nuevos tratamientos en la hepatitis crónica c

Nuevos tratamientos en la hepatitis crónica C

Ramon PlanasUnitat Hepatologia. CIBERehd. Servei Aparell Digestiu

Hospital Germans Trias i Pujol

Barcelona, 13 de marzo de 2012

● Història natural i impacte del tractament

● Tractament al 2012: avantatges i inconvenients (algoritme de tractament SCD)

● Futur del tractament

Virus Hepatitis C

� 170-200 milions infectats al món(1,2)

� Prevalença a Europa d’un 3% (2)

� A Espanya d’un 2,5 %(3) (≈800.000

persones)

1.Mühlberger et al, BMC Public Health 2009;22:9-34 2.Buti et al J. Hepatol 2005; 639-645 3. Guia per a la prevenció i el control de l’hepatitis C (2ª edició) Generalitat Catalunya4. Vivian and Saab, Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011:923-930

És la primera causa de cirrosi descompensada, carcinoma hepatocel·lular, trasplantament hepàtic i mort per causa hepàtica(4)

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000

tratamiento farmacológico

� Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis , estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente

Infección

aguda

Infección

crónica

Cirrosis

compensada

Cirrosis

descompensada

Hepatocarcinoma

Hemorragiapor varices

Encefalopatía

hepática

Ascitis

Trasplante

Fallecimiento

1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años

Curación

“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1

¿Porqué es necesario tratar la Hepatitis C?

Prevalencia proyectada de cirrosis en USA debido al VH C

Davis GL, et al. Gastroenterology 2010;138:513-21

Impacto del tratamiento sobre la historia natural de la infección por el VHC

Strader DB, SeeffLB. Clin Liver Dis 2012;1:6-11

És la resposta viral sostinguda permanent ?

*Modificat de Ng and Saab, Clinical Gastroenterol Hepatol;2011: 923-930. ** Puig del Castillo, et al, Rep Esp Enf Dig 2011

RVSGenotipPacient (n)PaísAnyEstudi

79/80(98,75%)

554-gtp126-gtp no 1

80Àrea de Sabadell

2011Puig del Castillo**

146/147(99,9%)

2,351- gtp 1,96-gtp no 1

147Austràlia2006Desmond*

96 %423-gtp 1,

57-gtp no 180França1997Marcellin*

1331/1343(99,1%)

4,1No informat134319 països2010Swain*

229/231(99,1%)

3,277-gtp1,154-gtp no 1

231Itàlia2009Giannini*

187/187(100%)

2,491-gtp192-gtp no 1

187Àustria2006Forman*

63/64 (98,4%)

6,8117-gtp 1b47-gtp no 1b

64Taiwan2005Yu*

Seguiment mig (anys)

El tratamiento de la hepatitis C con opciones que curan resulta coste-efectivo

Cirrosis 2 Hepatocarcinoma 3 Trasplantes 4 Fallecimientos 5

nº de casos (2005-2009) 43.217 12.900 1.632 27.875

coste por proceso 1 6.471 EUR 5.614 EUR* 107.380 EUR -

coste total (2005-2009) 279.657.207 EUR 72.420.600 EUR 175.244.160 EUR -

527.321.967 EUR

en el periodo 2005-2009

27.875 fallecidos

en el periodo 2005-2009

• La progresión de la hepatitis C puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma, trasplante y/o fallecimiento

• El coste de la progresión de la enfermedad en términos monetarios y de vidas humanas es muy elevado (más de 500 millones de euros y más de 25.000 fallecidos entre 2005 y 2009)

1 Sistema de Salud de Aragón (2010)* excluyendo el tratamiento oncológico ; 2 INE (2011); 3 Extrapolación en base población 2011 (INE) y SEOM; 4 ONT (2009); 5

Extrapolación fallecimientos por hepatitis vírica, hepatocarcinoma, cirrosis y trasplantes (INE) causados por HCV

Number of hepatitis C treatments in Catalonia

26,032 treatments (~15% relapses and/or non-respond ers)

Advisory Board Chronic Hepatitis (Health Department, Catalonia)

