkog malignog sindroma te povećana osjetljivost na antipsihotike mogu se javiti u obje skupine; ti su bolesnici isključeni iz kliničkih ispitivanja. Znakovi ove pojačane osjetljivosti mogu uključiti konfuziju, tupost i posturalnu nestabilnost s čestim padovima, uz ekstrapiramidalne simptome. Hiperglikemija Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa bili su zabilježeni tijekom liječenja risperidonom. U nekim slučajevima, zabilježeno je prethodno povećanje tjelesne mase, što bi moglo biti predisponirajući faktor. Udruženost s ketoacidozom zabilježena je vrlo rijetko, a udruženost s dijabetičkom komom rijetko. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama kod primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući risperidon, trebalo bi pratiti zbog simptoma

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

6

hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom trebalo bi redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Povećanje tjelesne mase Značajno povećanje tjelesne težine zabilježeno je pri uzimanju risperidona. Tjelesnu masu je potrebno redovito kontrolirati. Hiperprolaktinemija Ispitivanja tkiva ukazuju da prolaktin može stimulirati rast stanica u tumorima dojke u ljudi. Iako do sada u kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima nije dokazana jasna veza s primjenom antipsihotika, preporučuje se oprez u bolesnika s takvom poviješću bolesti. Risperidon treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s hiperprolaktinemijom te u onih s mogućim tumorima ovisnima o prolaktinu. Produljenje QT intervala Produženje QT intervala zabilježeno je vrlo rijetko nakon što je lijek stavljen na tržište. Kao i u slučaju drugih antipsihotika, risperidon treba propisivati s oprezom bolesnicima s poznatim kardiovaskularnim bolestima, produženjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi, bradikardijom ili poremećajima elektrolita (hipokalijemijom, hipomagnezijemijom), jer sva navedena stanja mogu povećati rizik od aritmogenog učinka. Oprez je potreban i tijekom istovremene primjene s lijekovima za koje se zna da produžuju QT interval. Konvulzije Risperidon treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s epileptičkim napadajima u anamnezi ili drugim bolestima koje mogu sniziti prag napadaja. Prijapizam Prijapizam se može javiti tijekom liječenja risperidonom zbog njegovog alfa-adrenergičkog blokirajućeg učinka. Regulacija tjelesne temperature Tijekom liječenja antispihoticima može doći do poremećaja u regulaciji tjelesne temperature. Preporučuje se odgovarajuća pozornost prilikom propisivanja Risset tableta bolesnicima u kojih bi u određenim situacijama moglo doći do porasta tjelesne temperature, primjerice tijekom napornog vježbanja, izloženosti izrazitoj vrućini, istovremene terapije antikolinergicima ili dehidracije. Venska tromboembolija Slučajevi venske tromboembolije zabilježeni su tijekom primjene antipsihotika. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće rizične faktore za pojavu venske tromboembolije treba utvrditi prije i tijekom liječenja risperidonom te poduzeti preventivne mjere. Djeca i adolescenti Prije propisivanja risperidona djeci ili adolescentima s poremećajima u ponašanju, potrebno je potpuno analizirati fizičke i društvene uzroke agresivnog ponašanja kao što su bol ili neodgovarajući zahtjevi okoline.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

7

Sedativni učinak risperidona u ovoj populaciji treba pažljivo pratiti zbog mogućih posljedica na sposobnost učenja. Promjena u vremenu primjene risperidona može poboljšati utjecaj sedacije na sposobnost zadržavanja pozornosti u djece i adolescenata. Risperidon je povezan s porastom tjelesne mase i indeksa tjelesne mase. Preporučuje se mjerenje tjelesne mase prije početka liječenja te redovito praćenje tjelesne mase tijekom liječenja. Promjene u visini u dugoročnim ispitivanjima bile su u okviru očekivanih standarda u odnosu na godine. Učinak dugoročnog liječenja risperidonom na spolno sazrijevanje i visinu nije bio primjereno ispitan. Zbog mogućih učinaka dulje hiperprolaktinemije na rast i spolno sazrijevanje djece i adolescenata, treba razmotriti redovne kliničke procjene endokrinološkog statusa, uključujući mjerenje visine i težine, procjenu spolne zrelosti, praćenje menstrualnog ciklusa i drugih mogućih učinaka povezanih s prolaktinom. Tijekom liječenja risperidonom treba redovito pratiti nastaju li ekstrapiramidalni simptomi ili drugi poremećaji pokreta. Posebne preporuke za doziranje u djece i adolescenata navedene su u dijelu 4.2. Pomoćne tvari Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoze-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Risset 2 mg filmom obložene tablete sadrže boju Sunset yellow FCF (E 110) koja može uzrokovati alergijske reakcije. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Kao i u slučaju drugih antipsihotika, savjetuje se oprez prilikom propisivanja risperidona s lijekovima za koje se zna da produžuju QT interval, primjerice antiaritmicima skupine Ia (npr., kinidin, dizopiramid, prokainamid), antiaritmicima skupine III (npr. amiodaron, sotalol), tricikličkim antidepresivima (npr. amitriptilin), tetracikličkim antidepresivima (npr. maprotilin), nekim antihistaminicima, drugim antipsihoticima, nekim antimalaricima (npr. kinin i meflokin) te lijekovima koji uzrokuju neravnotežu elektrolita (hipokalijemiju, hipomagnezijemiju), bradikardiju ili koji inhibiraju metabolizam risperidona u jetri. Ovaj popis je indikativan i nije cjelovit. Učinak Risset tableta na druge lijekove Risperidon treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s drugim supstancama koje djeluju na središnji živčani sustav, uključujući alkohol, opijate, antihistaminike i benzodiazepine, zbog povećanog rizika od sedacije. Risperidon može antagonizirati učinak levodope i drugih agonista dopamina. Ako se ova kombinacija smatra potrebnom, posebno u zadnjoj fazi Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu učinkovitu dozu svakog lijeka. Klinički značajna hipotenzija zabilježena je post-marketinški, tijekom istovremene primjene risperidona i antihipertenzivne terapije. Risperidon ne pokazuje klinički značajne učinke na farmakokinetiku litija, valproata, digoksina ili topiramata. Mogućnost utjecaja drugih lijekova na Risset tablete

