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Nouvelles molécules en cancérologie digestive
Dr A. DROUILLARD CHU DIJON
CANCER GASTRIQUE
Cancer gastrique: Options thérapeutiques actuelles
Les thérapies ciblées dans le cancer gastrique
Antiangiogénique: Ramucirumab Etude RAINBOW
• Ramucirumab: Anticorps monoclonal antiVEGFR2 • Phase III randomisée en 2ème ligne des ADK gastriques (N=665)
0 4 6 8 12 14 18 22 24
Surv
ie g
lob
ale
26 28
Mois
1,0
0,2
0,8
0,6
0,4
Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel
20 2 10 16 0
Mediane Survie globale:
Ramucirumab + paclitaxel: 9,6 mois
Placebo + Paclitaxel:7,4 mois
HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0,017
Wilke H et al, Lancet Oncol, 2015
Immunothérapie et cancer gastrique: KEYNOTE-012
• Pembrolizumab - Ac anti PD-1 - PD-1 (programme cell death-1) : recepteur de co-stimulation
de PDL-1/ PDL-2, impliqué dans l’inhibition de l’immunité anti-tumorale
• Etude de Phase Ib
Progression
• ADK gastrique / JOG M+
• ≥ 1 lignes
• Surexprimant PD-L1
Pembrolizumab 10 mg/kg
Muko K et al., ASCO GI 2015, Abstract 3
Immunothérapie et cancer gastrique: KEYNOTE-012
• Results
• Efficacité: - Taux de réponse objective : 22% (relecture centralisée) - Contrôle de la maladie : 36%
• Tolérance:
- Toxicité Grade 3-4 : 12% (asthénie, hypothyroidie, anorexie)
Résultats préliminaires témoignant d’une efficacité dans les cancers gastriques surexprimant PDL-1
Phase II en cours (Keynote-058)
39 patients traités
• 162 patients screenés 40% de surexpression
de PDL-1 (N=65)
Muko K et al., ASCO GI 2015, Abstract 3
Adénocarcinome pancréatique métastatique
• Amélioration de la survie globale
- FOLFIRINOX (SG: 11,1 mois)1
- GEM + Nab-paclitaxel (SG: 8,5 mois)2
• Causes de résistance ?
- La barrière du stroma
- Agressivité tumorale
1- Conroy T et al. N Engl J Med 2011 2- Van Hoff D et al. N Engl J Med 2013
Résistance : la barrière du stroma
• Le stroma
- Matrice extracellulaire dense entourant la tumeur (fibroblastes, vaisseaux)
- Favorise la croissance tumorale:
Contact étroit entre la tumeur et le stroma (Immunomodulateurs, facteurs de croissance)
- Et la chimiorésistance:
diminue la délivrance intra-tumorale de cytotoxique
Phase II ,randomisée
Surexpression de l’acide hyaluronique (AH) pression interstitielle dans le stroma PEGPH20 : hyaluronidase recombinante humaine pégylée Phase Ib : efficacité du PEGPH20 + Gem chez les patients HA high vs HA low
(Hingorani ASCO GI 2015)
ADK pancréas M+ KPS 70-100 1ère ligne
N=260
Objectif principal :
- SSP
Gemcitabine + Nab-paclitaxel + PEGPH20 (PAG)
Gemcitabine + Nab-paclitaxel (AG)
R
Objectifs secondaires: SSP selon le niveau d’expression(Analyse rétrospective), SG, taux de réponse objective, taux de MTEV
ADK pancréatique: cibler le stroma tumoral
S.R. Hingorani et al., ASCO 2015, A 4006
PAG AG P-value
SSP (mois)
Pop globale (N=135) 5,7 5,2 0,11
HA high (n=44) 9,2 4,3 0,04
HA low (n=62) 5,3 5,6 0,74
Taux de réponse objective (%)
Pop globale (N=135) 41% 34% 0,48
HA high (n=40) 52% 24% 0,04
HA low (n=62) 37% 38% 0,96
• Efficacité
S.R. Hingorani et al., ASCO 2015, A 4006
Cibler le stroma tumoral: résultats préliminaires
• Tolérance: Pas de difference en terme d’effet secondaire grave
Première étude démontrant un bénéfice à cibler le stroma tumoral: - voie thérapeutique prometteuse ? - Phase III en cours
Résistance : l’agressivité tumorale
• Multiples voies de signalisation impliquées 1
• Plusieurs molécules en cours d’évaluation:
- Notch inhibitor, Anti Hedgehog, … Fig. 3.
Signaling pathways and processes. (A) The 12 pathways and processes whose component
genes were genetically altered in most pancreatic cancers. ( B and C) Two pancreatic cancers
(Pa14C and Pa10X) and the specific genes that are mutated in them. The positions around the
circles in (B) and (C) correspond to the pathways and processes in (A). Several pathway
components overlapped, as illustrated by the BMPR2 mutation that presumably disrupted both
the SMAD4 and Hedgehog signaling pathways in Pa10X. Additionally, not all 12 processes
and pathways were altered in every pancreatic cancer, as exemplified by the fact that no
mutations known to affect DNA damage control were observed in Pa10X. N.O. indicates not
observed.
Jones et al. Page 12
Science. Author manuscript; available in PMC 2010 April 4.
NIH
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- NGS sur 25 tumeurs du pancréas 63 altérations génétiques différentes 12 voies de signalisation cellulaires
Jones S. Et al, Sciences, 2008
Tumeur MSI: - Infiltrat lymphocytaire important 1
- Charge antigénique plus importante 2
1- Smyrk TC et al. , Cancer, 2001 2- M. Giannakis et al., ASCO 2015, A3505
-
Anti- PD1 et CCR MSI
• Etude de phase II
3 populations
• Objectif principal: - iSSP à 20 semaines = SSP selon les critères iRecist - Taux de réponse objective
CCR MSI N=11
CCR MSS N=21
Autres cancers MSI N=9
Pembrolizumab 10 mg/kg/ 14j
Anti- PD1 et CCR MSI
CRC MSI CRC MSS Autres cancers
MSI
N 10 18 7
Taux de réponse objective
40% 0% 71%
Taux de SSP à 20 sem 78% 11% 67%
Anti- PD1 et CCR MSI
Survie sans progression Survie globale
Conclusion • Cancer de l’œsophage
- La polychimiothérapie reste la référence
- Antiangiogénique en 2éme ligne
- Trastuzumab si HER2 +
• Cancer du pancréas - Cibler le stroma
- Thérapie personnalisée ?
• Cancer colorectal: MSI et anti PD-1
• Immunothérapie prometteuse en cancérologie digestive: Anti-PD1