Proporción de pacientes con VHC diagnosticados y tratados en USA

Gonzalez SA, Davis GL. Clin Liver Disease 2012;1:2-5

Causas del infradiagnóstico elevado

• Infravaloración de los factores de riesgo

• Lentitud de la progresión de la infección

• Carácter asintomático o sintomatología difusa

• Ausencia de alteraciones en los valores de transami nasas

• Desconocimiento de aspectos relevantes de la enferm edad

Dianes potencials pels Antivirals Directes

NS3/4A protease inhibitors

Telaprevir

BoceprevirBI 201335

TMC435

Danoprevir (R7227/ITMN-191)

GS 9256

BMS 650032

ACH 1625

ABT 450

NS5A inhibitors

BMS-790052

ABT 267

NS5B polymerase inhibitors

Nucleoside

Mericitabine (R7128)

IDX-184

PSI-7977

Non-nucleoside

ABT-333

ANA598

GS 9190

BI 207127

Filibuvir (PF-868554)

ABT-072

VX-222

NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH

Signal peptidase

NS2-NS3 protease

NS3-NS4A protease

SPP

Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com

Tractament de la HC-C

1991 20010

20

40

60

80

100

8-12

RV

S (

%)

15-20

38-4325-30

50-60

1995 1998

Interferónestándar(6 mesos)[1]

Interferónestándar

(12-18 mesos)[2,3]

Interferón/Ribavirina

(6-12 mesos)[3,4] PegIFNmonoteràpia(6-12 mesos)[5,6]

PegIFN/Ribavirina(6-12 mesos)[6,7]

2011

70-75

IP + PegIFN/RBV(6-12 mesos)[8-10]

1. Carithers RL Jr et al. Hepatology 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL et al. Hepatology2001;34: 395-403. 6. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975-982. 7. Manns MP et al. Lancet 2001;358:958-965. 8. Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364: 1195-1206. 9. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024.

Estudios en fase III con inhibidores de la proteasa del VHC

● Telaprevir– Previamente no tratados

• ADVANCE (n= 1.088)[1]

• ILLUMINATE (n= 540)[2]

– Tratamiento previo• REALIZE (n= 1.047)[3]

● Boceprevir

– Previamente no tratados

• SPRINT-2 (n= 662)[4]

– Tratamiento previo

• RESPOND-2 (n= 403)[5]

1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2 416. 2. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:10 14-1024. 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417 -2428. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:11 95-

1206. 5. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:120 7-1217.

Máxima eficiencia-Tratamiento estándar a los pacientes con muchasposibilidades de curarse

- Tratamiento triple a los pacientes que no presentarían RVS con el tratamiento estándar

Máxima seguridad

- Complir indicaciones fichatécnica (contraindicaciones)

- Asequibilidad para el paciente (efectos adversos: anemia, rash, depresión...)

Objetivos del tratamiento

Societat Catalana de Digestologia

Document de posicionament sobre el tractament de l’hepatitis C, Genotipus 1

Miquel Bruguera, Rafael Esteban, Xavier Forns, Ramón Planas, Juan Carlos Quer, Ricard Solà i Mercé Vergara

Tractament triple: avantatges

1. Increment notable de l’eficàcia

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

Naïve

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

Nullresponders

Partial respondersRelapsers

Poordad et al, NEJM 2011; Bacon et al NEJM 2011; Jac obson et al, NEJM 2011; Zeuzem et al NEJM 2001,

PegIFN+RBVPegIFN+RBV+ boceprevir

PegIFN+RBV+ telaprevir

2. Possibilitat d’escurçar el tractament a 24 setmanes

Tasas de RVS con tratamientos basados en Telaprevir o Boceprevir vs. PR

RV

S (

%)

N: 166/361 683/903 137/363 233/368 242/366

ADVANCE/ILLUMINATE SPRINT-2

46

79

38

63 66

0

20

40

60

80

100

PR48 T12/PR PR48 BOC RGT BOC44/PR48

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206

74-

ADVANCE e ILLUMINATE (telaprevir): ARN-VHC indetectableen semanas 4 y 12

Pac

ient

esco

n A

RN

-VH

C

inde

ctab

le(%

)

Semana 4 (RVR) Semanas 4 y 12 (eRVR)

Pacientes elegibles para un tratamiento total de 24 semanas

PR48

34/361

T12PR

635/903

T12PR

565/903

PR48

29/361n/N=

Adapted from Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957

RVS: 92%

SPRINT-2 (boceprevir): ARN-VHC indetectable en semana 8 y en

semana 8 a la 24P

acie

ntes

con

AR

N-V

HC

in

dete

ctab

le(%

)

PR48

60/363

BOC44/PR48

204/366n/N=

Semana 81 Semanas 8 a la 24 2

BOC RGT

208/368

BOC44/PR48

161/366

BOC RGT

162/368

Pacientes elegiblespara recibir tratamiento

total de 28 semanas

1. Boceprevir EU SmPC2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

PR48

43/363

RVS: 96%

Datos de eficacia según Ficha Técnica de Telaprevir y Boceprevir

¿Qué oportunidades ofrecen Telaprevir y Boceprevir a l os pacientes previamente tratados?