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

8

Dokazano je da karbamazepin smanjuje antipsihotičku frakciju risperidona u plazmi. Slični se učinci mogu zamijetiti tijekom primjene, primjerice, rifampicina, fenitoina i fenobarbitala, koji također induciraju jetreni enzim CYP 3A4, kao i P-glikoprotein. Prilikom uvođenja ili povlačenja terapije karbamazepinom ili nekim drugim induktorima jetrenog enzima CYP 3A4 /P-glikoproteina (P-gp), liječnik treba ponovno analizirati dozu risperidona. Verapamil, inhibitor CYP 3A4 i P-gp, povećava koncentracije risperidona u plazmi. Galantamin i donepezil ne pokazuju klinički značajne učinke na risperidon ili na aktivnu antipsihotičku frakciju. Fenotijazini, triciklički antidepresivi i neki beta-blokatori mogu povećati koncentraciju risperidona u plazmi, ali ne i koncentracije djelatne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Amitriptilin ne utječe na farmakokinetiku risperidona ili na djelatnu frakciju s antipsihotičnim učinkom. Inhibitori CYP2D6 fluoksetin i paroksetin mogu povećati koncentraciju risperidona u plazmi, a u manjem stupnju i koncentraciju njegove aktivne antipsihotičke frakcije (risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksi-risperidon). Očekuje se da drugi inhibitori CYP 2D6, poput kvinidina, mogu na sličan način utjecati na koncentracije risperidona u plazmi. Tijekom uvođenja ili povlačenja istovremeno primijenjenih fluoksetina ili paroksetina liječnik treba ponovno procijeniti dozu risperidona. Cimetidin i ranitidin povećavaju bioraspoloživost risperidona, ali samo granično djelatnu frakciju s antipsihotičnim učinkom. Eritromicin, inhibitor CYP3A4 ne mijenja farmakokinetiku risperidona niti djelatne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Kombinirana primjena psihostimulanasa (npr. metilfenidata) i risperidona u djece i adolescenata nije promijenila farmakokinetiku i djelotvornost risperidona. Podaci o povećanoj smrtnosti starijih bolesnika s demencijom koji istodobno uzimaju furosemid navedeni su dijelu 4.4. Ne preporučuje se istovremena uporaba Risset tableta i paliperidona jer je paliperidon aktivni metabolit risperidona, a kombinacija tih dviju supstancija može dovesti do dodatne izloženosti djelatnoj frakciji s antipsihotičnim učinkom. Pedijatrijska populacija Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su samo u odraslih. 4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih podataka o primjeni risperidona u trudnica. Risperidon se nije pokazao teratogenim u istraživanjima na životinjama, ali su uočeni drugi oblici toksičnosti za reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

