nuove evidenze sullattività s/dmoads e antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato
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Nuove evidenze sull’attivitàS/DMOADs e
antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato
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Attività S/DMOADs
del condroitin solfato
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Cartilagine in condizioni normali: equilibrio tra processi trofici e litici
Agg
MMP
Condrocita Matrice cartilaginea
Aggrecano
CollageneAggrecanasi (metalloproteinasi)
Metalloproteinasi di matrice
SP
SP
MMPMMP
Agg
Sintesi della matrice
Sintesi di enzimi
+ proteolisi
+ proteolisiSP
SP
SPMMPMMP
Agg
Sintesi proteica
Agg
MMPMMP
Attività S/DMOADs
Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.
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Agg
MMP
Condrocita Matrice cartilaginea
SP
MMPMMP
Agg
Sintesi della matrice
Sintesi di enzimi+ proteolisi
+ proteolisi
SP
Aggproteolisi +
Agg
MMPMMP
MMPMMP
Agg
MMP+ proteolisi
IL-1
IL-1 Interleuchina-1
Inibizione Stimolazione
==
== Nessuna variazione
SP
SP
Aggrecano
CollageneAggrecanasi (metalloproteinasi)
Metalloproteinasi di matrice SPMMPMMP
Agg
Sintesi proteica
Attività S/DMOADs
Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.
Cartilagine in presenza di IL-1 (flogosi): dominanza dei processi litici
==
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Agg
MMP
Condrocita Matrice cartilaginea
SP
MMPMMP
Agg
Sintesi della matrice
Sintesi di enzimi
+ proteolisi
+ proteolisiSP
Agg
MMPMMP
IL-1CSCS
CS
==
SP
IL-1 Interleuchina-1
Stimolazione Nessuna variazione== Condroitin solfato
Aggrecano
CollageneAggrecanasi (metalloproteinasi)
Metalloproteinasi di matrice SPMMPMMP
Agg
Sintesi proteica
CSCS
SP==
==
Attività S/DMOADs
Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.
Modello di flogosi (IL-1) + condroitin solfato: attività S/DMOADs
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Attività S/DMOADs
Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.
Obiettivo dello studio
Valutare gli effetti del condroitin solfato sull’espressione genica degli enzimi proteolitici (metalloproteasi di matrice MMP) e delle macromolecole della matrice cartilaginea (collagene, aggrecani) in cartilagine stimolata, in vitro, con IL-1
Dosaggio del condroitin solfatoTali effetti sull’espressione genica sono stati ottenuti SOLOSOLOalla concentrazione di condroitin solfato di 20 µg/ml analoga a quella raggiunta a livello plasmatico e sinoviale a seguito della somministrazione orale di dosi terapeutiche di farmaco (800-1200 mg/die)
Risultati di uno studio sperimentale
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Valore relativo medio (controllo =1) dell’espressione di geni codificanti enzimi proteolitici (MMP: metalloproteasi; Agg: aggrecanasi) in espianto di cartilagine stimolata per 24 ore con IL-1 (50 ng/ml) o con IL-1 (pari dosaggio) + condroitin solfato (CS: 20 µg/ml)
Attività S/DMOADs
Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.
Espressione genica degli enzimi proteolitici MMP e AGG
0
4
8
12
16
MMP-3 MMP-13 Agg-1
* p<0,05 vs controllo** p<0,05 vs IL-1§ NS vs controllo# NS vs IL-1
**
*
**§
§#
§#
Valore relativo
Controllo
IL-1
IL-1 + CS
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Attività S/DMOADs
Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.
Espressione genica delle macromolecole di matrice
0
1
2
3
4
Collagene II Aggrecani
Controllo
IL-1
IL-1 + CS
Valore relativo
Valore relativo medio (controllo =1) dell’espressione di geni codificanti macromolecole cartilaginee in espianto di cartilagine stimolata per 24 ore con IL-1 (50 ng/ml) o con IL-1 (pari dosaggio) + condroitin solfato (CS: 20 µg/ml)
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Attività S/DMOADs
Chan PS et al. AJVR 2005; 66: 1870-6.