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

Esquema Tratamiento Pacientes Naive

BOP

IFN/RBV

BOP

IFN/RBV

Naïve

indetectable W8 & W24

Naïve

detectable W8

indetectable W24

TVR

IFN/RBV

TVR

IFN/RBV

Naïve

indetectable W4 & W12

Naïve

detectable W4 and/or W12

Cirróticos

Reglas de parada

Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC

Cirróticos

IFN/RBV

BOP

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

BOC

IFN/RBV

BOP

IFN/RBV

Pacientes en recidiva

Respondedores Parciales

Respondedores Nulos

Pacientes Cirróticos

TVR

IFN/RBV

TVR

IFN/RBV


Indetectable W4 & W12


detectable W4 y/o W12

Respondedores Parciales

Respondedores Nulos

Cirróticos

Reglas de parada

Puntos de toma decisión.

Evaluación ARN VHC

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

Esquema de tratamiento pacientes previamente tratad os

Tractament triple: inconvenients

1. Increment dels efectes adversos

• Rash (telaprevir)

• Anèmia

• Leucopènia

• Disgèusia (boceprevir)

Seguridad y TolerabilidadAcontecimientos adversos asociados al tratamiento de la Hepatitis C

� Acontecimientos adversos frecuentes con Peg-IFN/RBV:

� alteraciones psiquiátricas y del Sistema Nervioso Central (depresión, ansiedad e insomnio)

� alteraciones hematológicas (anemia y neutropenia)

• La adición de un Agente Antiviral Directo, puede potenciar algunas de las reacciones adversas típicas

del estándar de tratamiento actual con Peg-IFN/RBV, siendo el reacción cutánea, la anemia y

neutropenia, las reacciones adversas de mayor interés

1 Fichas Técnicas de Telaprevir y Boceprevir; 2 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011 & EMA/CHMP/314280/2011


1. Increment dels efectes adversos

2. Maneig més complexe

• Rash (telaprevir)

• Anèmia

• Leucopènia

• Disgèusia (boceprevir)

• Esquemes terapèutics diversos

• Regles de parada noves

• Més visites

• Aparició resistències

• Interaccions IP amb altres drogues

TVR

TVR

Peg-RBV

Peg-RBV

BOC

BOC

BOC

Peg-RBV

Peg-RBV

Peg-RBV

Reglas de parada durante el tratamiento con Telapreviry Boceprevir

0 48Semanas

284 8 24 3612

Si >1000 UI/mL en semana 4 o 12:Se paran todos los tratamientos

Si ≥≥≥≥100 UI/mLen semana12

Si ARN VHC detectable en

semana 24

Se paran todos los tratamientos

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Criterios de terapia guiada por respuesta en el tra tamiento con Telaprevir y Boceprevir

No debe usarse el nivel de ARN detectable por debajo del límite inferior de cuantificación como sustituto de “indetectable” para tomar decisiones sobre la

duración del tratamiento, pues esto puede conducir a una duracion insuficiente del tratamiento y a mayores tasas de recaída. Siempre limite inferior de detección

Criterios de Terapia Guiada por Respuesta utilizados en l os estudios en fase III

TVR: ARN VHC indetectable en semanas 4 y 12 (<LID)

BOC: ARN VHC indetectable en semanas 8 y 24 (<LID)

RT-PCR: real-time PCR; RGT: response-guided therapy Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Nuevos criterios de terapia guiada por respuesta en tratamiento con Telaprevir y Boceprevir

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

TVR + PR

0 48Semanas 284 8 24 3612

BOC + PR BOC + PR PR +/- BOCPR

PR PR

Extensión dependiente de la respuesta durante el tratam iento, grado de fibrosis y/o tratamiento previo

