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Nuovi Anticoagulanti OraliDABIGATRAN(PRADAXA)
RIVAROXABAN(XARELTO)
APIXABAN(EQUILIS)
Meccanismo d’azione Inibitore direttoF II (trombina)
Inibitore direttoF Xa
Inibitore direttoF Xa
Via di somministrazione
Orale (bid) Orale (qd) Orale (bid)
Biodisponibilità 6.5% 80% 50%Emivita 14-17 h 7-11 h 12 hT-max 0.5-2 h 2-4 h 3 hClearance renale 85% 30% 27%Interazioni alimentari no no noInterazioni farmacologiche Inibitori P-pg
Induttori P-pg
Inibitori CYP3A4Induttori CYP3A4Inibitori P-pg
Inibitori CYP3A4Induttori CYP3A4Inibitori P-pg
Indicazioni approvateper rimborsabilità SSN
FANV FANV, TEV acutoPrevenzione recidiva
Anticoagulanti vecchi…
TF + VIIa
X Xa + V
Protrombina Trombina
Fibrina
IX IXa + VIII
DICUMAROLICI
Iniziazione
Propagazione
Fibrino formazione
… e nuovi …
TF + VIIa
X Xa + V
Protrombina Trombina
Fibrina
IX IXa + VIII
Iniziazione
Propagazione
Fibrino formazione
Dabigatran (Pradaxa)
… e nuovi …
TF + VIIa
X Xa + V
Protrombina Trombina
Fibrina
IX IXa + VIII
Iniziazione
Propagazione
Fibrino formazione
Rivaroxaban (Xarelto)Apixaban (Eliquis)
NAO: vantaggi
Non richiesto monitoraggio di laboratorio Dose fissa, risposta prevedibile Poche interferenze farmacologiche, non interferenza con la dieta
Superiorità vs warfarin nella prevenzione dell’ictus ed embolia sistemica nella FANV per Dabigatran 150 mg bid e Apixaban 2.5 mg bid
Minore incidenza di EIC
FIBRILLAZIONE ATRIALE
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Meccanismo d‘azione
Anti-IIa Anti-Xa Anti-Xa
Pazienti inclusi 18113 14264 18201
Età media 71 73 70
Dosaggio 110 mg x2/die 150 mg x2/die 20 mg/die 5 mg x2 /die
CHADS 2 score <2 CHADS 2 score =2CHADS 2 score > 2
32.6%34.7%32.7%
32.2%35.2%32.6%
013%87%
34%35.8%30.2%
EFFICACIA (end-point prinario composito)
1.53%/annoP<0.001 per NON INFERIORITA’ vs
warfarin
1.11%/annoP<0.001 per
superiorità vs warfarin
2.1%/anno (ITT)P<0.001 per NON INFERIORITA’ vs
warfarin
1.27%/anno (ITT)P=0.01 per superiorità
vs warfarin
MORTALITA‘ 3.75%P=0.13 vs warfarin
3.64%P=0.051 vs warfarin
1.9% P=NS vs warfarin
3.52% P=0.047 vs warfarin
EMORRAGIE MAGGIORI
2.71%/annoP=0.003 vs warfarin
3.11%/annoP=0.31 vs warfarin
3.6%/annoP=0.58 vs warfarin
2.13%/annoP<0.001 vs warfarin
EMORRAGIE INTRACRANICHE
0.23%/annoP<0.001 vs warfarin
0.30%/annoP<0.001 vs warfarin
0.5%/annoP=0.02 vs warfarin
0.33%/annoP<0.001 vs warfarin
Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) nella FANV
CHA2DS2‐VASc score for stroke risk in atrial fibrillation
Congestive Heart Failure 1 Hypertension 1 Age ≥ 75 years 2 Diabetes mellitus 1 Stroke /TIA/TE 2 Vascular disease (previous MI, PAD 1
or aortic plaque) Age between 65 and 74 years 1
S Female 1
CHAD score and risk of stroke
Ipertensione (sistolica ≥ 160mmHg) 1Alterazioni della funzione renale 1 Alterazioni della funzione epatica 1 Età ≥ 65 anni 1 Pregresso Ictus 1 Emorragia 1 Labile INR 1 Assunzione di altri farmaci 1 L'assunzione di alcool 1
NAO : quale paziente ?
