nuevos anticoagulantes orales - · pdf file•hospital universitario de bellvitge...

•Hospital Universitario de Bellvitge

•Servicio de Angiología y Cirugía VascularSIMUVASCMódulo Venoso11‐12 Abril 2013Barcelona

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

A. Romera Villegas

•Tratamiento de ETEV:

• Iniciar tan pronto como se confirme el diagnóstico5

• Opciones de tratamiento:HBPMHNF intravenosaHNF subcutáneaFondaparinuxDabigatránRivaroxabán

•5ACCP Guidelines on Antithrombotic and Thrombolytic therapy

•Combinar con Anti-Vitamina K

•UFH•AT

•ORAL•DIRECT

•PARENTERAL•INDIRECT

•Xa

•IIa

•TF/VIIa

•X •IX

•IXa•VIIIa

•Va

•II

•Fibrin•Fibrinogen

•Rivaroxaban•Apixaban•Edoxaban •LMWH•AT

•Fondaparinux•AT

•Ximelagatran•Dabigatran•AZD 0837

•VKAs inhibit the hepatic synthesis of several coagulation factors3

•Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.

•Tratamiento de ETEV:

• Nuevos y viejos anticoagulantes orales: AVK (SINTROM) NUEVOS

ANTICOAGULANTESInicio Lento (36-72h) Rápido (2-3h) Dosis Variable Fija

Interaccionesfármacos/alimentos

Múltiple Muy escasa

Monitorización Si NoVida media Larga (48h) Corta (12h)

Antídoto Si No

Rivaroxaban en el TEV: programa EINSTEIN

ESC Congress, Stockholm 2010 ASH Meeting, New Orleans 2009

Tratamiento de la TEV aguda Prevención secundaria de la TEV

ACC Congress, Chicago 2012

On 22 September 2011, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted two positive opinions for the medicinal product Xarelto one recommending an extension to the terms of the marketing authorisation and the other recommending a variation to the terms of the marketing authorisation.The marketing authorisation holder for this medicinal product is Bayer Pharma AG. They may request a re examination of the CHMP opinion, provided that they notify the European Medicines Agency in writing of their intention within 15 days of receipt of the opinion.The CHMP adopted a new indication for two new strengths as follows:Treatment of deep vein thrombosis (DVT), and prevention of recurrent DVT and pulmonary embolism (PE) following an acute DVT in adults.Furthermore in parallel the CHMP adopted another a new indication for the same strengths as follows:Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age ≥ 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack.

http://www.ema.europa.eu/ema/; consultado el 17/10/2011

Dabigatran en el TEV: programa RE-VOLUTION

Tratamiento de la TEV aguda Prevención secundaria de la TEV

ISTH Congress, Kyoto 2011

ISTH Congress, Kyoto 2011

ASH Meeting, New Orleans 2009

AHA Congress, Orlando november 2011

Apixaban en el TEV

En fase de reclutamiento

Tratamiento inicial de la ETEV

Metanálisis HNF vs HBPM en el tratamiento de la TVP: Incidencia de eventos mayores

9.9

6.75.2

4.15.3

3.62.7

1.8

0

2

4

6

8

10

12

% p

acie

ntes

progresióntrombo

recurrenciaTEV

mortalidad Hemorragiamayor

HNFHBPM

E Rocha y col. Haematologica 2000

THRIVE treatment: ximelagatran vs enoxaparina/warfarina en TVP

Francis y col.. Blood 2003; 102:abstract 7.

Rivaroxaban en el TEV: EINSTEIN DVT i PE

15 mg bid

TVP objetivada sin EP

sintomático N=~2,900Rivaroxaban

Day 1 Day 21

Enoxaparina 1.0 mg/kg bid mínimo 5 días, plus

AVK a iniciar≤48 h, diana INR 2.5 (rango 2–3)EP objetivado con

o sin TVP sintomática

EINSTEIN TVP/EPPeriodo de tratamiento 3, 6 o 12 messes

20 mg od

N=~3,300

Segu

imie

nto

de 3

0 dí

as

Rivaroxaban

R

Criterios de exclusión• Trombectomía, filtro VCI, o uso de trombolíticos en el tratamiento del

episodio de TEV actual• Otras indicaciones de anticoagulación • Más de 48 horas de tratamiento pre-randomización con dosis terapéuticas

de anticoagulantes o más de una dosis de AVK previa a la randomización • Filtrado glomerular <30 ml/min• Hepatopatía significativa (hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis) o