9

U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće bila izložena antipsihoticima (uključujući risperidon), postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidalne i/ili simptome ustezanja, koji mogu varirati ovisno o težini i trajanju, nakon rođenja. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, takvu novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. Stoga Risset tablete ne treba primjenjivati u trudnoći, osim ako nije neophodno. Ako je potrebno ukidanje lijeka u trudnoći, ono ne smije biti naglo. Dojenje U istraživanjima na životinjama uočeno je kako se risperidon i 9-hidroksi-risperidon izlučuju u mlijeko. Također je uočeno kako se risperidon i 9-hidroksi-risperidon u malim količinama izlučuju i u majčino mlijeko. Nema podataka o nuspojavama u dojene djece. Stoga bi se trebao procijeniti odnos koristi dojenja i potencijalnog rizika za dijete. Plodnost Kao i ostali antagonisti dopaminskih D2 receptora, i Risset tablete povisuju razinu prolaktina. Hiperprolaktinemija može suprimirati GnRH iz hipotalamusa rezultirajući smanjenjem sekrecije gonadotropina iz hipofize. To na kraju može inhibirati reproduktivne funkcije na način da oštećuje steroidogenezu u gonadama i kod muškaraca i kod žena. U pretkliničkim ispitivanjima nisu zabilježeni značajni učinci.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Risperidon može imati blagi do umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima zbog potencijalnog učinka na središnji živčani sustav i vid (vidjeti dio 4.8). Stoga, bolesnicima treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima sve dok nisu upoznati s individualnom osjetljivošću na lijek. 4.8. Nuspojave Najčešće zabilježene nuspojave (s incidencijom ≥10 %) su: parkinsonizam, glavobolja i nesanica. U tekstu niže navedene su nuspojave iz kliničkih studija i nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i učestalosti. Vrlo često: ≥1/10 Često: ≥1/100, <1/10 Manje često: ≥1/1000, <1/100 Rijetko: ≥1/10.000, <1/1000 Vrlo rijetko: <1/10.000 Nepoznato: (na temelju dostupnih podataka učestalost se ne može odrediti) Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Pretrage Često: povećane vrijednosti prolaktina u krvia, povećanje tjelesne mase Manje često: produženje QT intervala, nepravilan elektrokardiogram, povišene transaminaze, smanjen broj bijelih krvnih stanica, povišenje tjelesne temperature, povećani broj eozinofila, sniženje vrijednosti hemoglobina, povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi Rijetko: sniženje tjelesne temperature Srčani poremećaji Često: tahikardija

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

10

Manje često: atrioventrikularni blok, blok grane srca, fibrilacija atrija, sinus bradikardija, palpitacije Poremećaji krvi i limfnog sustava Manje često: neutropenija, anemija, trombocitopenija Rijetko: granulocitopenija Nepoznato: agranulocitoza Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: parkinsonizamb, glavobolja Često: akatizijab, omaglica, tremorb, distonijab, somnolencija, sedacija, letargija, diskinezijab Manje često: neodgovaranje na podražaje, gubitak svijesti, sinkopa, sniženje svijesti, cerebrovaskularni događaj, tranzitorne ishemičke atake, dizartrija, poremećaj pažnje, hipersomnija, posturalna omaglica, poremećaj ravnoteže, tardivna diskinezija, poremećaj govora, poremećaj koordinacije, hipoestezija, dizgeuzija Rijetko: neuroleptički maligni sindrom, dijabetička koma, cerebrovaskularni poremećaj, cerebralna ishemija, poremećaji pokreta, tremor glave Poremećaji oka Često: zamagljen vid. Manje često: konjunktivitis, okularna hiperemija, iscjedak iz oka, oticanje oka, suhoća oka, pojačano suzenje, fotofobija. Rijetko: smanjenja oštrina vida, kolutanje očima, glaukom Poremećaji uha i labirinta Manje često: bol u uhu, tinitus Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: dispneja, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, bol u ždrijelu i grlu. Manje često: zviđdanje u plućima, aspiracijska pneumonija, plućna kongestija, respiratorni poremećaji, šum u plućima, kongestija respiratornog trakta, disfonija Rijetko: sindrom apneje u snu, hiperventilacija Poremećaji probavnog sustava Često: povraćanje, proljev, zatvor, mučnina, bol u abdomenu, dispepsija, suha usta, nelagoda u trbuhu. Manje često: disfagija, gastritis, inkontinencija stolice, fekalom Rijetko: opstrukcija crijeva, pankreatitis, oticanje usnica, heilitis Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često: enureza Manje često: urinarna retencija, dizurija, urinarna inkontinencija, polakisurija Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip, eritem Manje često: angioedem, kožne lezije, poremećaji kože, svrbež, akne, diskoloracija kože, alopecija, seboroični dermatitis, suhoća kože, hiperkeratoza Rijetko: perut

