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Novità di ricerca nella mielofibrosi
Barosi Giovanni
Centro per lo Studio della Mielofibrosi. Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
Terza giornata fiorentina dedicata ai pazienti con malattie mieloproliferative croniche – Firenze - 15 marzo 2013
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I grandi temi di ricerca nella mielofibrosi
• Epidemiologia
• Basi cellulari
• Basi molecolari
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19
AML
62
MPNs
27
83
MDS and MD-MP Diseases
Histiocytic and Dentritic Cell Neoplasms
Sopravvivenza relativa a 5 anni (%)
Entity Overall Male Female
AML 3.7 4.0 3.4
MPNs 3.1 3.3 2.9
MDS and MD/MP neo. 1.8 2.0 1.6
Histiocytic and dendritic cell neo.
0.1 0.1 0.0
Incidenza (frequenza per 100,00) per sesso
Visser et al. Eur J Cancer 2012 (in press)
Epidemiologia
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SANGUE PERIFERICO
EMATOPOIESI FIBROSI MIDOLLO OSSEO
Modello biologico della mielofibrosi
CELLULE CD34+
EMATOPOIESI
Anemia, piastrinopenia
MILZA
Splenomegalia
Trasformazione acuta
ANGIOGENESI
ANGIOGENESI
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Basi cellulari della mielofibrosi
•Quale è l’alterazione distintiva dei megacariociti nella mielofibrosi? •Che ruolo ha la milza nella progressione della mielofibrosi
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I megacariociti nel midollo
dei pazienti con mielofibrosi
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III
A B
E
C D
Differenziazione in vitro dei megacariociti
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Morfologia dei megacariociti
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Formazione di propiastrine
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Basi cellulari della mielofibrosi
Quale è l’alterazione distintiva dei megacariociti nella mielofibrosi? Che ruolo ha la milza nella progressione della mielofibrosi
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Vena splenica
Milza
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Colorazione delle cellule endoteliali dei vasi con un anticorpo monoclonale
Selezione di un pool di cellule endoteliali
Microdissezione laser e ricupero delle cellule selezionate
Estrazione del DNA dalle cellule dissezionate
Laser Microdissection
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Microdissezione laser. Determinazione di JAK2V617F in campioni di cellule endoteliali
di milza di pazienti con mielofibrosi
N. di campioni
dissezionati
N. Di campioni
validi
V617F nei
globuli bianchi
V617F nelle cellule endoteliali della
milza
WT Etero Omo
Caso #1 4 4 Etero 1 3 0
Caso #2 4 2 Etero 0 2 0
Caso #3 4 2 Etero 0 2 0
Caso #4 4 3 Omo 2 1 0
Caso #5 4 4 Omo 2 1 1
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Basi molecolari delle malattie mieolproliferative
• Predisposizione • Le mutazioni dei geni • La classificazione prognostica su base molecolare
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Aumentatp rischio di PV, TE e MF fra 24.577 parenti di
primo grado di 11.039 pazienti con malattie
mieloproliferative in Svezia
Landgren O, Blood 2008, 112:2199
Probando
Malattia di ogni
tipo
PV TE MF
Di ogni tipo 5,6 5,7 7,4 0,9
PV 4,9 6,0 5,4 N.A
TE 6,8 5,4 8,0 4,0
MF 2,7 NA NA NA
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Regolazione del segnale intracellulare
Gene Localiz. Funzione
JAK2 9p24 Tirosino chinasi, segnalazione
MPL 1p34 Recettore, segnalazione
LNK 12q24 Adattore, regolazione di segnale
CBL 11q23 Adattore, E3 ubiquitino ligasi, regolazione del segnale
SOCS1 16p13.2 E3 ubiquitino ligasi, regolazione del segnale
SOCS2 12q22 E3 ubiquitino ligasi, regolazione del segnale
SPCS3 17q25.3 E3 ubiquitino ligasi, regolazione del segnale
NRAS 1p13.2 GTPasi, segnalazione
NF1 17q11.2 Regolazione del segnale RAS
Metabolismo
IDH1 2q33.3 Metabolismo
IDH2 15q26.1 Metabolismo
Regolazione epigenetica
Gene Localiz. Funzione
TET2 4q24 Idrossimetilazione del DNA
ASXL1 20q11.21 Modificazioni cromatiniche
EZH2 7q35 Metilazione della cromatina
IKZF1 7p12 Fattore di trascrizione, linfopoiesi
RUNX1 21q22.3 Fattore di trascrizione, ematopoiesi
Ciclo cellulare
RB 13q14 Ciclo cellulare, apoptosi
TP53 17p13.1 Ciclo cellulare, apoptosi
Meccanismo di splicing dell’RNA
SF3B1 2q33.1 RNA splicing
SRSF2 17q25-1 RNA splicing
Classificazione funzionale delle mutazioni nelle malattie mieloproliferative
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Via di segnale di JAK2
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IWG-MRT Scoring System (IPSS)
Adverse prognostic factors
1. Age > 65 years
2. Constitutional symptoms
3. Hb < 10 g /dL
4. WBC >25 x109/L
5. Blood blasts ≥1%
The scoring system
Factor No Risk group Cases (%) Median survival (mo)
0 Low 22 135 1 Intermediate-1 29 95 2 Intermediate-2 28 48 =>3 High 21 27
Cervantes et al. Blood 2009;113:2895
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Sopravvivenza e sopravvivenza libera da leucemia nei due gruppi mutazionali di EZH2 nella
mielofibrosi
EZH2 mut
EZH2 mut