ALAT >3x ULN• Esperanza de vida <3 meses• Sangrado activo o elevado riesgo de sangrado que contraindique el

tratamiento con enoxaparina o AVK.• Presión sistólica >180 mmHg or diastólica >110 mmHg • Posibilidad de embarazo sin medidas anticonceptivas, embarazo o lactancia.• Uso concomitante de inhibidores o potenciadores potentes del CYP3A4

EINSTEIN-DVT

Rivaroxaban(n=1.731)

Enoxaparina/ AVK(n=1.718)

Edad 55.8 + 16.4 56.4 + 16.3Filtrado glomerular (mL/min)

<50 6.9 7.550–<80 22.7 23.2

≥80 68.9 68.1Peso corporal (kg)

<50 2.1 2.950-100 83.4 82.8

>100 14.2 14.3Factores de riesgo

TVP no provocada 60.9 63.0cáncer activo 6.8 5.2

Duración del tratamiento3 meses 12 11.86 meses 62.6 63.0

12 meses 25.4 25.1Tratamiento previo (max 48h) con HBPM o fondaparinux

73 (94% 1d) 71 (93% 1d)

*Población por ITT

EINSTEIN DVT – Características de los pacientes

Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499

•Tratamiento de ETEV: Nuevos anticoagulanes orales− Rivaroxaban:

• Los pacientes con Insuficiencia Renal (ClCr > 15) no deben disminuir la dosis en la fase de mantenimiento (pasados los 21 primer días) ya que los subanálisis de los estudios EINSTEIN demuestran que esos pacientes tienen un buen perfil de seguridad a dosis de mantenimiento de 20 mg/día.

EINSTEIN DVT: Variable Primaria de Eficacia

Enoxaparina/AVK (n=1718)

Rivaroxaban (n=1731)

Días

Tasa

acu

mul

ada

de re

curr

enci

as (%

)


HR: 0.68 (0.44-1.04)*

EINSTEIN DVT: Variable Primaria de Seguridad

Combinación de hemorragias mayores y h. no-mayores clínicamente relevantes

Enoxaparina/AVK (n=1711)

Rivaroxaban (n=1718)

Tasa

acu

mul

ada

de h

emor

ragi

as (%

)


• En los pacientes que han sufrido TVP proximal sintomática sin EP sintomática rivaroxaban ha demostrado:

- No inferioridad vs HBPM/AVK en eficacia. HR= 0,68 (0.44-1,04); p<0,00001

- Similares hallazgos para el parámetro principal de seguridad. HR=0,97 (0,76-1,22). P=0,77

- Mejor el beneficio clínico neto (recurrencias TEV & hemorragias mayores) comparado con la terapia estándar (2.9% vs 4.2%; HR=0.67, 95% IC 0.47–0.95)

- Resultados de eficacia y seguridad consistentes independientemente de la edad, peso corporal, sexo, filtrado glomerular y presencia de cáncer

• Rivaroxaban oral, administrado a dosis de 15 mg/12 horas durante 3 semanas seguido de 20 mg/día es una estrategia simple, eficaz y segura en el tratamiento de la TVP.

CONCLUSIONES


RE-COVER: diseño del estudio

Schulman y col. NEJM 2009; 361:2342

Con

firm

ació

nob

jetiv

a de

la T

EV

I A

30 días de seguimiento

Tratamientoparenteral inicial

Periodo de simulación

simple

Periodo de doble simulación

72 h

6 mesesFinal del tratamiento

Hasta INR ≥ 2,0(8-11 días)

Warfarina Warfarina(INR 2,0-3,0)