ARN VHC indetectable (<LID) en:

Naïve i recidiva sense cirrosi

Naïve sense cirrosi

Tasas de RV según el estado del ARN-VHC en el tratamie ntocon BOC y TVR

BOC/PR RGT T12/PR

� Tasas de RVS menores cuando el ARN-VHC no es indetectableen diferentes puntos del tratamiento

100

0

40

RV

S (

%)

60

20

80

100

0

40

RV

S (

%)

60

20

4

80

8 10 12 16 20

IndetectableDetectable/Menor LIC

Superior LIC (> 25 UI/mL)

Semana de tratamiento

4 6 10 12 16 208

Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

Semana de tratamiento

Uso del ARN-VHC en el control de los pacientestratados con BOC o TVR

� Se debe usar un análisis cuantitativo con LIC de ≤ 25 UI/mL y un LID de aproximadamente 10-15 U/mL

� Un ARN-VHC < LIC no es idéntico a un ARN-VHC indetectable– Se requiere ARN-VHC indetectable para decidir sobre terapia según respuesta (TSR)

– ARN-VHC < LIC: apropriado para evaluar RVS

Calificación/Endpoint BOC TVRRGT ARN-VHC indetectable

a las semanas 8 y 24ARN-VHC indetectablea las semanas 4 y 12

Futility-parada � ARN-VHC ≥≥≥≥ 100 UI/mLa la semana 12

� ARN-VHC detectable a la semana 24

� ARN-VHC > 1.000 UI/mLa la semana 4 o 12

� ARN-VHC detectable a la semana 24

Respuesta FT ARN-VHC indetectable al FTRVS ARN-VHC < LIC 24 semanas tras FT


3. Compliment terapéutic més difícil

• Administració cada 8 hores i cada 12 hores

• Amb menjar

0 20 40 60 80 100 120 140

10

100

1000

10000

100000TacrolimusTacrolimus + Telaprevir (day 8)

Time (h)

TA

C M

ean

Blo

odC

once

ntra

tion

4. Interaccions medicamentoses

• Estatines

• Antiarrítmics

• Ansiolítics/antidepressius

• Inmunosupresors

http://www.hep-druginteractions.org

Interacciones en el tratamiento de la HepC

� Efecto sobre medicación concomitante:

– La administración de AADs puede aumentar la exposición sistémica a medicamentos que son sustratos del CYP3A o de la glicoproteína P y, de ese modo, aumentar o prolongar su efecto terapéutico y la aparición de reacciones adversas.

� Efectos sobre los AADs:

– La administración conjunta de AADs y medicamentos inductores del CYP3A puede reducir las concentraciones plasmáticas de AADs

– La administración conjunta de AADs y medicamentos inhibidores de CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de AADs

Avaluació del pacient

1. Determinació del genotipus i càrrega viral

2. Estimació del grau de fibrosi

• Biòpsia

• Elastografia de transició


1. Determinació del genotipus i càrrega viral

2. Estimació del grau de fibrosi

3. Determinació del polimorfisme del gen IL28B

DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309

4. Classificació de la resposta prèvia


Detection limit

Relapse

Treatment0 12 24 48 72

HC

V R

NA

leve

l

Weeks

2 log 10 drop

Non-

response

Recividant després d’un tractamentNaïve

Partial response

No responedor amb resposta parcial

Null response

No responedor absolut (null responder)No responedor però s’ignora el tipus

IL28B CC

F0-F2Peg-RBV

24 semRVR

CV < 400.000 i F0-F1

48 semCV > 400.00 o F2

No RVR

Stop (*)

48 sem

< 1 log 10

> 1 log 10

* Es pot considerar afegir IP (F2), però sería desitjabl e esperar a nous tractaments

Pat

ient

s(%

)

100

80

60

40

20

0

Zeuzem et al. J Hepatology 2005

Week 12 Week 24All Week 4

SVR

Relapse

47% ofpatients

Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 Naïve

IL28B CC

F0-F2Peg-RBV

24 semRVR

CV < 400.000 i F0-F1

48 semCV > 400.00 o F2

No RVR

Stop (*)

48 sem

< 1 log 10

> 1 log 10

* Es pot considerar afegir IP (F2), però sería desitjabl e esperar a nous tractaments