Criteri: AIFA
Criteri: Regione Emilia RomagnaPz naive
Pz trattati solo con ASA Difficoltà logistico organizzative Condizioni cliniche che rendono gravosa o non accettabile la terapia con AVK
Ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK Pregressa emorragia intracranica FA di nuova diagnosi da sottoporre a cardioversione elettrica
3‰
Criteri: Regione Emilia Romagna
Pz già in AVK
Paz con TTR < 70%‐60 % negli ultimi 6 mesi Paz con pregressa emorragia maggiore in corso di INR sovra terapeutico
Necessità di dosi di AVK < 8.25 mg/set per Warfarin e di 6 mg/set per Acenocumarolo
Pregressa emorragia intracranica Difficoltà logistico organizzative
Rischio relativo di stroke in relazione al controllo INR (% tempo in range)
Totale CHA 2 DS2VASc ≥1 CHA 2 DS2VASc ≥ 2
No antitrombotici 1 (Ref) 1 (Ref) 1 (Ref)
< 30% 3.08 3.07 2.74
31-40% 1.65 1.65 1.56
41-50% 1.36 1.35 1.24
51-60% 1.08 1.09 1.00
61-70% 0.67 0.65 0.60
>70% 0.68 0.67 0.62
NAO : indicazione e dosaggi
RivaroxabanTrattamento della Trombosi Venosa Profonda e prevenzione delle recidive di eventi tromboembolici
15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD
Prevenzione dell’ictus edell’embolia sistemica non‐SNC in pazienti con FA non valvolare
20 mg OD
Rivaroxaban nel paziente con Insufficienza Renale
Indicazione IR lieve(CrCl 50‐80 ml/min)
IR moderata(CrCl 30‐49 ml/min)
Prevenzione dell’ictus in pazienti con FANV
20 mg OD 15 mg OD
Trattamento della TVP e prevenzione delle recidive di TEV 15 mg BID per 21 gg + 20
mg OD
15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD*
NB: riduzione a 15 mgOD solo se il rischio disanguinamento supera ilrischio trombotico
IR grave (CrCl 30‐15ml/min): USO con CAUTELARivaroxaban è controindicato se ClCr < 15 ml/min
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica non‐SNC in pazienti con FA non valvolare
Clearance della creatinina
>50 ml /min 150mg x 2
30‐50 ml / min 110 mg x 2
< 30 ml/ min non indicato
Età > 80 aa 110 mg x 2Pz in terapia con verapamil
Età 75‐ 80 aa 150 mg x 2 oInsufficienza renale moderata 110 mg x 2Gastrite, esofagite o reflusso GE (rapporto R/B)Alto rischio emorragicoPeso corporeo < 50 kg
Il tromboembolismo venoso
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
STUDIO RECOVER
(NEJM 2009)
EINSTEIN-DVT
(NEJM 2010)
EINSTEIN-PE
(NEJM 2012)
AM PLIFY
(NEJM 2013)
Pazienti inclusi 2564 3449 4832 5395
Paz. neoplastici 5% 6.8% 4.7% 2.5%
Età media 56 57 58 57
TRATTAMENTO EBPM x almeno 5 gg
D 150 mg x2/die
AVK
15 mg x 2 per 3 sett, poi 20 mg/die
EBPM+ AVK
15 mg x 2 per 3 sett, poi 20 mg/die
EBPM+ AVK
10 mg x 2 per 7 gg, poi 5 mg x2
EBPM+ AVK
10
TTR 60% 57.7% 62.7% 61%
Durata 6 mesi 3,6,12 mesi 3,6,12 mesi 6 mesi
END POINT PRIMARIO
TEV ricorrente / morte da TEV
2.4%HR 1.1 vs AVK
TEV ricorrente
2.1% HR 0.68 vs AVK
TEV ricorrente
2.1% HR 1.12 vs AVK
TEV ricorrente / morteda TEV
2.3% HR 0.84 vs AVK
EMORRAGIE MAGGIORI
1.6%HR 0.82 vs AVK
0.8%HR 0.61 vs AVK
0.8%HR 0.61 vs AVK
0.6%HR 0.31 vs AVK
EMORRAGIE MAGGIORI + RILEVANTI
5.6%HR 0.71 vs AVK
8.1%HR 0.71 vs AVK
10.3%HR 0.9 vs AVK
4.3%HR 0.44 vs AVK
Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) per la TERAPIA DEL TEV ACUTO
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
STUDIO REMEDY
(NEJM 2009)
RESONATE
(NEJM 2009)
EINSTEIN-DVT
(NEJM 2010)
AM PLIFY-EXT
(NEJM 2013)
Pazienti inclusi 2866 1353 1196 2486
Paz. neoplastici 4% - 5% 1.8%
Età media 55 56 58 57
TRATTAMENTO 3-12 mesi D o AVK, poi
DABI 150 mg x2/dieAVK
3-12 mesi D o AVK, poi
DABI 150 mg x2/diePLACEBO
6-12 mesi R o AVK, poi
RIVA 20 mg/die
6-12 mesi A o AVK,poiAPIXA 2.5 mg x 2 o
APIXA 5 mgx2PLACEBO
TTR 65.3% - - -
Durata 473 gg 165 gg 264 gg 1 ANNO
END POINT PRIMARIO
TEV ricorrente / morte da TEV
1.8%HR 1.44 vs AVK
TEV ricorrente / morte da TEV
0.4%HR 0.08 vs PLACEBO
TEV ricorrente
1.3% HR 0.18 vs PLACEBO
TEV ricorrente
1.7% HR 0.19 (2.5 mg x2)
vs PLACEBO
EMORRAGIE MAGGIORI
0.9%HR 0.52 vs AVK
0.3%NV
0.7%NV
0.2%HR 0.49 (2.5 mg x2)
vs PLACEBO
EMORRAGIE MAGGIORI + RILEVANTI
5.6%HR 0.54 vs AVK
5.3%HR 2.9 vs PLACEBO
6%HR 5.19 vs PLACEBO
3.2%HR 1.2 vs PLACEBO
Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) per la TERAPIA PROLUNGATA DEL TEV
Controindicazioni all’uso Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasidegli eccipienti
