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Nuevos blancos en el desarrollo de antirretrovirales

Jorge Alberto Cortés,MD


Contenido

• Ciclo de vida del VIH

• Puntos actuales de actividad de antirretrovirales

• Inhibición de la integración

• Inhibición de la entrada


Ciclo de vida


Dinámica viral• Vida media viral: 6hrs- 2 días

• Producción diaria: 10 mil millones de viriones

• Tiempo de reproducción: 2.6 días

• Vida media de LT infectado: 1.6 díasOtras células tienen larga vida


Estructura y ciclo de vida• Retrovirus

• Virus RNA de cadena sencilla• Genoma de aprox. 9000 pb• Proteínas integrales y genes reguladores


Proteínas del VIHProteínas GAG

• Corazón del virus

Proteínas ENV

• gp 120-41

• Glicoproteína externa

Proteínas POL

• Transcriptasa reversa (hetrodímero)

• Integrasa

• Proteasa

Proteínas reguladoras


El virus

Proteínas estructurales.( gen gag-pol) ( proteinas 24, 17, 9)

Envoltura ( gen env)( proteínas 160, 120, 41)

Proteínas reguladoras.( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu, Vpx, Tev)

gp 120 gp 41 Bicapa lip ídica P 17 P 15 P 24 Polimerasa Integrasa RNA P 6 y 7


Transcripción reversa

• Genera una hebra de DNA

• Produce errores


Transcripción

• Se transcribe a RNA nuevamente

• Depende de numerosos factores de la célula y de proteínas reguladoras


Traducción y ensamble

• Se producen proteínas

• La proteasa permite la separación

• Se produce un nuevo virión


EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOSEVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS


Integración

• Integra el DNA viral en el hospedero

• El corte se hace al azar

• Enzimas del hospedero corrigen los errores


Integración

• Asociación con el ADN terminal estable

• Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos terminales de ADN

• Transferencia de las hebras

• Unión de los fragmentos de ADN:virus-hospedero


Integración

Science 2000; 287:646


Integrasa

Sitios activos

PNAS 2004; 101:11233


Inhibidores de integrasa

Combinación de diceto-ácidos y

naftitiridina

PNAS 2004; 101:11233


Efecto sobre la integración del ADN

PNAS 2004; 101:11233


Efecto esperado

• No integración

• No produccción de proteínas

• No alteración del ADN celular

• NO REPLICACION VIRAL


Macacos tratados con inhibidores de proteasa (L-870812)

Science 2004; 305:528


Potenciales mutacionesMutaciones que afectan la actividad de integrasa


Entrada

• Usa gp 120

• Se une a CD4 y un correceptor

• El correceptor es CCKR5

• Puede usar CXC R4 y otros

• Hay mutantes de CCK R5


Tropismo del virus

• Pueden usar varios correceptores• El tropismo celular depende del

correceptor utilizado• Tropismo M:

Macrófagos, CCKR5, inicio infección 100%

• Tropismo T:Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50%


• Otros Receptores:

CCR2b, CCR3

• Las quimioquinas correspondientes son inhibidores competitivos

• Las mutaciones en los receptores confieren resistencia

• Nuevos péptidos (nonakinas)


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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7


Uso de receptores

• Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes naïve: <1%

CCR5 (%) CCR5/CXCR4 (%)

Naïve 81 19

Experimentados 77,6 22,4

J Infect Dis 2005; 191:866


Uso de receptores



Clin Infect Dis 2007; 44:591




Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7


Beneficios de inhibidores de CCR5

• Demostración natural del efecto del bloqueo de CCR5– Inmunidad– Progresores lentos

• Punto crítico para mantenimiento de la infección

• Función dispensable en seres humanos• Efecto potencial sobre transmisibilidad


Descubrimiento de moléculas

• Ensayos de interacción de CCR5 y gp120

• Ensayos de fusión (en pozos múltiples)

• Evaluar NO efectos sobre otros receptores proteínas G

• Efectuar estudios para mirar efecto sobre la mayoría de subtipos de VIH-1


Inhibición de la fusión y a la unión a

gp120



Antimicrob Agent Chemother

2005; 49: 4721




Inhibición de la replicación viral



Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721


Cómo saber a quién ponerle el medicamento?

• Obvio.... hay que medir CCR5 o CXCR4!




Infectio 2006; 10:266


Puntos para recordar

• El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos de intervención farmacológica

• Hay nuevas opciones a partir de explotar el desarrollo del conocimiento del virus

• El punto clave consiste en el desarrollo de estrategias de tamizaje de potenciales medicamentos

• Los estudios clínicos definen el papel final que pueden tener las nuevas alternativas

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