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

11

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: artralgija, bol u leđima, bol u udovima Manje često: mišićna slabost, mialgija, bol u vratu, oticanje zglobova, abnormalni stav, ukoćenost zglobova, bol u mišićima i kostima prsnog koša Rijetko: rabdomioliza Endokrini poremećaji Rijetko: neadekvatno izlučivanje antidiuretskog hormona Poremećaji metabolizma i prehrane Često: povećanje apetita, smanjenje apetita Manje često: diabetes melitusc, anoreksija, polidipsija, hiperglikemija, povišena razina kolesterola i triglicerida u krvi Rijetko: hipoglikemija Vrlo rijetko: dijabetička ketoacidoza Nepoznato: intoksikacija vodom Infekcije i infestacije Često: pneumonija, gripa, bronhitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcija mokraćnog sustava Manje često: sinusitis, virusna infekcija, infekcija uha, tonzilitis, celulitis, otitis media, infekcija oka, lokalizirana infekcija, akarodermatitis, infekcija respiratornog trakta, cistitis, onikomikoza Rijetko: kronični otitis media Krvožilni poremećaji Manje često: hipotenzija, ortostatska hipoptenzija, navale vrućine Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: pireksija, umor, periferni edem, astenija, bol u prsima. Manje često: edem lica, poremećaj hoda, općenito loše osjećanje, inertnost, simptomi slični gripi, žeđ, osjećaj nelagode u prsima, zimica Rijetko: generalizirani edem, hipotermija, sindrom ustezanja lijeka, periferna hladnoćai Poremećaji imunološkog sustava Manje često: preosjetljivost Rijetko: preosjetljivost na lijekove Nepoznato: anafilaktička reakcija Poremećaji jetre i žuči Rijetko: žutica Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Nepoznato: neonatalni sindrom ustezanja (vidjeti dio 4.6) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: amenoreja, seksualna disfunkcija, erektilna disfunkcija, poremećaj ejakulacije, galaktoreja, ginekomastija, poremećaji menstrualnog ciklusa, vaginalni iscjedak Nepoznato: prijapizam.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

12

Psihijatrijski poremećaji Vrlo često: nesanica Često: anksioznost, agitacija, poremećaj spavanja Manje često: stanje konfuzije, manija, smanjenje libida, nervoza, ravnodušnost Rijetko: anorgazmija, emocijonalna tupost. a Hiperprolaktinemija može u nekim slučajevima dovesti do ginekomastije, poremećaja menstrualnog ciklusa, amenoreje i galaktoreje. b Ekstrapiramidalni poremećaj: Parkinsonizam (povećano lučenje žlijezda slinovnica, ukočenost mišićno-koštanog sustava, parkinsonizam, slinjenje, fenomen zupčanika, bradikineza, hipokinezija, mišićna napetost, akineza, mišićna ukočenost, parkinsonski hod, poremećaj glabelarnog refleksa), akatizija (akatizija, nemir, hiperkineze i sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija. Distonija uključuje distoniju, mišićne spazme, hipertoniju, tortikolis, nehotične mišićne kontrakcije, mišićnu kontrakturu, blefarospazam, okulogirne krize, paralizu jezika, facijalni spazam, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, spazam jezika i trizmus. Treba napomenuti da je uključen širi spektar simptoma, ali koji nisu nužno ekstrapiramidalnog podrijetla. c U placebo kontroliranim ispitivanjima dijabetes melitus prijavljen je u 0,18% ispitanika liječenih risperidonom, u usporedbi s 0,11% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja iznosila je 0,43% u svih ispitanika liječenih risperidonom. Učinak klase Kao i u slučaju drugih antipsihotika, zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi produženja QT intervala nakon što je risperidon stavljen na tržište. Drugi utjecaji na srce povezani s ovom skupinom lijekova, odnosno antipsihoticima koji produžuju QT interval, uključuju ventrikularnu aritmiju, ventrikularnu fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju, naglu smrt, srčani arest i "torsade des pointes". Venska tromboembolija Tijekom primjene antipsihotika zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost nije poznata). Porast tjelesne mase Uspoređujući udio bolesnika sa shizofrenijom liječenih risperidonom i onih koji su primali placebo, a zadovoljavali su kriterij da je prirast tjelesne mase bio ≥7%, u nekoliko placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su trajala 6-8 tjedana, incidencija porasta tjelesne mase bila je statistički značajno veća u skupini koja je primala risperidon (18%) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (9%). U skupu placebom kontroliranih ispitivanja u trajanju od 3 tjedna u odraslih bolesnika s akutnom manijom, incidencija porasta tjelesne mase za ≥ 7% kod postignutog ishoda bila je usporediva za bolesnike koji su primale risperidon (2,5%) i one koji su primali placebo (2,4%), a bila je nešto veća u bolesnika koji su primali aktivni usporedni lijek (3,5%).