IL28B CC

F3-F4 Triple teràpia: Peg-RBV + TVP o BOC

IL28B CT/TT

F0-F1Esperar nous tractaments

IL28B CT/TT


100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

CC* CT TT

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

CC CT TT

TVP12 PEG-RVB

TVP8 PEG-RVB

PEG-RVB

BOC PEG-RVB

BOC RGT PEG-RVB

PEG-RVB


IL28B CT/TT

≥≥≥≥ F2Triple teràpia: Peg-RBV + TVP o BOC

IL28B CT/TT


100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

CC* CT TT

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

CC CT TT

TVP12 PEG-RVB

TVP8 PEG-RVB

PEG-RVB

BOC PEG-RVB

BOC RGT PEG-RVB

PEG-RVB


IL28B CC

F0-F2: 21%

CC F3-4: 13% Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC

Peg-RBV

24 sem

RVRCV < 400.000 y F0-F1

48 semCV > 400.00 o F2

No RVR

Stop (*)

48 sem

< 1 log 10

> 1 log 10

* Se puede considerar añadir IP (F2), pero sería acon sejable esperar a nuevos tratamientos

Algoritmo manejo pacientes HCC G1 Naïve

IL28B CT/TT

≥≥≥≥ F2: 29%Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC

Document treball SCD (M Bruguera, R Esteban, X Forns , R Planas, J Quer, R Solà, M Vergara)

IL28B CT/TT

F0-F1: 37%Esperar nuevos tratamientos

Relapsers Triple teràpia: Peg-RBV + TVP o BOC

Respondedorsparcials

F0-F1 Esperar nous tractaments

≥≥≥≥ F2 Triple teràpia: Peg-RBV + TVP o BOC

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

Nullresponders


TVP PEG-RVB

BOC PEG-RVB

PEG-RVB

Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 amb fracás al t ractament previ

Null respondersResposta no

coneguda

Esperar nous tractamentsF0-F1

Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 amb fracás al tracta ment previ

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

Nullresponders


TVP PEG-RVB

BOC PEG-RVB

PEG-RVB


coneguda

Peg-RBV (lead-in 4 s. )

CV < 1 log 10

Parar i esperar nous tts.

≥≥≥≥ F2

CV ≥≥≥≥ 1 log 10

Triple teràpia

Esperar nous tractamentsF0-F1


100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

Nullresponders


TVP PEG-RVB

BOC PEG-RVB

PEG-RVB


coneguda

Peg-RBV (lead-in 4 s. )

CV < 1 log 10

Parar i esperar nous tts.

≥≥≥≥ F2

CV ≥≥≥≥ 1 log 10

Triple teràpia


Relapsers

94

Partial R

59

Null R

54

Relapsers Partial R Null R

SV

R (

%)

<1 log 10 HCV RNA after4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase

≥≥≥≥1 log 10 HCV RNA reduction after 4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase

6256

15

100

80

60

40

20

0

Document treball SCD (M Bruguera, R Esteban, X Forns, R Planas, J Quer, R Solà, M Vergara)

Relapsers: 54%

Null responders: 27% o respuesta

no conocida

Algoritmo manejo pacientes HCC G1 con fracaso al tratamient o previo

Peg-RBV (lead-in 4 s.)

CV < 1 log 10

Parar y esperar nuevos ttos.

≥≥≥≥ F2:12%

CV ≥≥≥≥ 1 log 10

Triple terapia

Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC

Respondedores parciales: 19%

F0-1: 11% Esperar nuevos tratamientos

≥≥≥≥ F2: 8% Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC

Esperar nuevos tratamientosF0-1: 15%

• Cirròtics descompensats

• Malalts en hemodiàlisi

• Pacients pediàtrics

• Coinfectats amb VIH (depenent del tractament ARV)

• Transplantats de fetge (us compassiu regulat AEM)

• Adictes a drogues en tractament amb metadona

1. Grups especials

2. Pacients en els que es sospiti manca de bon complime nt o que no estiguin prou motivats.

Exclusions de la indicació de tractament triple

Recursos dels centres on es tractin pacients amb triple teràp ia

• Accés als resultats de la determinació quantitativa del RNA VHC en un temps no superior a 1 setmana.

• Accés a resultats del test IL28B (ja sigui al propi centre o en un altre)

• Disponibilitat de consultar a un dermatòleg per atendre les consultes relacionades amb efectes adversos (TVP)

• Assequibiliatat per fer consultes urgents a un psiquiatra.

