nuevos blancos en el desarrollo de antirretrovirales jorge alberto cortés,md universidad nacional...
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Nuevos Blancos en el Desarrollo de Antirretrovirales
Jorge Alberto Cortés,MD
Universidad Nacional de Colombia
Fundación Médica Apoyarte
Contenido
Ciclo de vida del VIH Puntos actuales de actividad de
antirretrovirales Inhibición de la integración Inhibición de la entrada
Ciclo de vida
Dinámica viral Vida media viral: 6hrs- 2 días
Producción diaria: 10 mil millones de viriones
Tiempo de reproducción: 2.6 días
Vida media de LT infectado: 1.6 díasOtras células tienen larga vida
Estructura y ciclo de vida
Retrovirus Virus RNA de cadena sencilla Genoma de aprox. 9000 pb Proteínas integrales y genes reguladores
Proteínas del VIHProteínas GAG Corazón del virus
Proteínas ENV gp 120-41 Glicoproteína externa
Proteínas POL Transcriptasa reversa (hetrodímero) Integrasa Proteasa
Proteínas reguladoras
El virus
Proteínas estructurales.( gen gag-pol) ( proteinas 24, 17, 9)
Envoltura ( gen env)( proteínas 160, 120, 41)
Proteínas reguladoras.( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu, Vpx, Tev)
gp 120 gp 41 Bicapa lip ídica P 17 P 15 P 24 Polimerasa Integrasa RNA P 6 y 7
Transcripción reversa
Genera una hebra de DNA
Produce errores
Transcripción
Se transcribe a RNA nuevamente
Depende de numerosos factores de la célula y de proteínas reguladoras
Traducción y ensamble
Se producen proteínas
La proteasa permite la separación
Se produce un nuevo virión
EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOSEVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS
Integración
Integra el DNA viral en el hospedero El corte se hace al azar Enzimas del hospedero corrigen los
errores
Integración
Asociación con el ADN terminal estable
Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos terminales de ADN
Transferencia de las hebras
Unión de los fragmentos de ADN:virus-hospedero
Integración
Science 2000; 287:646
Integrasa
Sitios activos
PNAS 2004; 101:11233
Inhibidores de integrasa
Combinación de diceto-ácidos y
naftitiridina
PNAS 2004; 101:11233
Efecto sobre la integración del ADN
PNAS 2004; 101:11233
Efecto esperado
No integración No produccción de proteínas No alteración del ADN celular
NO REPLICACION VIRAL
Macacos tratados con inhibidores de proteasa (L-870812)
Science 2004; 305:528
Potenciales mutacionesMutaciones que afectan la actividad de integrasa
Entrada
Usa gp 120 Se une a CD4 y un correceptor El correceptor es CCKR5 Puede usar CXC R4 y otros Hay mutantes de CCK R5
Tropismo del virus
Pueden usar varios correceptores El tropismo celular depende del correceptor
utilizado Tropismo M:
Macrófagos, CCKR5, inicio infección 100% Tropismo T:
Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50%
Otros Receptores:
CCR2b, CCR3 Las quimioquinas correspondientes son
inhibidores competitivos Las mutaciones en los receptores
confieren resistencia Nuevos péptidos (nonakinas)
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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7
Uso de receptores
Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes naïve: <1%
CCR5 (%) CCR5/CXCR4 (%)
Naïve 81 19
Experimentados 77,6 22,4
J Infect Dis 2005; 191:866
Uso de receptores
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Clin Infect Dis 2007; 44:591
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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7
Beneficios de inhibidores de CCR5
Demostración natural del efecto del bloqueo de CCR5 InmunidadProgresores lentos
Punto crítico para mantenimiento de la infección
Función dispensable en seres humanos Efecto potencial sobre transmisibilidad
Descubrimiento de moléculas
Ensayos de interacción de CCR5 y gp120
Ensayos de fusión (en pozos múltiples)
Evaluar NO efectos sobre otros receptores proteínas G
Efectuar estudios para mirar efecto sobre la mayoría de subtipos de VIH-1
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Inhibición de la fusión y a la unión a gp120
Antimicrob Agent Chemother
2005; 49: 4721
Inhibición de la replicación viral
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Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721
Cómo saber a quién ponerle el medicamento? Obvio.... hay que medir CCR5 o CXCR4!
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Infectio 2006; 10:266
Puntos para recordar
El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos de intervención farmacológica
Hay nuevas opciones a partir de explotar el desarrollo del conocimiento del virus
El punto clave consiste en el desarrollo de estrategias de tamizaje de potenciales medicamentos
Los estudios clínicos definen el papel final que pueden tener las nuevas alternativas