U dugotrajnim ispitivanjima populacije djece i adolescenata s poremećajima ponašanja, srednji porast tjelesne mase iznosio je 7,3 kg nakon 12 mjeseci liječenja. Očekivani godišnji prirast tjelesne mase u zdrave djece u dobi od 5-12 godina iznosi 3 do 5 kg. U dobi od 12-16 godina u djevojaka je održan taj prirast od 3 do 5 kg godišnje, dok dječaci godišnje dobivaju oko 5 kg.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

13

Dodatne informacije o posebnim skupinama bolesnika Nuspojave koje su zabilježene češće u starijih bolesnika s demencijom ili pedijatrijskih bolesnika nego u odrasloj populaciji opisane su u nastavku teksta: Stariji bolesnici s demencijom Prolazni ishemijski napadaji i cerebrovaskularni događaji bile su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima s učestalošću od 1,4%, odnosno 1,5%, u starijih bolesnika s demencijom. Također, sljedeće nuspojave zabilježene su s učestalošću od ≥ 5% u starijih bolesnika s demencijom, a bile su najmanje dvostruko češće nego u drugih odraslih bolesnika: infekcije urinarnog trakta, periferni edem, letargija i kašalj. Pedijatrijska populacija

Općenito se očekuje da su nuspojave u djece slične onima koje su zabilježene u odraslih osoba. Sljedeće nuspojave zabilježene su s učestalošću od ≥ 5% u pedijatrijskih bolesnika (5 do 17 godina), a bile su najmanje dvostruko češće nego u odraslih bolesnika u kliničkim ispitivanjima: pospanost/sedacija, umor, glavobolja, povećan apetit, povraćanje, infekcije gornjih dišnih putova, začepljen nos, bol u abdomenu, omaglica, kašalj, pireksija, tremor, proljev i enureza.

Učinak dugotrajnog liječenja risperidonom na spolno sazrijevanje i visinu nije dovoljno istražen (vidjeti dio 4.4 pod „Djeca i adolescenti“). 4.9. Predoziranje Simptomi Općenito, simptome predoziranja predstavljaju prejako izraženi farmakološki učinci risperidona, što uključuje: omamljenost i sediranost, tahikardiju, hipotenziju, te ekstrapiramidne simptome. U rijetkim slučajevima javlja se i produženje QT intervala i konvulzije. "Torsades de pointes" je prijavljena vezano uz kombinirano predoziranje risperidonom i paroksetinom. Kod akutnog predoziranja, treba razmotriti mogućnost da se radi o predoziranju s većim brojem lijekova. Liječenje Potrebno je osigurati i održavati prohodnost dišnih putova, te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Ispiranje želuca (nakon intubacije, ukoliko je bolesnik bez svijesti) ili primjenu aktivnog ugljena i laksativa treba razmotriti u slučaju da je lijek uzet prije manje od jednog sata.. Odmah treba započeti s praćenjem kardiovaskularne funkcije, uključujući i stalno EKG praćenje kako bi se otkrile moguće aritmije. Za risperidon ne postoji specifičan antidot. Zato treba koristiti odgovarjuće potporne mjere. Hipotenziju i cirkulacijski kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što su intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U slučaju jakih ekstrapiramidnih simptoma, treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika treba i dalje strogo liječnički nadzirati i pratiti sve do oporavka. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: ostali antipsihotici; ATK oznaka: N05AX08 Mehanizam djelovanja Risperidon je selektivni monoaminergički antagonist jedinstvenih svojstava. Posjeduje veliki afinitet za serotoninergičke 5-HT2 i dopaminergičke D2 receptore. Risperidon se također veže za