La SCD aconsella la signatura d’un document de consentiment informatespecífic per aquells pacients que inicien tractament triple.

Telaprevir y Boceprevir. RVS según el tipo de paciente

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. ZeuzemS, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

Recidiva Naive caucásico

Null Responder

Naive Negro Respuestaparcialr

CirróticoNull

Responder

68-75[3,4]

53-62[3-4]

75-83[1,2]

52-59[1,2]

29-38[1,6]

14[5]

Poblaciones de pacientes adicionales

• Contraindicación o mala tolerancia a pegIFN o RBV• La seguridad y eficacia de boceprevir y telaprevir aún no está

establecida en:– Trasplantados– Pacientes con hepatopatía terminal– Patientes con coinfección VIH y/o VHB– Pacientes pediátricos

• No recomendados en patientes con cirrosis descompensada o insuficiencia hepática moderada o grave

• Aunque pegIFN/RBV es eficaz para genotipos 2/3, se precisanmejores opciones, idealmente sin IFN

Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Objetivos de las nuevas generaciones terapéuticas

• Aumentar la RVS en todos los genotipos• Reducir los efectos adversos• Reducir el nº de pastillas � mejora adherencia• Reducir la duración del tratamiento• Eliminar IFN (RBV aún necesaria)• Reducir los costes

Current Standard-of-Care Therapy Is Complex

• Triple therapy has greatly increased treatment complexity, involves multiple daily pills plus injection drug– BOC TID: 12 pills/day– TVR TID: 6 pills/day

– RBV BID: 4-6 pills/day

– PegIFN: QW injection

• Increased risks with nonadherence to triple therapy include potential for resistance

Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

Treatment Wk

• Adherence to pegIFN/RBV therapy decreases over time

(N = 5706)

100

80

60

40

20

0PegIFN Ribavirin

1000-1213-2425-3637-48

95 9589

9786 84

76

Mea

n A

dher

ence

(%

)

1 - 4

4 - 8

8 - 12

12 - 16

16 - 20

20 - 24

24 - 28

28 - 32

32 - 36

36 - 40

40 - 44

44- 48

- naïve indetectable en semana 4 y 12

- con recaída, indetectable en semana 4 y 12

- naïve, detectable en semana 4 ó 12

- con recaída, detectable en semana 4 ó 12

- con respuesta parcial

- con respuesta nula

- Cirróticos

- COINFECTADOS

- naïve indetectable en semana 8 y 24 - naïve, detectable en semana 8

- con recaída

- con respuesta parcial

- con respuesta nula

- Cirróticos

- COINFECTADOS

1.200unidades administradas

INCIVO® 504 comp.

ribavirina 672 comp.

peginterferon 24 iny. sc


INCIVO® 504 comp.*

ribavirina 1.344comp.



VICTRELIS® 2.016 comp.

ribavirina 784 comp.










menor exposición a triple terapia→ tolerabilidad

menos unidades + menor duración →cumplimiento

*En combinación con Efavirenz, se

administrarán 756 comprimidos de

Telaprevir

Telaprevir Boceprevir

Several Drugs in Development Are Dosed Once or Twice Daily

*With RTV boosting.

QD

ABT-072

ABT-267

ABT 450*

ACH-1625

BI 201335Daclatasvir

GS 5885

GS9451

IDX 184

INX-189

MK-5172

Narlaprevir*

PSI-7977

PSI-938

TMC435

BID

ABT-333

Asunaprevir

BI 201335

BI 207127BMS 791325

Danoprevir*

Filibuvir

GS9256

Mericitabine

Setrobuvir

Tegobuvir

Vaniprevir

VX-222

TID

BI 207127

Danoprevir

Daclatasvir + Asunaprevir: Estudio AI447-017

• Daclatasvir (DCV; BMS-790052): inhibidor complejo replicación NS5A con potencia picomolar y activo in vitro contra todos genotipos VHC

• Asunaprevir (ASV; BMS-650032): inhibidor selectivo proteasa NS3 con actividad antiviral in vitro frente a genotipo 1 y 4

• Tasas altas de RVS con DCV + ASV en pacientes USA no respondedores tanto con terapia doble AAD (gen 1b) como combinado con PegIFN/RBV (gen 1a)

Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4

Estudio AI447-017

Daclatasvir + Asunaprevir (N = 10) Seguimiento: 24 semanas

Sem 4 RVR

Sem 12 RVPc

Sem 24 RFT

S 12PT RVS12

S 24PT RVS24

• Pacientes japoneses gen 1b sin cirrosis, no respondedores a P/RBV• Objetivo primario: RVS12

• Secundario: RVR, RVPc, RVRe (4+12), RFT y RVS24• Terapia doble oral con DCV + ASV durante 24 semanas

• Daclatasvir: 60 mg/24 horas• Asunaprevir: 600 mg/12 horas � 200 mg/12 h (aumento ALT en 600 mg)


Respuesta viral durante y después del tratamiento


RVR RVPc RFT RVS12 RVS24

1 paciente paró el tratamiento a la semana 2, pero e l ARN-VHC fue no detectable a la sem 24 PT

PSI-7977 más Ribavirina: No es necesario PegINF alfa para conseguir una respuesta viral

rápida completa en hepatitis crónica C por genotipos 2 y 3 previamente no tratada:

ELECTRON

Gane EJ, et al. AASLD 2011; Abstract 34

Pharmasset Inc

PSI-7977• Análogo nucleótido potente• Seguro y bien tolerado en los estudios clínicos• Vía oral, una vez al día, con o sin comida• Excelente actividad antiviral y amplio espectro frente a

todos los genotipos• Barrera resistencia alta

Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34

ObjetivoDeterminar la menor duración del tratamiento con IFN, si es que es necesario, para conseguir la RVS en pacientes

naive Genotipos 2 y 3 tratados con PSI-7977 + RBV durante 12 semanas

Diseño PSI-7977. ELECTRON

12 2484Semana


PSI-7977 + RBV + PegIFN-2a N= 10RVR 12

PSI-7977+ RBV+ PegIFNN= 10RVR 12

PSI+R+PIFN N= 10RVR 12

PSI-7977 + RBV N= 10RVR 12

PSI-7977+ RBV

PSI-7977+ RBV

• Previamente no tratados, no cirrosis, > 18 años• Estratificados por genotipo VHC /(2 y 3) y por geno tipo IL28B• 1:1:1:1. a terapia con o sin PegIFN

PSI-7977/RBV sin PegIFN �� RVS 100%

PSI-7977RBV

12 s IFN

PSI-7977RBV

8 s IFN

PSI-7977RBV

8 s IFN

PSI-7977RBV

No IFN

ARN-VHC <LID (%) <LID (%) <LID (%) <LID (%)

RVR 4 100 100 100 100

RVS 4 100 100 100 100

RVS 8 100 100 100 100

RVS 12 100 100 100 100


Sumario PSI-7977 + RBV

● PSI-7977 + RBV durante 12 semanas: RVS en el 100% de los pacientes con genotipos 2 y 3 previamente no tratados (se va a evaluar en G 2 y 3 no respondedores, G 1 previamente no tratados y G 1 no respondedores)

● Su potencia, barrera alta a las resistencias y seguridadpermiten prescindir del IFN

● Cambio potencial del paradigma del tratº del VHC


Estrategias de futuro según factorespaciente/virus

Tratamiento 1:Combinación de

AADs

Perfil de respuesta favorableTratamiento 2:PegIFN/RBV +

combinación de AADs

¿Fallo?

Perfil de respuesta no favorableTratamiento 1:PegIFN/RBV +

combinación de AADS

Moltes gràcies perla vostre atenció

http://digestivecanruti.blogspot.com

ADVANCE: Diseño del estudio (N=1088)

240 48 72Semanas

128 36

T12PR(n=363) TVR + PR

SVRPR

eRVR+ SVR

PR

SVR

TVR +

PR

T8PR(n=364)

PR

Pbo +

PR

SVReRVR+

PR

eRVR–

eRVR–

SeguimientoPR48

(control)(n=361)

SVRPbo + PR PR

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16

T: TVR: telaprevir, dosis 750mg cada 8 horas; P: Peg-IFN alfa-2a, dosis: 180 µg/semana; R: RBV, dosis: 1000 ó 1200 mg/día; eRVR: ARN-VHC en semana 4 y 12;Pbo: placebo

SeguimientoSeguimiento

Seguimiento

Seguimiento

Seguimiento

Seguimiento

ILLUMINATE : Diseño del estudio (N=540)