Emorragie clinicamente significative in atto Lesioni/ulcerazioni gastrica/presenza di neoplasiemaligne/recenti emorragie o traumatismi
Trattamento concomitante con altri agentianticoagulanti
Patologie epatiche associate a coagulopatie e rischioemorragico significativo (pz cirrotici Child pugh B eC)
Gravidanza e allattamento
NAO: svantaggi
Mancanza di test di laboratorio per valutarne l’effetto anticoagulante
Mancanza di antidoto Non disponibili dati sull’uso di terapia sostitutiva Non verificabile l’aderenza al trattamento
Prima di iniziare Pt, a Ptt, Emocromo con conta piastrine Funzionalità epatica Funzionalità renale: creatinina, calcolare clearance della creatinina
(140‐età) x peso72 X SCr
X (0.85 SE DONNA)CCr
•Paz con insufficienza renale o epatica•Assunzione di farmaci che possono potenziare 0ridurre l’effetto dei NAO •Paz obesi o sottopeso•Paz anziani
Presenza di eventi avversi (emorragia o trombosi)
Chirurgia o manovre invasive
Sovradosaggio
•A valle: 12 ore dopo l’assunzione se qd24 ore dopo l’assunzione se bid
•A picco : 2 ore dopo l’ingestione
Tempo di Protrombina (PT) non INRVantaggi:
Semplice, rapido e poco costoso Eseguito in tutti i laboratori
Svantaggi :Reagente dipendente Poco sensibile (50‐60 ng/ml)Alterato per altre cause
�PT prolongations are adequate to detect rivaroxabanactivity within the range of concentrations observed intreated patients.�On average, PT is prolonged 1.5 times the baseline valueat 215 ng/mL rivaroxaban (ie, the plasma concentrationobserved in patients taking 20 mg once daily).�Hence, prolongations are greater in patients who havereceived an overdose of the drug.
�There is a linear concentration–response relationshipbetween PT and rivaroxaban concentration, but there ismarked variability between PT reagents, with an up to three‐fold difference between them.�A normal PT ratio with most reagents excludes atherapeutic intensity of anticoagulation caused byrivaroxaban�Although some degree of anticoagulation cannot beexcluded by a normal PT, the intensity could be regardedas nomore than that achieved with a prophylactic doseof lowmolecularweight heparin.
Attività anti‐Xa (test cromogenici)Vantaggi:
Sensibile (< 10 ng/ml), preciso e rapidoRisultati in ng/ml
Svantaggi: Eseguito solo in laboratori specialisticiCostoso
Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPtt)Vantaggi:
Semplice, rapido e poco costoso Eseguito in tutti i laboratori
Svantaggi :Reagente dipendente Poco sensibile Alterato per altre cause
APTT prolongation in response to 175 ng/mL dabigatran amounts to 1.7 times the baseline value but is not linearly related to the concentration.
�Above 100 ng/ mL of dabigatran, the APTT is invariablyprolonged .�APTT results are influenced by coagulometers and reagents,and APTT results need to be interpreted with caution, asthere is variable sensitivity .�However, a normal APTT ratio is likely to exclude atherapeutic intensity of anticoagulation caused bydabigatran.�Although a degree of anticoagulation caused by dabigatrancannot be excluded by a normal APTT, the intensity might beregarded as no more than that achieved with a prophylacticdose of lowmolecularweight heparin.
Tempo di trombina diluito (dTT)Vantaggi:
Semplice, rapido e poco costoso SensibilePoche interferenzeRisultati in ng/ml
Svantaggi: Solo un test commercialeEseguito solo in laboratori specialisticiCostoso
Dabigatran: nostri risultati
Dosaggio T a valle T a picco aPTT
45,6 77
89,8 107,5
110 mg x2 14,6 140,3
50,29 138,65
110 mg x 2 339 2,57
Attività anti‐IIaVantaggi:
Sensibile e rapidoRisultati in ng/ml
Svantaggi: Eseguito solo in laboratori specialisticiCostoso
Difficoltà d’interpretazione dei test
Test specifici eseguiti dopo 15‐ 30 gg di assunzione potrebbero essere utili in caso di emergenza per ragionare sul livello di anticoagulazione del paz.
Indispensabile in emergenza conoscere il tipo di farmaco e l’orario dell’ultima dose assunta
Emorragie maggiori: quale terapia D 110 D 150 W
Pz con EMG 342 399 421
Pz trattati GRC 194 245 210
Pz trattati con PLT 13 28 20
Pz trattati crioprecipitati 3 5 7
Pz trattati PFC 61 82 127
Pz trattati con vit k 29 41 115
Pz trattati con CCP 3 2 5
Pz trattati con FVIIr 1 7 3
Modificato A. Majeed et altri Circulation 2013