Dabigatrán etexilato placebo bid

Warfarina placeboDabigatrán etexilato 150 mg bid

WarfarinaPlacebon=1273

n=1266

Indicación: 2/3 TVP; 1/3:EP

RE-COVER: características de los pacientes y de los tratamientos

Característicasgrupo dabigatran(N=1273)

grupo warfarina(N=1266)

Edad años + DEmediana

55.0 + 15.856

54.4 + 16.255

Peso kg + DEmediana

85.5 + 19.284

84.2 +18.382

Tipo de evento TEV TVP (%)EP (%)TVP+EP (%)

69.121.29.5

68.621.49.8

Factor de riesgo cáncer (%)ETEV previa (%)

5.025.7

4.525.4

Días heparinización medianarango

9.07.0-12.0

9.07.0-12.0

Días de tratamiento 163.4 + 50.3 163.9 + 50.2

Adherencia (%) 98.0 97.5

INR dentro de margen (%) 59.9 + 22.9


RE-COVER: Riesgo acumulado de TEV recurrente y mortalidad relacionada

Meses desde la aleatorización

Dabigatrán

Warfarina

N.º en riesgo


Warfarin, any bleedingDabigatrán, any bleedingWarfarin, MBEDabigatrán, MBE

Meses desde la primera toma del fármaco del estudio

Warfarina y cualquier hemorragia

Dabigatrán ycualquier

hemorragia

Warfarina yhemorragia graveDabigatrán y

hemorragia grave

29% RRR

RE-COVER: Riesgo acumulado del primer episodio de hemorragia grave y de cualquier hemorragia


RE-COVER: conclusión

En los pacientes que han sufrido TVP o EP sintomáticos dabigatran 150 mg bid administrado tras un periodo inicial de heparinización ha demostrado:

No inferioridad frente a warfarina en eficacia. HR= 1.10 (0.65-1.84); p<0,001

Sin diferencias en hemorragias mayores HR=0.82 (0.45-1.48)

Mejor perfil de seguridad en el criterio hemorragias mayores + no mayores clínicamente relevantes: 0.63 (0.47-0.84)

Resultados de eficacia y seguridad consistentes independientemente de la edad, peso corporal, sexo, filtrado glomerular y presencia de cáncer

En el tratamiento de la TVP y del EP, dabigatran administrado tras un periodo inicial de heparinización de unos 9 días, sin monitorización, sin transiciones complejas y a dosis fija de 150mg/12h, es tan eficaz y quizá más seguro que la warfarina.

Tratamiento a Largo Plazo de la ETEV

Duration of Anticoagulation Trial Study Group.Warfarina 6 mo vs indefinida tras un TEV recurrente

Schulman y col. NEJM 1997; 336: 393

Duration of Anticoagulation Trial Study Group:Warfarina 6 mo vs indefinida tras un TEV recurrente

Schulman y col. NEJM 1997; 336: 393

Datos acumulados con un seguimiento medio de 43 meses

Rivaroxaban en la profilaxis secundaria del TEV: EINSTEIN EXT

TEV sintomático objetivado tras

un tratamiento de 6 o 12 m. con rivaroxaban o

AVK

Rivaroxaban 20 mg od

PlaceboDay 1

N=1,197

EINSTEIN EXTPeriodo de tratamiento 6 o 12 meses

Segu

imie

nto

de 3

0 dí

as

R

EINSTEIN EXT: características de pacientes y tratamientos

(%)Placebo(n=594)

Rivaroxaban(n=602)

Edad 58.2 + 15.6 58.4 + 16

Filtrado glomerular, ml/min<50 8 650–<80 20 22≥80 63 62

TEV inicialTVP 59 63EP con o sin TVP 39 35

Factores de riesgoTVP/EP idiopático 60 57FR transitorios 40 43

Duración del tratamientoAntes de la randomización 249 248Después de la randomización 190 190


EINSTEIN EXT: criterio primario de eficaciaTa

sa a

cum

ulad

a de

recu

rren

cias

(%)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360Días

Rivaroxaban(n=602)

Placebo(n=594)

NNT: 1510

9

8

4

7

6

5

1

23

0


EINSTEIN DVT: Variable Primaria de Seguridad

Placebo (n=590)

Rivaroxaban(n=598)