Follow-up

SVR

Follow-upSVR

PR

PR

Tratamientos aleatorizados

0 12 20

Follow-upSVR

PR

Tratamiento asignadoeRVR–

eRVR+ No-inferioridad (NI)

Follow-up

72 semanas

20 24 36 48 60 72

T12PR PR

eRVR+T12PR24

n=162

eRVR+T12PR48

n=160

eRVR–T12PR48

n=118

Semanas

Peg-IFN alfa-2a dose: 180 µg/week; RBV dose: 1000 o r 1200 mg/day; TVR: 750mg every 8 hours Patients discontinued for any reason before Week 20 randomization were categorized as ‘Other’ (N=100)

Stopping rules were similar to ADVANCE Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24

SPRINT-2: Diseño del estudio (N=1097)

SeguimientoRVS

SeguimientoRVS

SeguimientoRVS

PR + BOC

PRlead-in PR + Pbo

PR48 Controln=363

BOCRGT

n=368

BOC44/PR48n=366

Semanas 8–24 ARN-VHC indetectable

ARN-VHC detectable en cualquier momento desde la semana 8 en adelante, pero indetectable en semana24

PRlead-in

PRlead-in

PR + Pbo

0 48 72Semanas

284 8

Seguimiento

24

Peg-IFN alfa-2b dose: 1.5 µg/kg/weekRBV dose: 600–1400 mg/day in a divided daily dose

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

PR + BOC

SeguimientoRVS

Diseño del Estudio REALIZE

484 160 128

Semanas

72

T12/PR48 Peg-IFN + RBVTVR +

Peg-IFN + RBV

Pbo + Peg-IFN + RBV n=266

Seguimiento

Valoración de RVS

TVR + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBVLI T12/

PR48

n=264Seguimiento

Pbo + Peg-IFN + RBV

PR48

(control) Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBVn=132

Seguimiento

Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28

Telaprevir EU SmPC

Randomization was stratified by viral load and prior response category

Peg-IFN alfa-2a: 180μμμμg/week subcutaneously; RBV: 1000–1200mg/day

Telaprevir (TVR; T): 750mg every 8 hours; Pbo: placebo; LI: lead-in

Diseño del Estudio RESPOND-2

484 160 128

Semanas

72

Valoración de RVS

Pbo + Peg-IFN + RBVPR48

(control)

n=80SeguimientoPeg-IFN

+ RBV

BOC + Peg-IFN + RBVBOC44/

PR48

n=161

SeguimientoPeg-IFN + RBV

36

Pbo + Peg-IFN + RBV Seguimiento

Semana 8 ARN VHC detectable +

Semana 12 ARN VHC indetectable

Seguimiento

Semana 8 y 12 ARN VHC indetectable

Patients with detectable HCV RNA at Week 12 were considered treatment failures

and discontinued treatment; RGT: response-guided therapy

Peg-IFN alfa-2b: 1.5μμμμg/kg/week; RBV: 600–1400mg/day; BOC: boceprevir 800mg every 7–9 hoursBacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17

Boceprevir EU SmPC

BOC + Peg-IFN + RBV BOC

RGT

n=162

Peg-IFN + RBV

ADVANCE: Tasas de RVS por genotipo y carga viral basalR

VS

(%

)

n/N=

T12PR

157/213

PR

88/208

Genotipo 1a

PR

78/151

T12PR

127/149

Genotipo 1b

T12PR

70/82

PR

57/82

PR

109/279

T12PR

215/281

<800.000 UI/ml ≥≥≥≥800.000 UI/ml

SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used

ARN-VHC basalGenotipo VHC

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/MeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

SPRINT-2 : Tasas de RVS por genotipo y carga viral basa lR

VS

(%

)

n/N=

BOC RGT

106/179

PR

62/177

Genotipo 1a

PR

51/126

BOC RGT

89/134

Genotipo 1b

BOC RGT

41/54

PR

35/55

PR

102/308

BOC 44/PR48

197/313

≤≤≤≤800.000 UI/ml >800.000 UI/ml

ARN-VHC basalGenotipo VHC

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward

BOC 44/PR48

118/187

BOC 44/PR48

93/133

BOC RGT

192/314

BOC 44/PR48

45/53

Resistencia a telaprevir

nuevos tratamientos en la hepatitis crónica c

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