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

14

alfa1- adrenergičke receptore i s nešto manjim afinitetom za H1-histaminergičke i alfa2-adrenergičke receptore. Risperidon nema afiniteta za kolinergičke receptore. Iako je snažan D2 antagonist, što povoljno djeluje na pozitivne simptome shizofrenije, risperidon uzrokuje slabiju depresiju motoričke aktivnosti i indukciju katalepsije nego klasični antipsihotici. Uravnoteženo središnje antagonističko djelovanje na serotonin i dopamin može smanjiti vjerojatnost pojave ekstrapiramidnih nuspojava i proširiti terapijski učinak na negativne i afektivne simptome shizofrenije. Farmakodinamički učinci Shizofrenija Učinkovitost risperidona u kratkotrajnom liječenju shizofrenije utvrđena je u četiri studije u trajanju od 4 do 8 tjedana, kojima je obuhvaćeno više od 2500 bolesnika koji su zadovoljili DSM-IV kriterije za shizofreniju. U 6-tjednom, placebom kontroliranom ispitivanju, koje je uključivalo titraciju risperidona u dozama do 10 mg/dan, primijenjeno dva puta dnevno, risperidon je bio superioran placebu prema ukupnom zbroju ljestvice BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). U 8-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo četiri fiksne doze risperidona (2, 6, 10 i 16 mg/dan, primijenjeno dva puta dnevno), sve četiri skupine s risperidonom su bile superiorne placebu prema ukupnom zbroju ljestvice PANSS (Positive nad Negative Syndrome Scale). U 8-tjednom ispitivanju s usporedbom doza koje je uključivalo pet fiksnih doza risperidona (1, 4, 8, 12 i 16 mg/dan, primijenjeno dva puta dnevno), skupine s dozama risperidona od 4, 8 i 16 mg/dan bile su superiorne skupini s dozom risperidona od 1 mg/dan prema ukupnom zbroju ljestvice PANSS. U 4-tjednom, placebom kontroliranom ispitivanju s usporedbom doza koje je uključivalo dvije fiksne doze risperidona (4 i 8 mg/dan, primijenjeno jednom dnevno), risperidon je u obje doze bio superioran placebu prema više PANSS mjerila, uključujući ukupan PANSS i mjerilo odgovora (>20 % smanjenje ukupnog zbroja bodova na PANSS ljestvici). U dugotrajnom ispitivanju, odrasli ambulantni bolesnici koji su uglavnom zadovoljili DSM-IV kriterije za shizofreniju i koji su bili klinički stabilni najmanje 4 tjedna uz primjenu nekog antipsihotika randomizirani su u skupinu s risperidonom 2 do 8 mg/dan ili haloperidolom u razdoblju od 1 do 2 godine u kojem je bilježena pojava relapsa. U promatranom razdoblju vrijeme do pojave relapsa bilo je značajno duže u bolesnika liječenih risperidonom u usporedbi s bolesnicima liječenim haloperidolom. Manične epizode u bipolarnom poremećaju Učinkovitost monoterapije risperidonom u akutnom liječenju maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem tipa I prikazana je u tri dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja monoterapije u približno 820 bolesnika koji su imali bipolarni poremećaj tipa I na osnovi DSM-IV kriterija. Ta tri ispitivanja su pokazala kako je risperidon u dozi od 1 do 6 mg/dan (početna doza 3 mg u dva ispitivanja, odnosno 2 mg u jednom ispitivanju) bio značajno superioran placebu prema prethodno određenom primarnom ishodu, tj. promjeni od početne vrijednosti u ukupnom zbroju ljestvice YMRS (Young Mania Rating Scale) u 3. tjednu. Učinkovitost s obzirom na sekundarne parametre ishoda je općenito bila podudarna s primarnim parametrom ishoda. Postotak bolesnika sa smanjenjem ukupnog YMRS zbroja za ≥50 % u razdoblju od početne vrijednosti do ishoda u 3. tjednu bio je značajno veći za risperidon nego za placebo. Jedno od opisana tri ispitivanja je uključivalo skupinu s haloperidolom i dvostruko slijepu fazu održavanja u trajanju od 9 tjedana. Učinkovitost se održala tijekom 9-tjednog perioda održavanja liječenja. Promjena u odnosu na početne vrijednosti u ukupnom zbroju ljestvice YMRS pokazala je kontinuirano poboljšanje i bila je usporediva između risperidona i haloperidola u 12. tjednu.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