Evidenze sperimentali dell’attività S/DMOADs del condroitin solfato
Conclusioni
Il condroitin solfato, SOLO alle concentrazioni raggiunte nel liquido sinoviale e nel plasma dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche(800-1200 mg), regola l’espressione genica degli enzimi che degradano la matrice cartilaginea (metalloproteasi di matrice) e delle macromolecole di matrice (collagene e aggrecani)
Tale meccanismo è alla base delle proprietà S/DMOADs del condroitin solfato
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AttivitàAntalgica/antinfiammatoria
delcondroitin solfato
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Condrocita
IL-1SP
SP
iNOSiNOS
L-a NOInibizione sintesi aggrecano
Inibizione sintesi collagene
Attivazione MMP
Flogosi
COX-2 mPGEs1
AA PGH2PGE2
Flogosi
Dolore
Degradazione aggrecano
IL-1 Interleuchina-1
StimolazioneSP Sintesi proteica
iNOSiNOS
L-a
NO
COX-2
mPGEs1 AA
PGH2
PGE2
NO sintetasi inducibile
Ciclossigenasi 2 (inducibile)
Prostaglandin E sintetasi-1 microsomiale
Prostaglandina H2
Prostaglandina E2
Acido arachidonico
Ossido nitrico
L-arginina Riduzione
Attività antalgica/antinfiammatoria
Chan PS et al. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 387-94.
Effetti di IL-1 sul processo flogistico cartilagineo
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Condrocita
IL-1SP
SP
iNOSiNOS
L-a NO
Flogosi
COX-2 mPGEs1
AA PGH2PGE2
Flogosi
IL-1 Interleuchina-1
SP Sintesi proteica
iNOSiNOS
L-a
NO
COX-2
mPGEs1 AA
PGH2
PGE2
NO sintetasi inducibile
Ciclossigenasi 2 (inducibile)
Prostaglandin E sintetasi-1 microsomiale
Prostaglandina H2
Prostaglandina E2
Acido arachidonico
Ossido nitrico
L-arginina Riduzione
CS
CS
CS
CS
Inibizione ad opera di CS
Condroitin solfatoCSCS
Inibizione sintesi aggrecano
Inibizione sintesi collagene
Attivazione MMP
Dolore
Degradazione aggrecano
Attività antalgica/antinfiammatoria
Chan PS et al. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 387-94.
Effetti di condroitin solfato sul processo flogistico sostenuto da IL-1
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Obiettivo dello studio
Valutare gli effetti del condroitin solfato sull’espressione genica degli enzimi dell’infiammazione inducibili (iNOS, COX-2, nPGEs1) e sui rispettivi mediatori algogeni/flogogeni (NO, PGE2) in cartilagine stimolata, in vitro, con IL-1
Dosaggio del condroitin solfatoTali effetti sono stati ottenuti SOLO alla concentrazionedi condroitin solfato (20 µg/ml) analoga a quella raggiunta a livello plasmatico e sinoviale a seguito della somministrazione orale di dosi terapeutiche di farmaco (800-1200 mg/die)
Risultati di uno studio sperimentale
Attività antalgica/antinfiammatoria
Chan PS et al. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 387-94.
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Attività antalgica/antinfiammatoria
Chan PS et al. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 387-94.
Espressione genica degli enzimi dell’infiammazione inducibili
0
8
16
24
32
iNOS (a 24 h) COX-2 (a 6 h) mPGEs1 (a 48 h)
**
* p<0,05 vs IL-1
Valore relativo
Controllo
IL-1
IL-1 + CS
Valore relativo medio (controllo =1) dell’espressione di geni codificanti enzimi inducibili della flogosi in espianto di cartilagine stimolata con IL-1 (50 ng/ml) o con IL-1 (pari dosaggio) + condroitin solfato (CS: 20 µg/ml)
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Attività antalgica/antinfiammatoria
Chan PS et al. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 387-94.
Ossido nitrico (NO) PGE2
0
5
10
15
20
25µM pg/ml
*
*
*
§
Ossido nitrico (NO) PGE2
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
* p<0,05 vs controllo§ NS vs controllo
Controllo
IL-1
IL-1 + CS
Sintesi di mediatori algogeni/flogogeni
Concentrazioni medie di mediatori della flogosi in espianto di cartilagine stimolata per 24 ore con IL-1 (50 ng/ml) o con IL-1 (pari dosaggio) + condroitin solfato (CS: 20 µg/ml)
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Evidenze sperimentali dell’attività antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato
Conclusioni
Il condroitin solfato, alle concentrazioni raggiunte nel plasma dopo somministrazione orale, regola l’espressione genica degli enzimi inducibili della flogosi (iNOS, COX-2, mPGEs1) e preposti alla sintesi dei mediatori flogogeni NO e di PGE2
Tale meccanismo è alla base delle proprietà antalgica/antinfiammatoria del condroitin solfato
Attività antalgica/antinfiammatoria
Chan PS et al. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 387-94.