Hemorragia mayor 0 4 (0.7%)

Contribuye a muerte0 0

En órgano crítico 0 0

Asociada a disminución de la Hb > 2g/dl y/o transfusión de

> 2 CHGastrointestinal 0 3 (0.5%)

Menorragia 0 1 (0.2%)

NNH: 139

p=0.11


EINSTEIN DVT: otras variables de seguridad

Placebo (n=590)

Rivaroxaban(n=598)

Hemorragia no-mayor clínicamente relevante 7 (1.2%) 32 (5.4%)

Urogenital/útero 2 (0.3%) 12 (2.0%)

Nasal 1 (0.2%) 8 (1.3%)

Rectal/anal 2 (0.3%) 6 (1.0%)

Piel 2 (0.3%) 4 (0.7%)

Oreja 0 1 (0.2%)

Gastrointestinal 0 1 (0.2%)

Herida quirúrgica 0 1 (0.2%)

p<0.01


EINSTEIN EXT: Conclusiones• En pacientes con TEV que han realizado 6 o 12 meses de

anticoagulación, rivaroxaban ha demostrado:

- Un 82% reducción del riesgo relativo de recurrencias TEV (HR=0.184; p<0.0001)

- Una reducción absoluta del riesgo de TEV recurrente de 5.8%. Deben tratarse 15 pacientes para prevenir una recurrencia.

- Una baja incidencia de hemorragias mayores (0.7%; p=0.11). Deben tratarse 139 pacientes para sufrir una hemorragia mayor.

- Un incremento moderado de las hemorragias no-mayores clínicamente relevantes (5.4% vs 1.2%; p<0.01)

- Eficacia y seguridad consistentes independientemente del peso corporal y del filtrado glomerular.

• Rivaroxaban, administrado a 20 mg una vez al día, es una alternativa terapéutica eficaz y bastante segura en la profilaxis secundaria del TEV en el largo plazo. Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499

33

Dabigatran: RE-SONATE

Variable principal de eficacia: TEV sintomático recurrente (conjunto de TVP, EP mortal y EP no mortal) durante el tratamiento

Variable principal de seguridad: hemorragia grave

Etexilato de dabigatran placebo bid

Etexilato de dabigatran 150 mg bidEstimadoN=1.412

día 1

Comparador placebo

Prevención a largo plazo del TEV sintomático

recurrente (tras 6–18 meses de

tratamiento con AVK)

R

Experimental

Periodo de tratamiento de 6 meses

Schulman y col. Comunicación oral ISTH 2011Congress: O-MO-037

Dabigatran 150mg bidn=681

Placebon=662

Evento calificadorPE sintomático (%) 63.3 66.6

TVP sintomática (%) 26.9 26.9TVP y TEP sintomáticos (%) 6.9 5.3

Tiempo desde el evento calificador (meses) 9.6 9.8Cáncer (cualquier antecedente) (%) 6.5 5.5

Características basales



Placebon=662

HR (95% CI)

Eficacia (%)

TEV recurrente sintomático 0.4 5.6 0.08 (0.02-0.25)(p<0.0001 superioridad)

EP no-fatal sintomático 0.1 2.1

EP letal 0 0

Muerte inexplicada 0 0.3

Seguridad (%)

Hemorragia mayor 0.3 0 1.0 (0.00-1.00)

H. clínicamente relevante 5.3 1.8 2.92 (1.52-5.6)

Cualquier hemorragia 10.5 5.9 1.82 (1.23-2.68)

Evento adverso con suspensión del fármaco

7.3 12.3

Accidentes cardiovasculares 0.4 0.3

SCA 0.1 0.2

Schulman y col. Comunicación oral ISTH 20011congress: O-MO-037

Resultados

Resonate: conclusión

• En los pacientes con TEV que han sido tratados durante 6-18 meses, dabigatran es un agente altamente eficaz para la reducción de TEV recurrente y muerte inexplicable, con una reducción del 92% del riesgo en comparación con placebo

• La frecuencia de hemorragias mayores es baja

• La frecuencia de hemorragia es baja, aproximadamente el doble que con placebo


37

Dabigatran: RE-MEDY

Variable principal de eficacia: Conjunto de TEV recurrente sintomático (TVP o EP) y muertes relacionadas con el TEV durante el periodo de tratamiento.