15

Učinkovitost risperidona kao dodatne terapije uz stabilizatore raspoloženja u liječenju akutne manije prikazana je u jednom od dva dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 3 tjedna kod približno 300 bolesnika koji su zadovoljili DSM-IV kriterije za bipolarni poremećaj tipa I. U jednom ispitivanju u trajanju od 3 tjedna risperidon primijenjen u dozi od 1 do 6 mg/dan (početna doza 2 mg/dan) kao dodatak litiju ili valproatu bio je superioran monoterapiji litijem ili valproatom prema prethodno određenom primarnom ishodu, tj. promjeni u odnosu na početne vrijednosti u ukupnom zbroju ljestvice YMRS u 3. tjednu. U drugom 3-tjednom ispitivanju risperidon u dozi od 1 do 6 mg/dan (početna doza 2 mg/dan), u kombinaciji s litijem, valproatom ili karbamazepinom, nije bio superioran monoterapiji litijem, valproatom ili karbamazepinom u smanjenju ukupnog zbroja ljestvice YMRS. Moguće objašnjenje neuspjeha tog ispitivanja je indukcija klirensa risperidona i 9-hidroksi-risperidona pod utjecajem karbamazepina, s posljedičnim subterapijskim razinama risperidona i 9-hidroksirisperidona. Nakon što je u naknadnoj (post-hoc) analizi isključena skupina koja je dobivala karbamazepin, risperidon primijenjen u kombinaciji s litijem ili valproatom bio je superioran monoterapiji litijem ili valproatom u smanjenju ukupnog zbroja ljestvice YMRS. Perzistentna agresija u demenciji Učinkovitost risperidona u liječenju bihevioralnih i psiholoških simptoma demencije (BPSD - Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia), što uključuje poremećaje ponašanja, kao što su agresivnost, agitacija, psihoza, poremećaji aktivnosti i afekta, prikazana je u tri dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja kod 1150 starijih bolesnika s umjerenom do teškom demencijom. U jednom je ispitivanju risperidon primijenjen u fiksnim dozama od 0,5, 1 i 2 mg/dan. U druga dva ispitivanja risperidon je primijenjen u fleksibilnoj dozi u rasponu od 0,5 do 4 mg/dan u jednoj, odnosno 0,5 do 2 mg/dan u drugoj skupini. Risperidon je pokazao statistički značajan i klinički važan učinak u liječenju agresivnosti te nešto slabiji učinak na agitaciju i psihozu u starijih bolesnika s demencijom prema ljestvici BEHAVE-AD (Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale) i CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Examination). Terapijski učinak risperidona bio je neovisan o zbroju ljestvice MMSE (Mini-Mental State Examination) i posljedično težini demencije, sedativnim svojstvima risperidona, prisutnosti ili odsutnosti psihoze te tipu demencije, Alzheimerove, vaskularne ili mješovite (vidjeti i dio 4.4.). Pedijatrijska populacija Poremećaj ponašanja Učinkovitost risperidona u kratkotrajnom liječenju poremećaja ponašanja prikazana je u dva dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja s kojima kod približno 240 bolesnika u dobi od 5 do 12 godina koji su zadovoljili DSM-IV kriterije za dijagnozu poremećaja ponašanja (DBD – disruptive behaviour disorders) i graničnih intelektualnih sposobnosti, ili blage do umjerene mentalne retardacije/poremećaja učenja. U dva ispitivanja, risperidon u dozi od 0,02 do 0,06 mg/kg/dan bio je značajno superioran placebu prema prethodno određenom primarnom ishodu, tj. promjeni od početne vrijednosti u Conduct Problem subskali obrasca N-CBRF(Nisonger-Child Behavior Rating Form) u 6. tjednu. 5.2. Farmakokinetička svojstva Risperidon se metabolizira u 9-hidroksi-risperidon koji ima slično farmakološko djelovanje kao risperidon (vidjeti dio "Biotransformacija i eliminacija"). Apsorpcija Risperidon se nakon oralne primjene u potpunosti apsorbira, a maksimalne koncentracije u plazmi postižu se unutar 1 do 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost risperidona iznosi 70 % (CV =

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

16

25 %). Relativna bioraspoloživost risperidona nakon primjene tableta iznosi 94 % (CV = 10 %) u usporedbi s otopinom. Hrana ne utječe na apsorpciju, pa se risperidon može uzimati uz obroke ili natašte. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar jednog dana u većini bolesnika. Stanje dinamičke ravnoteže metabolita 9-hidroksi-risperidona postiže se unutar 4 do 5 dana primjene. Raspodjela Risperidon se brzo raspodjeljuje, a volumen raspodjele je 1 – 2 L/kg. Veže se u 90 % za bjelančevine plazme, a 9-hidroksi-risperidon u 77 %. Biotransformacija i eliminacija Risperidon se metabolizira posredstvom enzima CYP2D6 u 9-hidroksi-risperidon, metabolit sličnog farmakološkog djelovanja kao risperidon. Risperidon i njegov metabolit 9-hidroksi-risperidon čine aktivnu antipsihotičnu frakciju. Enzim CYP2D6 podložan je genetskom polimorfizmu. Tako se u bolesnika s opsežnim CYP2D6 metabolizmom (tzv. ekstenzivni metabolizatori) risperidon brzo pretvara u 9- hidroksi-risperidon, dok je u slabih metabolizatora pretvorba risperidona u 9-hidroksirisperidon usporena. Iako su u ekstenzivnih metabolizatora koncentracije risperidona niže, a koncentracije 9-hidroksi-risperidona više nego u slabih metabolizatora, farmakokinetika risperidona i 9-hidroksi risperidona zajedno (tj. farmakokinetika aktivne antipsihotične frakcije) nakon jednokratnih i ponovljenih doza slična je u ekstenzivnih i slabih metabolizatora CYP2D6. Drugi metabolički put risperidona je N-dealkilacija. Ispitivanja u in vitro uvjetima na humanim jetrenim mikrosomima pokazala su da risperidon u klinički relevantnim koncentracijama nema značajniji inhibitorni učinak na metabolizam lijekova ovisnih o citokromnim P450 izoenzimima, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5 izoenzime. Tjedan dana nakon primjene 70 % doze izluči se mokraćom, a 14 % stolicom. Na risperidon i 9-hidroksi-risperidon u mokraći otpada 35 – 45 % doze. Ostatak čine neaktivni metaboliti. Nakon oralne primjene u psihotičnih bolesnika poluvrijeme eliminacije risperidona približno je 3 sata. Poluvrijeme eliminacije 9-hidroksi-risperidona i aktivne antipsihotične frakcije je 24 sata. Lineranost Kod primjene doza koje su unutar terapijskog raspona, koncentracije risperidona u plazmi razmjerne su dozi. Stariji bolesnici i bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i jetre U ispitivanju s jednokratnom dozom pokazalo se da su u starijih bolesnika koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona u plazmi više u prosjeku za 43 %, poluvrijeme eliminacije duže je za približno 38 %, a klirens aktivne antipsihotične frakcije smanjen je za 30 %. U bolesnika s narušenom funkcijom bubrega koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona u plazmi bile su više, a klirens aktivne antipsihotične frakcije smanjen je u prosjeku za 60 %. U bolesnika s narušenom funkcijom jetre koncentracije risperidona u plazmi bile su normalne, ali je srednja koncentracija slobodne frakcije risperidona bila viša za oko 35 %. Pedijatrijska populacija Farmakokinetika risperidona, 9-hidroksi-risperidona i aktivne antipsihotične frakcije u djece slična je onoj u odraslih.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