Variable secundaria: acontecimientos hemorrágicos durante el tratamiento

EstimadoN=2.867

AVK - Rango INR diana 2,5 (rango2–3) más dabigatran placebo bid

Etexilato de dabigatran 150 mg bid más warfarinaPlacebo, según decisión a partir de mediciones simuladas de INRTratamiento a

largo plazo del TEV sintomático (tras 3–6 meses

de anticoagulación)

R Comparador activo

Experimental

día 1

Periodo de tratamiento de 18 meses

Schulman y col. Comunicación oral ISTH 2011Congress: O-TH-033


Warfarinan=1426

HR (95% CI)

Eficacia (%)

TEV recurrente sintomático 1.8 1.3 1.44 (00.78-2.64)(p=0.03 no-inferioridad)

Seguridad (%)

Hemorragia mayor 0.9 1.8 0.52(0.27-1.01)

Cualquier hemorragia 19 26 0.71 (0.61-0.83)

Muerte (nº eventos) 17 19

Accidentes cardiovasculares 0.9 0.2 (P=0.02)


Resultados

Remedy: conclusión

• Dabigatran es tan efectivo como la warfarina en el tratamiento extendido del TEV.

• Dabigatran se asocia a un riesgo de hemorragia reducido

• Dabigatran se asocia a un incremento de la incidencia de accidentes coronarios agudos


NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: ¿Qué nos aportan?

•Son una estrategia simple, eficaz y segura en el tratamiento del TEV•Tan eficaces o quizá más que el tratamiento estándar HNF/HBPM/fonda > AVK •Tan seguros o quizá más que el tratamiento estándar HNF/HBPM/fonda > AVK •Evitan la enorme complejidad de la transición a los AVK en una fase crítica del tratamiento y con un alto grado de incertidumbre

•Son una alternativa terapéutica muy eficaz y bastante segura en la profilaxis secundaria del TEV en el largo plazo.

•Probable mejor relación riesgo/beneficio que los AVK•Innecesidad de monitorización•Estrategias simples de reversión y reinicio•Posibilidad de realizar profilaxis TEV a un mayor porcentaje de población con elevado riesgo de recurrencia (TEV esencial o con un factor de riesgo menor)

• Seguimiento clínico (adherencia/ función renal)

• Cuando determinar la actividad anticoagulante:• Hemorragia• Cirugía urgente• Trombosis• Situaciones Especiales

• Como determinarla:• Rivaroxabán Anti-Xa/TP• Dabigatrán: aPTT/TT(hemoclot)

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:

Monitorización

• Suspender fármaco• Medidas locales (hemorragia menor)• Medidas generales (fluidos, hemoderivados)• Hemodiálisis (Dabigatrán) • Agentes Hemostáticos (hemorragia grave):

• Complejo Protrombínico• Complejo Protrombínico Activado• rFVIIa

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: ¿Qué hacer en caso de Hemorragia?

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: Limitaciones a considerar:

•Algunas poblaciones están escasamente estudiadas:•Pesos extremos (fundamentalmente <50kg)•EP con inestabilidad hemodinámica•Pacientes de elevado riesgo hemorrágico•Pacientes con cáncer

•Contraindicado en:•Insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática•Embarazo y lactancia•Fármacos inhibidores CYP3A4: macrólidos, amiodarona, cipro, diltiazem….

•Riesgo de la suma de factores interferentes •ejemplo: fármaco interferente + insuficiencia renal moderada + bajo peso•Interés en pruebas de laboratorio específicas y sensibles a un rango amplio de concentraciones de fármaco

•Limitaciones en la capacidad de reversión inmediata•Ausencia de antídoto•Falta de evidencia suficiente de eficacia y seguridad con CCP, Factor VIIa

•Riesgo de trivialización del manejo del TEV > riesgo mala praxis

nuevos anticoagulantes orales - · pdf file•hospital universitario de bellvitge...

Documents