17

Spol, rasa i navika pušenja Farmakokinetička ispitivanja pokazala su da spol, rasna pripadnost i pušačke navike nemaju značajnijeg utjecaja na farmakokinetiku risperidona ili na njegovu aktivnu antipsihotičnu frakciju. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene U istraživanjima (sub)kronične toksičnosti, u kojima je primjena počela u spolno nezrelih štakora i pasa, uočeni su o dozi ovisni učinci na muške i ženske spolne organe i mliječnu žlijezdu. Ti su učinci bili povezani s povišenim razinama prolaktina u serumu, uslijed djelovanja risperidona na blokadu D2- receptora. Osim toga, istraživanja tkivne kulture ukazuju da prolaktin može stimulirati rast stanica tumora dojke u čovjeka. Risperidon nije bio teratogen u štakora i kunića. U studijama reprodukcije u štakora kojima je davan risperidon zabilježene su nuspojave u ponašanju roditelja kod parenja te u težini pri okotu i preživljavanju mladunčadi. Intrauterino izlaganje risperidonu u štakora je bilo povezano s kognitivnim deficitima u odrasloj dobi. Primjena drugih agonista dopamina skotnim ženkama životinja uzrokovala je negativne učinke na učenje i motorički razvoj potomaka. U ispitivanju toksičnosti u juvenilnih štakora, uočen je povećani mortalitet u mladunčadi i zastoj u fizičkom razvoju. U ispitivanju u trajanju od 40 tjedana na juvenilnim psima, bilo je odgođeno spolno sazrijevanje. Na temelju AUC, u pasa na rast dugih kostiju nije utjecala 3-6 puta veća izloženost od maksimalne izloženosti u adolescenata (1,5 mg/dan) u ljudi; dok je učinak na duge kosti i spolno sazrijevanje uočen pri 15 puta većoj izloženosti od izloženosti u adolescenata u ljudi. Risperidon nije pokazao genotoksičnost u bateriji testova. U istraživanjima karcinogenosti oralnih doza risperidona u štakora i miševa zabilježen je porast adenoma hipofize (u miševa), endokrinih adenoma gušterače (u štakora) i adenoma mliječne žlijezde (u obje vrste). Ti se tumori mogu povezati s produljenim antagonizmom dopaminskih D2-receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj tih tumorskih nalaza u glodavaca za ljude nije poznat. Životinjski modeli in vitro i in vivo pokazuju da risperidon u visokim dozama može uzrokovati produljenje QT intervala, koje je povezano s teoretskim povećanjem rizika od torsades de pointes u bolesnika. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: laktoza hidrat celuloza, mikrokristalična kukuruzni škrob natrijev škroboglikolat, vrste A talk magnezijev stearat.

Film-ovojnica (Opadry II 31F58914 white): hipromeloza laktoza hidrat titanijev dioksid (E 171) polietilenglikol 4000 natrijev citrat dihidrat Risset 2 mg filmom obložene tablete sadrže boju Sunset yellow FCF (E 110).

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

18

Risset 3 mg filmom obložene tablete sadrže boju Quinoline yellow (E 104). Risset 4 mg filmom obložene tablete sadrže boje Quinoline yellow (E 104) i Indigo carmine (E 132). 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenljivo. 6.3. Rok valjanosti 3 godine. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 20 (2x10) filmom obloženih tableta u narančastom (PVC/PVDC//Al) blisteru ili 60 (6x10) filmom obloženih tableta u narančastom (PVC/PVDC//Al) blisteru. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJESENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Risset 1 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/13-02/98 Risset 2 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/13-02/99 Risset 3 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/13-02/100 Risset 4 mg filmom obložene tablete. UP/I-530-09/13-02/101 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 05. srpanj 2002./29. lipnja 2013. 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Lipanj, 2013.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O